马来酸氟伏沙明技术

马来酸氟伏沙明技术名称：马来酸氟伏沙明 Fluvoxaminemaleate异名：马来酸三氟戊肟胺，马来酸氟戊肟胺化学名：(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮-0-(2-氨乙基)肟马来酸盐(E)-5-Methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-pentanone-O-(2-aminoethyl)oximemaleate化学结构：C—CH2-CH2C—CH2-CH2CH2-CH2-OCHN—o-CH2-CH2-NH2COOHCOOHCA,FNO-0.5CHO=376.411521322 444CA登录号：6387-89-9性质：马来酸氟伏沙明为白色或类白色结晶性粉末，熔点120-121SC。pH3.0-5.00简介：马来酸氟伏沙明为一新型选择性5一羟色胺再摄取抑制剂。用于治疗强迫症和抑郁症，具副作用小，疗效确切等特点。该药1994年在欧洲上市，99年在日本上市，2001年经FDA批准在美国上市，属化学药品四类新药。5.合成路线5.1苯甲酰胲的制备:/^cooc2h5/ +/^cooc2h5/ +H2NOH.HCl苯甲酸乙酯 盐酸羟胺KOH0

八Yc、nhohCH3C00H苯甲酰胲2.2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备:h2nch2chh2nch2ch2ohPBU邻苯二甲酸酐乙醇胺P邻苯二甲酸酐乙醇胺P-羟乙基邻苯二甲酸亚胺P-漠乙基邻苯二甲酸亚胺八、/ONHHCl八、/ONHHCl—H2NOCH2CH2NH2.2HClN-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺 2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐5.3.1-氯-4-甲氧基丁烷的制备CH3OHO+SOCI2■ CICH2CH3OHO+SOCI2■ CICH2CH2CH2CH2OCH3甲醇四氢呋喃氯化亚飒1-氯-4-甲氧基丁烷5.4.马来酸氟伏沙明的制备F3CN+CICH2CH2CH2CH2OCH3MgC-ch2F3CN+CICH2CH2CH2CH2OCH3MgC-ch2ch2ch2ch2och3*F3C对-三氟甲基苯甲腈1-氯-4-甲氧基丁烷5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮H2NOCH2CH2NH2.2HQI「COOHCOOHF3CNOCH2CH2NH2c—ch2ch2ch2ch2och3■j-COOH-COOH马来酸氟伏沙明工艺过程：6.1苯甲酰胲的制备:原料配比：原料名称规格投料量摩尔比备注苯甲酸乙酯240ml1盐酸羟胺240g2.46KOH(90%)320g3.71甲醇1200ml+700ml操作过程：将KOH（90%）320g溶于甲醇700ml中备用。将盐酸羟胺240g溶于甲醇1200ml中，冷却至5〜10°C，滴加KOH溶液，温度维持在10°C左右，加完后继续搅拌5分钟，然后加入苯甲酸乙酯240ml,抽滤，滤液室温（22〜27°C）搅拌48小时后，点板基本无原料，抽滤，得到白色固体140g。用650ml1.25N乙酸加热溶解固体至澄清，然后冷却至10C，析出大量白色固体，烘干约得100g固体，收率52%，熔点125〜128C。注意事项：合成过程中盐酸羟胺没有全部溶解，便可加入KOH液，在反应过程中会逐渐溶解；点板展开剂用石油醚，酸化后抽滤所得滤液放冰箱中仍有少量固体析出。固体若带有红色，用其重量的4.5倍的乙酸乙酯重结晶。6.2p-漠乙基邻苯二甲酸亚胺的制备原料配比：原料名称规格投料量摩尔比备注邻苯二甲酸酐200g1乙醇胺81ml1.00PBr381ml0.64操作过程:将邻苯二甲酸酐200g投到500ml三颈瓶中，搅拌下滴加乙醇胺81ml，升温至70C，搅拌30分钟，将反应液冷至室温，抽滤，少量冰水洗涤，烘干后用热水重结晶。取所得固体于500ml三颈瓶中，搅拌下滴加PBr381ml，加完后升温至80C，搅拌20分钟，趁热将反应液倒入碎冰中，待冰溶解后抽滤，冰水洗，烘干得固体155g，收率44.9%。熔点80〜82C。注意事项：产物重结晶先用250ml醇加热溶解后先降温，再加入700ml水，析出白色固体。6.3N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺的制备原料配比：原料名称规格投料量摩尔比备注苯甲酰胲20.5g1DMF439ml甲醇钠（350%）8.24g1P-漠乙基邻苯二甲酸亚胺34.7g0.92操作过程：先将20.5g苯甲酰胲溶于439mlDMF中，再加入12.3g甲醇钠，然后加入8-漠乙基邻苯二甲酸亚胺34.7g，室温搅拌约14小时，点板基本无原料，将反应液减压浓缩，加入260ml0.1NNaOH溶液，并用800ml二氯甲烷分6次提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品，用乙醇重结晶，得白色固体18g，收率43.4%，熔点173〜175°C。注意事项：减压浓缩反应需考虑温度，反应液80C左右，时间不能过长，待出现浑浊即可停止。6.4.2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备原料配比：原料名称规格投料量摩尔比备注N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺10g1乙醇100ml水合肼75%24ml1.546NHCl80ml操作过程:将10gN-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺与乙醇100ml加到反应瓶中，加热至回流后加入水合肼24ml，加热回流，约20分钟后出现浑浊，然后产生大量白色固体，回流16小时后，反应液冷却至室温，白色固体抽滤除去。滤液浓缩至干后加入80ml6NHCl，回流3小时，冷却至0〜5C，将苯甲酸过滤除去，滤液浓缩至干后，先用10ml甲醇溶解，过滤，滤液中加入120ml乙酸乙酯，析出白色固体，抽滤，如此反复6次，合并所得固体3.4g，收率70%，熔点177〜181C。注意事项：6NHCl制备：100ml浓盐酸，加入到100ml水中。6.5.1-氯-4-甲氧基丁烷的制备原料配比：原料名称规格投料量摩尔比备注无水甲醇50.5ml1四氢呋喃101ml1.12SOCl2109ml1.20操作过程：在500ml三颈瓶中加入无水甲醇和四氢呋喃，然后冷却至0C，慢慢滴加SOCl2（控制温度不超过15C），加完后，撤走冰盐浴，然后加热回流3小时，冷却至室温，转移至分液漏斗中，加乙酸乙酯100ml，加入NaHCO3^和溶液，调pH至中性，有机层用饱和氯化钠3溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，用刺型分馏柱收集沸程为140〜146.5C的馏份，得66.9g，收率43.7%。注意事项：回流过程中颜色逐渐加深成棕黑色，温度近120°C。6.6.5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮的制备原料配比：原料名称规格投料量摩尔比备注对-三氟甲基苯甲腈12g11-氯-4-甲氧基」烷33.6ml3.77无水四氢呋喃96ml+48mlMg7.2g4.28少许操作过程:将镁粉7.2g、无水四氢呋喃36ml，少许l2加到500ml三口瓶内，将1-氯-4-甲氧基丁烷溶于剩余的60ml无水四氢呋喃中，然后滴加约15ml入反应瓶中，加热使促发反应，然后滴加剩余的溶液。滴毕，继续反应1小时，反应液变为黑色，大部分镁粉溶解。随后冰水浴降温至2C，慢慢滴加对-三氟甲基苯甲月青的四氢呋喃溶液（12g对-三氟甲基苯甲月青溶于48ml四氢呋喃），时间为2小时左右，加完后，继续反应半小时，然后将反应倒入含冰块的浓盐酸溶液（35ml）中，待镁粉溶解后将此溶液倒入分液漏斗中，分出有机层，水层再用CH2C12提取三次（每次100ml）分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸馏回收CH2C12，剩余液减压蒸馏，得11g白色固体，收率为60.4%。注意事项：四氢呋喃先用分子筛处理，再用金属钠除去剩下的水分，多余的金属钠用无水乙醇或异丙醇处理，要切忌遇水。反应中所需仪器均要烘干。促发反应时，要小心冲液。蒸馏过程中冷凝柱用热水回圈，避免产物在柱中凝固。6.7.马来酸氟伏沙明的制备原料配比：原料名称规格投料量摩尔比备注5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮29.8g12-氨氧基-1-乙胺二盐酸酸17.4g1毗啶56.3ml乙醇112.6ml操作过程:将5-甲氧-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮、2-氨氧基-1-乙胺二盐酸酸、毗啶和乙醇加到三颈瓶中，回流18小时，将反应液浓缩，加200ml水稀释后，用20ml石油醚洗涤2次，加55ml50%的氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯提取3次，有机层再用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，再用甲苯30mlX2夹带2次(带毗啶)，蒸干甲苯后，加84ml乙醇和8.5g马来酸，加热使溶，蒸除乙醇。用70ml乙酸乙酯重结晶，得23.2g白色固体，收率53.9%，熔点120〜122°C。