类器官技术与行业研究报告

复刻结构，重现功能构建组织器官“替身2023类器官技术与行业研究报告目录前言r1技术人才政策资本驱动，类器官全产业链发展格局初步形3 r2类器官构建的四大要素0 r3类器官技术释放价值不断拓展应用场景5 r4崛起前路依旧有重重挑战1 未来展望8 版权说明前言类器官是一种体外培养的由干细胞分化而来的自组装三维细胞团。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但是类器官具有干细胞对应组织器官的细胞类型和复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态，而且其能够模拟组织器官的部分功能和生理反应，与来源组织具有极高的相似性。自2009年首类器官被建立以来,类器官领域呈现快速发展趋势，该项突破性的成果也得到了科研界和产业界的广泛认可。2013年，Science杂志将类器官列入年度十大科学突破；2015年，MIT科技评论将类器官技术列为全球十大突破性技术之一；2017年，NatureMethods杂志将类器官评选为年度技术；2019年，TheNewgladralfee杂志将其称为优良的临床前疾病模型。作为一项生命科学的基础研究工具，类器官技术对生物医学产生了颠覆性影响，改进了体外探索生命现象和医学问题的手段和方法，在众多领域都展现出巨大的应用潜力包括发育生物学和疾病建模药物筛选与研发精准医学再生医学等。由于类器官技术在基础研究上具有重要价值同时在医药行业具有广阔的应用前景。基于此，DeepTech研究团队对类器官技术和产业进行研究并撰写本报告。本报告系统梳理类器官技术发展脉络，探讨类器官技术应用场景，明悉类器官产业现状，洞察类器官行业未来面临的挑战和发展方向。Chaper1技术人才政策资本驱动，类器官全产业链发展格局初步形成类器官模拟组织器官构建组织器官替身”历史演进类器官研究进入快车道科研成果逐年提升中国科研力量位居世界第二类器官领域科研学者图谱政策为类器官技术开山拓路资本要素助力行业发展类器官全产业链发展格局初步形成类器官是一种体外培养的由干细胞分化而来的自组装三维细胞团。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但是类器官具有干细胞对应组织器官的细胞类型和复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态，而且其能够模拟组织器官的部分功能和生理反应，与来源组织具有极高的相似性。类器官应至少具备以下3种特征：11细胞类型：必须包含一种以与来源器官相同细胞类型2器官功能：应该表现出来源器所特有的一些功能3组织方式：细胞的组织方式当与来源器官相与类器官极易混淆的概念——器官芯片，指的是一种在微流控芯片上构建的人体器官生理微系统，可以在体外模拟构建包含有多种活体细胞、功能组织界面、生物流体和机械力刺激等复杂因素的组织器官微环境，反映人体组织器官的主要结构和功能体征。概念学科领域核心技术优势局限性类器官偏向于生物学3D培养技术高仿真性具有与人体器官高度相似的织学特征和功能可控性可重性较差器官芯片偏向于生物学工程微流控芯技术建模的可控性和标化上具有优势生物学的仿生度较差表1|类器官和器官芯片技术比较（来源：公开资料，DeepTech）类器官技术已经成功构建几乎所有的组织器官，相关研究进入快车道。早在20世纪80年代就经提出了“organoid”一词，但直到2009年，HansClevers团队将来源于小鼠肠道的成体干细胞培养出首个具有小肠隐窝和绒毛结构的微型肠道类器官，使得类器官的研究进入了快车道。经过近些年类器官技术的快速发展，目前，几乎所有的组织器官都可以在体外构建3D培养的类器官，包括人多能干细胞来源的肠道、视网膜、脑、肝、肾、胃、肺、胰腺、结肠、心脏和血管类器官以及人成体组织来源的胃肝胰腺胎盘和肺类器官。HansClevers类器官先驱2013年，Science杂志评为年度十大技术。2015年，MIT科技评论十大科技突破之一。2018年，NaureMehods评为年度方法。2018年，Science杂志首次报道肠癌类器官药敏筛查系统，敏感度100%，特异性阳性预测率88%，阴性预测率100%。2019年，TheNewEnglandJournalofMedicine杂志成为优良的临床前疾病模型2021年，类器官作为“培养皿中的宇航员登上中国空间站。

2007年，HansClevers团队发现小肠和结肠的干细胞为Lgr5+细胞。2009年，HansClevers团队使用小鼠肠干细胞在体外自组织形成具有小肠隐窝和绒结构的小肠类器官。2010年，胃类器官被首次成功培育。2011年，由人多能干细胞和原代成体干胞发育而来的肠类器官被成功制作。2011年，由鼠胚胎干细胞培育而来的视膜类器官被首次成功培育。2012年，由人多能干细胞发育而来的视膜类器官成功培育。2013年，由人多能干细胞发育而来的脑器官被成功培育。肝、肾、胰类器官被成培育。2014年，前列腺、肺类器官被成功培育。2015年，乳腺、输卵管、海马体类器官成功培育。2020年，蛇毒液腺类器官被成功培育。2021年，胎盘类器官被成功培育。类器官领域的科研成果呈现快速增长趋势。WebofScience数据库中检索”organoid“,从HansClevers成功构建小肠类器官起，2009年发表23篇，发展到2022年发表1682篇，至今发表7019篇，类器官技术相关科研文献逐年上升。从文献发表的国家/地区看，中国发表文献1095篇，位居第二位，成为类器官领域的重要科研力量中国科研的积累将加速类器官产业化。180016001400120010008006004002000200920102011201220132014201520162017201820192020202120222023图1|类器官历年文献数量（来源：WebofScience）图2|类器官文献的国家/地区分布（来源：WebofScience）科研学者所在单位研究方向HasCleers荷兰乌德勒支大学肠类器官类器官领域奠基人rgenlh奥地利科学院脑类器官TasHartg美国约翰霍普金斯大学脑类器官和人工智能TaariTaee日本东京医科和牙科大学肝脏类器官elssaLttle澳大利亚墨尔本大学肾脏类器官attasLtlf瑞士洛桑联邦理工学院类器官微环境ertxellHh德国马克斯·普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所肝脏和胰腺类器官aeleLaaster英国剑桥大学脑类器官B-go奥地利科学院胃肠道类器官Sasaean奥地利科学院心脏类器官陈晔光南昌大学肠胃类器官向阳飞上海科技大学脑类器官华国强复旦大学附属肿瘤医院肿瘤类器官惠利健中国科学院分子细胞科学卓越创新中心肝类器官曾艺中国科学院分子细胞科学卓越创新中心胰类器官秦建华中国科学院大连化学物理研究所类器官芯片表2|类器官领域部分科研学者图谱（排名不分先后。来源：公开资料，DeepTech）类器官技术的发展除了科研积累和技术创新驱动外，相关支持性政策的出台也起到了开山拓路的作用。国际和国内不断出台政策为类器官的广泛应用松绑，类器官领域展现出强劲的发展势头。美国2011年美国2011年，美国国立卫生研究院（NIH）、美国食品和药物管理局（FDA）和美国国防部高级研究计划局（DARPA）合作，创建了微生理系统计划rslgalSstesprogram），以改善预测药物在人体中是否安全的过程。该计划首次把类器官和器官芯片相关技术上升到国家战略层面。2022年，美国通过了FDA现代化法案2.0，该法案的主题是推动减少临床前试验对动物的应用，用更现代的科学方法代替，例如器官芯片和微生理系统。2022，美国FDA批准了全球首个完全基于“类器官芯片”研究获得临床前数据的新药NCT04658472进入临床试验。欧盟2020年，类器官研究项目进入欧盟地平线2020战略计划。该项目结合了单细胞特征分析和类器官技术，用以验证类器官是人类生物学的可靠模型。该项目是欧盟地平线2020框架计划资助的六个试点行动之一，旨在开发一个开放存取的“类器官单细胞图谱”，将帮助欧盟完成对人体细胞图谱工程的奠基。类器官技术的发展除了科研积累和技术创新驱动外，相关支持性政策的出台也起到了开山拓路的作用。国际和国内不断出台政策为类器官的广泛应用松绑，类器官领域展现出强劲的发展势头。中国中国2021年1月，科技部下发的《关于对“十四五”国家重点研发计划6个重点专项2021年度项目申报指南征求意见的通知》中，把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。“十四五”国家重点研发计划中重点指出，类器官作为一项重大的技术突破被用于疾病模型的建立中，且可用于研究病理状态下干细胞变异异质性及其发生机理挖掘疾病诊疗的新靶标，探索诊疗新策略。2021年11月，国家药品监督管理局药品审评中心发布《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》和《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》，首次将类器官列入指导原则当中。时间类器官相关文件2022年7月《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识》（2022年版）2022年7月《肿瘤类器官诊治平台的质量控制标准中国专家共识》（2022年版）2022年9月T/CSCB0005—2022《人肠道类器官》团体标准2022年9月T/CSCB0006—2022《人肠癌类器官》团体标准2023年2月T/CMBA020—2023《人正常乳腺及乳腺癌类器官制备、冻存、复苏和鉴定操作指南》表3|类器官相关专家共识和团体标准（来源：公开资料整理，DeepTech）类器官技术的火热吸引资本要素进入该领域，助力行业发展。国内类器官公司的成立时间集中在2015年至2021年，整个行业处于早期的起步阶段。与之相匹配的是在资本市场上，类器官公司的融资也处于早期阶段，大部分处于天使轮至A轮。商业化较早的科途医学大橡科技创芯国际经过多轮融资先后进入B轮和re-B轮。从一级市场看，在资本市场遇到寒冬的2022年，类器官行业融资情况较为乐观，轮次从天使轮到B轮金额从数千万到上亿元不等不完全统计。公司名称成立时间公司所在地融资轮次最近一融资时融资规模科途医学2016北京B公司名称成立时间公司所在地融资轮次最近一融资时融资规模科途医学2016北京B轮2022数千万元大橡科技2018北京re-B轮2022近亿元创芯国际2016广州re-B轮20221亿元丹望医疗2019上海轮202112亿元伯桢生物2021苏州轮2023近亿元艾名医学2020杭州re-轮2022数千万元朴衡科技2021苏州天使轮2022近千万元弘瑞医疗2021浙江台州天使轮2022千万元精科生物2015广州天使轮2018未批露普罗布诺2020重庆天使轮2020未批露万何圆2020上海天使轮2022未批露明澳生物2021深圳天使轮2021未批露准星医学2021杭州天使轮2022未批露目前，国内类器官全产业链发展格局初形成，上中下游均有布局，但尚未形成集中化产业集群，类器官创新公司数量不足，且主要集中在沿海发达地区。拥有核心技术优势和完整生产链、尽早布局该行业的企业将具有先发优势。随着政策、科研、资本等要素的助力预计有更多的类器官公司涌现类器官产业创新生态逐渐完备。上游中游上游中游下游试剂耗材设备公司代表公司上游以提供类器官培养提的试剂耗材和设备为主，Sga-lrhTerserCrg金斯瑞厦门模基生物奥格诺生物包括提供基质材料、细胞生长因子、培养基和生物反应器等。主要是国际知名的生物试剂提供商，国内的类器官创新企业也有布局，同时国内也开始出现创新公司专门提供类器官的培养原材料，如厦门模基生物。类器官平台公司代表公司中游公司以类器官技术为核心，提供类器官培养、华医再生丹望医疗伯桢生物艾名医学科途医学大橡科技创芯国际存储和类器官相关专业服务（如药敏检测、新药研发）等业务。国内创新公司主要集中在沿海发达城市。随着公司技术和商业模式的成熟，创新公司开始向西拓展业务，如华医再生、艾名医学均在成都设置医学检测所提供药敏检测服务等。科研应用临床应用研发应用类器官技术最先在校科研院所应用，要集中于发育生物研究和疾病建模等学研究。目前类器科研市场稳步增长。医院在临床上主要于为癌症中晚期患进行药敏检测，提精准治疗。类器官临床应用逐渐在全各地医院展开。类器官技术应用于新药筛选、毒理检测拓展适应症等药物研发领域。类器官药物研发市场仍处于初步探索阶段。高校科研院所医院患者医药企业COChaper2类器官构建的四大要素细胞来源多能干细胞和成体干细胞基质材料由占据垄断地位可溶性因子指导类器官细胞分化和增殖类器官培养方法以浸没式基质胶培养为主类器官可以从多能干细胞（Pluripotentstemcell，PSC）或成体干细胞（Adultstemcell，ASC）中培养而来。而PSC又可以分为胚胎干细胞（Embryonicstemcell，ESC）和诱导多能干细胞（Inducedpluripotentstemcell,iPSC）。另外，还有一种特殊的类器官是肿瘤类器官，由活检样本或手术切除的肿瘤组织中分离的肿瘤细胞培养而成。不同来源的类器官具有不同的特性及用途：SC来源的类器官SC来源的类器官例如神经外胚层如视杯、大脑类器官仅来源于PSC，因而研究精神遗传疾病、发育生物学主要利用PSC类器官SC来源的类器官ASC来源于组织中具有再能力的前体细胞，主要应于研究成体组织生物学、织再生等。肿瘤类器官肿瘤类器官更多用于肿瘤物研发以及肿瘤精准治疗领域。来源的类器官是研究发育过程和遗传疾病很好的模型iPSC类器官应用更加广泛。人类多能干细胞具有无限自我更新并分化为几乎所有器官特异性的细胞类型其中SC因涉及伦理问题使用受限与SC相比，iPSC类器官的形成需要先将体细胞（通常是皮肤或者成纤维细胞）重编程为具有多能干性的PSC，随后暴露于调控胚层发育和组织特异性定型因子中，激活或抑制关键信号通路以形成3D类器官。PSC来源的类器官可以包含来自不同胚层（外胚层、中胚层和内胚层）的不同细胞类型。肠道类器官是典型的内胚层衍生的类器官，PSC在TGF-β信号的刺激下形成定形内胚层之后4和Wt3以时间和剂量依赖的方式协同作用诱导后肠内皮层的形成。大脑类器官是外胚层衍生的类器官，而由于ESC更类似于外胚层细胞，因此在没有外源诱导剂的情况下SC即可自主神经分化。iSC技术实现了人体特定类型细胞的无限获取如神经元心肌细胞和胰腺细胞，为人类疾病建模和药物筛选等提供丰富资源。此外，PSC类器官形成过程遵循体内胚胎发育的命运轨迹，因而可用于重现组织或器官时空上的发育过程和内在变化，是研究发育过程和遗传疾病很好的模型。类器官也许能够为组织再生和移植提供新的可能ASC通常从组织器官中分离出来，其分化能力十分有限，在含有支持其干细胞活性的生长因子的特定培养基中可以形成类器官。ASC的效力有限导致所有ASC衍生类器官中只有单一的上皮细胞类型，缺乏基质、神经和血管系统。与PSC来源的类器官相比，ASC来源的类器官的成熟度更接近组织的成熟度，因此它们可以用于研究上皮组织的维持和再生可以为组织修复和病毒感染性疾病提供更好的模型。成功建立ASC类器官的前提是必须充分认识体内调控干细胞生态位因子和信号通路，培养体系中各因子细微的变化都可能产生不同的培养结果。例如，人类Lgr5+肝干细胞为双潜能干细胞，在类器官标准培养条件下只生成导管上皮类器官，但在培养基中添加Notch抑制剂、FGF19、BMP7和地塞米松的情况下，具有生成成熟肝细胞的潜能。如今已相继培养出一系列ASC类器官，包括几乎所有消化系统的类器官如肝脏、胰腺结直肠胃胆囊等，以及部分非消化系统的类器官如前列腺乳腺肺等。目前，人类对于ASC的认识还十分有限，随着体内ASC调控机制的深入研究，ASC类器官也许能够为组织再生和移植提供新的可能。 图3|从PSC和ASC产生多种类器官（来源：CyoSMART）肿瘤类器官是类器官领域应用最广泛临床研究最多的领域肿瘤类器官是患者肿瘤良好的体外替身。肿瘤类器官通常是从肿瘤患者活检样本或者手术切除的肿瘤组织中提取的细胞培养而成，也可以从外周血、腹水和胸腔积液等液体样本中分离的肿瘤细胞培养而成。肿瘤类器官在很大程度上保留了原始肿瘤组织的组织学病理学特征以及遗传学信息并且在组织结构上更接近于原始肿瘤。药敏筛查是肿瘤类器官最常见的应用之一。2018年，Science杂志首次报道肠癌类器官药敏筛查系统，敏感度100%，特异性93%，阳性预测率88%，阴性预测率100%。还有更多的类似研究均有力地证实了来源于癌症患者的肿瘤类器官可有效地预测患者临床治疗结局。目前，肿瘤类器官是类器官领域应用最广泛、临床研究最多的领域。与传统的癌症细胞系模型、人源肿瘤异种移植模型（patient-derivedtumorxenograft,PDX）相比，肿瘤类器官是一种周期短、效率高、成本低,并能准确反映疾病病理生理状态的模型在研究癌症的发生发展、肿瘤间异质性研究、肿瘤基因-药物联系、肿瘤靶点预测及药物敏感性测试等方面有着巨大的应用潜力。特征肿瘤细胞系PDX肿瘤类器官实验成本低高中技术难道低高中细胞异质性低高高细胞功能低中高高通量筛选适用性高低高药筛一致性低高高基因可修饰性高低高精准医疗程度低高高表5|肿瘤研究模型优劣势对比（来源：公开资料，DeepTech）用于构建类器官的细胞被分离后，通常需要接种到生物衍生的细胞外基质材料上。细胞外基质是细胞外呈现网络胶状的大分子纤维，为类器官形成三维空间结构提供基质，其主要成分包括纤维蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖等。细胞外基质具有组织特异性可以传递生化和生物力学信号这些信号参与调节细胞粘附迁移、增殖和分化，从而指导细胞命运和发育过程。另外，细胞外基质储存和释放生长因子和其他信号分子。目前最常用于类器官培养的基质材料是康宁公司的Matrigel，在行业内处于垄断的地位。Matrigel从小鼠肉瘤中纯化，其主要由层粘连蛋白和胶原蛋白IV组成。Matrigel也有其局限，例如成本较高，批次间存在差异性，动物来源对于临床转化应用以及药物的检测有影响等。因而开发批次差异小、非动物来源且成本低、性能优的基质胶是类器官产业化需要解决的关键性问题之一。近年来，基质材料已经从基质胶发展到了多种天然或合成材料制备的水凝胶系统。基于天然聚合物的水凝胶由单一或多种成分组成，蛋白类如胶原蛋白和纤维蛋白，多糖类如透明质酸海藻酸聚糖和纤维素脱细胞组织的水凝胶保留了生长因子、多肽、聚糖等重要的生化信号，并且已经在临床上用于组织再生，因而也被用于类器官培养的研究。另外，人工合成聚合物水凝胶具有分子明确和制造工艺稳定等优势，从而使类器官培养更加稳定和可重复。目前，常见的人工合成聚合物水凝胶有聚乙二醇聚乳酸-羟基乙酸共聚物聚己内酯等用于类器官的培养。基材基质胶天然聚合物脱细胞组织水凝胶人工合成聚合物优势内置营养物质和蛋白的混合物；现成的商化产品；易于操作惰性；低毒性生物降解性低毒性；与原生细胞基质非常相似；高生活性；生物降解性化学成分确定；机械降解性能可调节劣势临床不适用；批次间异；动物来源；价格机械强度低；乏组织特异性机械强度低；快速降解低生物活性；低细胞附；缺乏组织特异性表6|不同基质材料的优劣势比较（来源：公开资料，DeepTech）培养基中的可溶性因子指导类器官细胞分化和增殖，促进类器官的形成。对于类器官培养除基础培养基外仍需要细胞因子小分子抑制剂等多种可溶性因子的参与，不同类器官所需培养条件不尽相同，与组织来源高度相关，各成分在特定的组织来源类器官培养中发挥至关重要的作用。制备不同的类器官需要使用不同的细胞因子组合。介导类器官形成的信号通路与体内器官发育与稳态维持的信号通路相同，这些可溶性因子在类器官培养过程中，通过激活或抑制特定类器官类型的信号通路来指导干细胞的分化增殖，从而促进类器官的形成。图4|制备不同类器官需要不同的可溶性因子组合（来源：NatRevMolCellBiol）目前类器官的培养方法包括浸没式基质胶培养气液界面培养和生物反应器培养。图5|类器官的物理培养（来源：NaureReviewsGeneics）浸没式基质胶培养技术是目前类器官培养应用最广泛的技术。在这种培养方法中，首先将培养前的组织通过机械剪切和酶消化的方式制成细胞悬液再将分离消化后的细胞与基质胶混合浸没并接种到培养板中根据类器官的类型，加入特定的培养基和细胞因子小分子抑制剂等进行培养。气液界面培养是呼吸系统生理学高度相关的培养体系该方法通过组织的预处理获得细胞悬液在细胞接种小室中将细胞悬液与胶原蛋白凝胶混合。待其凝固后将接种小室放置于培养皿中并加入特定培养基使其浸没接种小室底部培养基通过可渗透膜扩散到接种小室中为细胞提供营养细胞顶层暴露于空气中，可以有效促进肺上皮细胞呈假复层形态粘液纤毛分化和粘液分泌，并具有屏障功能等，从而很好地模拟肺上皮细胞的体内特性。生物反应器培养用于类器官的扩大培养类器官培养过程中，类器官的营养供应和废物清除依赖于物质的扩散当类器官生长到更大的组织结构时物质扩散的效率会变低因而在类器官尤其是脑类器官扩大培养中大于毫米级别的类器官由于营养无法及时进入和废物无法及时清除使得类器官内部出现坏死使用生物反应器培养可以部分解决这些问题，生物反应器可以实现对培养基的pH、温度、溶解氧、葡萄糖甚至其他营养物等实时在线监测并通过连续搅拌和循环灌注的手段，最大限度地提高营养供应和废物清除减少剪切应力构建适合类器官的扩大培养条件。Chaper3类器官技术释放价值不断拓展应用场景研究发育生物学和疾病的优良模型药物筛选与研发的高性价比平台精准医学时代的试药替身方兴未艾的再生医学类器官与体内组织具有很高相似度类器官与体内组织具有很高相似度以此为基础的功能性药物检测将为患者提供更精准的伴随诊断结果推动患者个性化精准用药步入tn时代。ss类器官技术在科研端被广泛地应用于发育生物学和疾病建模等方面的研究。类器官在功能和结构上与体内器官相似可用于研究发育生物学也可用于模拟致病过程，包括退行性疾病传染性和遗传性疾病模型。01利用大脑器官绘制人类大脑发育图谱012022年Natre研究显示瑞士苏黎世联邦理工学院的科研团队利用干细胞培育出大脑类器官，并在六个月的时间里仔细研究了它们的生长发育情况。通过大脑类器官技术和单细胞测序技术研究了发育过程中细胞位置、基因表达和染色体可及性等数据，随后利用这些数据绘制了人类大脑发育图谱，用于显示大脑类器官内每个细胞的分子指纹。02大脑类器官揭示神经发育疾病的人类特异性疾病机制0203PSC衍生的大脑类器官成功用于模拟成人脑部疾病的早期阶段，例如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症疾病。另外，利用自闭症谱系障碍患者来源的端脑类器官研究发现，FOXG1基因及其下游基因表达水平异常增加使-氨基丁酸能神经元前体细胞产生过量，抑制性神经元突触数量显著增加，从而导致自闭症谱系障碍患儿皮质发育异常，这表明FOXG1可作为特发性自闭症谱系障碍潜在的药物靶点。03类器官作为传染病的体外研究模型肠类器官不仅应用于恒河猴轮状病毒的病理学研究,还作为诺如病毒的体外研究模型。研究证实,禽流感H7N2及H7N9，猪流感H1N1，以及呼吸道合胞病毒可以感染人支气管类器官。而在对抗新冠病毒的过程中，肺类器官、肠类器官在研究新冠病毒入侵机制高通量抗病毒药物筛选等研究中发挥了重要作用。药物在进入临床之前需要经过筛选和评估以确定其适应证、有效性和安全性，然而由于现有的体外和体内药物筛选模型的局限性新药的临床前开发缓慢且昂贵低效。而类器官的出现为药物筛选和研发提供了新的高性价比平台，有望缩短新药研发时间提高新药研发效率。01结直肠癌类器官效筛选药物01HansClevers团队利用19个结直肠癌类器官模型筛选83种药物，包括临床应用的靶向药物一线化疗药物以及临床试验中的药物，研究药物敏感性与DT分子特征之间的联系并测试临床试验药物的有效突变靶点，如IWP-2对RNF43突变型结直肠癌有效，发现了该突变类型潜在的治疗策略。02肿瘤类器官库筛选新型双特异性抗体022022年，NatureCancer上的一项研究首次使用来自癌症患者的类器官库对500多个双特异性抗体进行筛选，从中发现了名为MCLA-158的EGFR×LGR5双特异性抗体，能够有效抑制结直肠癌类器官的生长，并防治转移的发生。该研究为医药公司使用类器官进行药物发现奠定了基础。03类器官用于药物安全性测试03使用正常组织类器官检测药物的安全性，通过细胞毒试验（如乳酸脱氢酶释放试验）并配合活细胞计数等手段判断药物对健康组织的毒性。目前多种健康组织类器官，如肝脏类器官、心脏类器官和肾脏类器官等，用于药物的毒理学研究。已有研究者使用肝脏类器官测试了多种药物的剂量依赖肝毒性，并探索了一些药物导致肝毒性的分子机制。目前，类器官用于精准医疗，尤其是肿瘤药物敏感性检测是目前类器官商业化的主流应用场景。类器官目前可筛选的药物种类包括化疗药、小分子靶向药、抗体药物等。药筛的核心检测指标，通常为IC50以及细胞抑制率，根据这些指标在筛查的药物中选取对肿瘤抑制效果最佳的药物。20182018年，Science一篇关于类器官药敏检测有效性的文章为类器官药敏检测的发展奠定了理论基础。该项研究利用71名结直肠癌和胃食管癌患者的110份新鲜组织样本构建了人源类器官，经过研究发现，类器官的表型和基因型图谱显示与原始患者肿瘤高度相似，在预测抗癌药物的有效性上，类器官具有100%的敏感性，93%的特异性，88%的阳性预测值以及100%的阴性预测值。因此肿瘤类器官在精准医疗中逐渐得到广泛的应用，为癌症的个性化治疗提供大规模药物筛选平台和重要资源。肿瘤类器官与原始患者肿瘤高度相似肿瘤类器官药敏检测展现出多个优势速度快肿瘤类器官药敏检测展现出多个优势类器官构建成功率高以及培养速度快。常规来说，在类器官培养一周之后就可以进行药筛。从样本采集到出具药敏结果的全流程已经可以很好地控制在2周之内。通量高从可筛查的药物通量来说，利用类器官不仅可以在孔板上进行多种药物的筛查，每个药物还可以测试不同的浓度，多个实验平行开展。临床相关性强类器官用于癌症药筛的临床相关性和预测有效性在多项研究中都已经得到了较为充分的证实。再生医学的目标是替换或重新启动因疾病、损伤、年龄或其他问题而受损的组织或器官。类器官越来越多地被用作种子材料，被用于移植研究以评估再生能力。尽管类器官技术转化为临床可移植的器官仍需要漫长的过程，但类器官移植为再生医学的研究提供了一个新的希望。0102类器官治疗难治性溃疡性大肠炎首例临床试01022022年7月7日，日本东京医科齿科大学研究团队宣布实施了干细胞衍生类器官移植人体的临床研究，他们对一例难治性溃疡性大肠炎患者移植了使用患者自身健康的肠道黏膜干细胞培养的类器官。这种再生医疗的尝试属于世界首创，同时这项干细胞衍生类器官移植试验的安全性将在未来一年内得到验证。胰岛类器官用于治疗糖尿病有研究团队使用过表达PD-L1的慢病毒感染iPSC细胞,经逐步诱导产生人胰岛类器官将人胰岛类器官移植到具有正常免疫能力的糖尿病小鼠体内后,过表达PD-L1的胰岛类器官能够使小鼠血糖恢复正常超过50天。目前，胰岛类器官已能成功恢复糖尿病小鼠和糖尿病非人灵长类动物的血糖，胰岛类器官在移植治疗糖尿病中的潜力刚刚开始展现。03类器官移植用于子宫内膜的修复与再生03宁夏医科大学总医院的研究团队成功建立了小鼠子宫内膜来源的类器官，并证实该类器官与小鼠子宫内膜原组织表达高度一致，且具有干细胞特性及扩增能力。利用宫腔粘连小鼠模型证实成熟类器官可以促进宫腔粘连小鼠子宫内膜的修复与再生，且移植后的宫腔粘连小鼠受孕繁殖能力明显得到改善。这一结果充分证明宫腔粘连小鼠的组织损伤可以通过类器官移植来获得有效的修复。Chaper4崛起前路依旧有重重挑战血管化限制类器官扩大培养阻止类器官后期发育和成熟类器官成熟度和功能有限无法完全复制人体器官缺乏标准化不同方案培养的同种类器官之间有差异重复性和一致性是类器官技术商业化的重大瓶颈合规发展是类器官行业发展的长久之策类器官技术目前正处于技术爆发和科研成果井喷的阶段，类器官产业也正处于起步阶段。目前，一些挑战限制了类器官技术的产业化进程，如类器官的血管化问题、成熟度和功能有限标准化问题重复性和一致性问题产业化应用合规问题等。血管化问血管化问题大多数类器官本身并不具备血管化的结构。随着类器官体积和复杂性的增加，由于氧气和营养扩散的限制以及代谢废物的增加，常导致类器官内部细胞缺氧和死亡阻止类器官后期发育和成熟限制了其在临床上的应用。案添加内皮生长因子有研究显示，在培养肝脏类器官时，在培养基中补充血管内皮生长因子后在类器官中成功诱导出血管样结构。共培养有研究将类器官肿瘤细胞和血管内皮细胞共同培养，以期生成血管结构从而解决类器官血管化缺失问题。模型细胞生长微环境解决血管化问题最直接的方式就是在体外创造一个与体内近似的细胞生长微环境而解决这一问题首要的任务是要确定究竟是什么因素对诱导血管形成起决定性作用，尤其需要确定在细胞内部是否存在限制短板，例如不同器官环境中细胞承受的压力、血液成分、细胞内部pH的改变等因素均可能影响血管生成。成熟度和功能有成熟度和功能有限目前的类器官模型都没有完整重现器官来源的所有细胞类型、细胞成熟水平以及器官的整个生理功能，仅表现出器官的某些功能。绝大多数类器官模型都缺少组织特异性细胞类型，包括免疫细胞、血管形成细胞、神经或微生物组等。另外，类器官的成熟度有限，只能形成类似于胎儿的组织而非成人组织并且缺乏体内重要的生理过程以及血管淋巴管和神经功能，仍无法完全复制人体器官。案使用小分子化合物为了克服类器官成熟度和功能有限的问题许多方案在研究过程中，包括使用小分子化合物（如BDNF）对类器官进行预处理加速类器官的成熟。生物反应器利用生物反应器培养类器官可以部分解决类器官的氧气和营养需求促进类器官成长和成熟。动物嵌合体技术另外异种移植形成类器官动物嵌合体技术可以促进类器官形成神经或血管网络。标准化问标准化问题目前，多个组织器官和多个肿瘤类器官已经成功培养，类器官的培养已经不再是首要难题。但是，不同实验室以及公司所采用的类器官培养技术及培养基方案各不相同，尤其是所用的生长因子、氨基酸、小分子抑制剂等可溶性因子不同，导致不同方案培养得到的类器官有差异，各个应用场景所获得的实验结果会出现不同程度差异。类器官从实验室研究到产业化应用面临着标准化问题。案专家共识目前无论是国际上还是国内都在积极推动类器官标准化，在质量控制标准临床应用等不同应用场景形成专家共识。针对类器官全链条制定标准类器官行业仍需要更强有力的文件来推动行业的标准化针对类器官制备的整个链条制定标准和参数无论是临床样本的运输，临床样本的质量标准还是到类器官的制备标准、培养标准，以及应用场景的操作流程和关键质控点。重复性和一致性问重复性和一致性问题重复性和一致性是类器官技术商业化的重大瓶颈类器官培养及药物筛选、药敏筛查等过程中仍采用人工操作模式，人为因素参与过多、自动化程度低，导致了系统偶然性造成的误差较大，存在实验结果可重复性和一致性较差的问题，难以满足商业化应用需求，限制了类器官向临床研究和商业化应用转化。案自动化系统为推动这一前沿技术的发展及产业化应用伯桢生物结合类器官技术开发及应用中的实际痛点全力打造全球首款类器官自动化培养及高通量药物筛选系统解决了现阶段类器官技术成本高通量低、数据一致性和可重复性差等迫切问题可实现类器官从原代培养、模型构建到药物评价等一站式流水线生产并实现全流程的标准化、智能化自动化操作。产业化应用合规问产业化应用合规问题类器官行业的高质量产业化发展，须打通从组织、细胞等人类遗传资源的采集、收集，到类器官的培养、建库及最终各类产业化应用过程中，人类遗传资源监管生物安全个人信息保护与数据安全等问题上的合规路径。随着人类遗传资源管理条例的实施，国家对人类遗传资源的使用要求日趋规范如何合法合规获取使用类器官和原代细胞是必须要考虑的问题。案法律法规界定在类器官技术产业化应用问题上还有待国家在法律层面和监管层面作进一步更详细的规定。与国家级人类遗传资源库合作类器官商业公司与国家级人类遗传资源库在战略层面和业务层面探讨合作通过共同投入在共建类器官样本库开发类器官模型，并实现合法合规的产业化应用是一条值得尝试的路径。未来展望类器官芯片融合类器官和器官芯片优势拓展应用边界类器官智能开启以类脑器官为硬件的生物计算新范式尽管类器官具有巨大的潜力，但现有的类器官培养系统具有一些局限性，限制了其被广泛应用。于是，研究人员开始从生物工程和材料领域汲取灵感，以产生生理上更相关且适合目标应用的类器官。微纳加工技术和微流控技术的巨大进步使得器官芯片取得了显著进展。器官芯片指以微流控技术为核心，随后引入细胞、细胞外基质、检测细胞功能的传感器等元素构成的人体器官生理微系统，主要优势在于能够精确控制细胞及其微环境。基于此，类器官芯片（Organoid-on-a-chip）整合了类器官与器官芯片的优势特点，集成多种功能结构单元，如类器官培养腔、微流控、执行器、生物传感器等，从而形成器官生理微系统。类器官芯片不仅具有类器官的优势，可以模拟器官的发育过程、生理状态和功能，重组来源组织功能和生理结构，还具有器官芯片能够精确控制细胞及其微环境的优势，实现了在微米尺度上操控流体以及对参数变化的动态捕捉进一步提高了生物模型的仿真度以及对实验参数变化的灵敏度。图6|融合类器官和器官芯片技术设计类器官芯片（来源：LifeMedicine）近几年，类器官芯片技术已经取得了一些重要进展，研究人员相继建立了多种类器官芯片体系，如脑、肠、肝、胰岛、肾、视网膜等，以及集成多种类器官的类器官互作芯片等。类器官芯片以微型结构为特征具有高通量和高灵敏度的特点集成类器官的分选、培养、观察、刺激诱导、检测分析等一系列实验过程于一体，目前已经初步应用于发育生物学药物测试疾病模型等领域。类器官芯类型细胞来源应用脑hiPSC模拟脑早期发育过程和产前环境因素(尼古丁、重金属镉、酒精)暴露hESC模拟大脑折叠的物理过程肝脏hiPSC肝毒性药物测试,模拟非酒精性脂肪肝病肠hiPSC模拟肠隐窝和绒毛结构的空间排列和生理功能hASC构建血管化结肠类器官；通过炎症因子刺激构建结肠炎症模型胰岛hiPSC模拟胰岛发育过程，研究胰岛的关键细胞组成和功能胃hPSC模拟胃生理蠕动肾hPSC模拟肾小球血管发育和肾类器官形态发生的过程ASC构建BK病毒感染、恶性和遗传性肾脏疾病模型视网膜hiPSC评估药物性视网膜病变；验证腺相关病毒视网膜基因治疗载体心肌-肝脏hiPSC多层分区设计实现两种类器官的共培养,用于抗抑郁药氯米帕明的物毒性研究肝脏-胰岛hiPSC在分区设计的微阵列芯片上实现了肝和胰岛类器官的动态培养和相互作用研究,模拟了高糖条件下Ⅱ型糖尿病的主要病理特征和对降药二甲双胍的响应hiPSC:人诱导多能干细胞/hESC:人胚胎干细胞/hPSC:人多能干细胞/hASC:人成体干细胞表7|类器官芯片的应用进展（来源：LifeMedicine，DeepTech整理）类器官芯片技术有利于类器官通量产生和血管化形成，使得类器官具有更高的可重复性和更复杂的结构，并可以模拟多种类器官相互作用条件以及组织微环境控制，部分弥补了现有类器官系统的局限性成为类器官技术未来发展的方向之一。类器官技术与多种创新技术融合，拓展应用边界。类器官技术通过与活细胞成像和高通量分