北中大中药药剂学实验指导14注射剂的制备

实验十四 注射剂的制备一、实验目的掌握中药注射剂的制备方法。二、实验原理由于注射剂直接注入体内，所以对生产过程和质量控制，要求都极其严格。生产灭菌制剂的厂房设施必须根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的原则设置，车间必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。注射剂的质量要求为：无菌、无热原、澄明度合格，使用安全、无毒性和剌激性，稳定性合格，即在贮存期内应稳定有效。注射液的pH值一般控制在4~9范围，含量合格，凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆渗透压相等或接近。凡在水溶液中不稳定的药物，常制成注射用灭菌粉末（即粉针），制备方法有冷冻干燥法、灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等，以保证注射剂在贮存期内稳定、安全、有效。中药注射剂是经过提取、精制、配制等步骤制成的灭菌制剂，供注射用。对于有效成分清楚的，应选择适宜的溶媒和方法，提取有效成分，再按注射剂的工艺流程进行制备。中药注射剂常用的提取纯化方法如下：1．溶媒处理法：水提醇沉法；醇提水沉法。2．蒸馏法：适用于含挥发性成分药材的提取方法。3．双提法：系指蒸馏法和水醇法结合的方法。4．离子交换法：用于有效成分为生物碱、氨基酸、有机酸等药液的提纯方法。5．超滤法：用于分子分离的膜滤过方法。本实验采用蒸馏法。三、实验内容与操作柴胡注射液的制备1．处方 柴胡 50g 氯化钠 0.5g 吐温-80 0.5g（10滴） 共制 50ml2．制法取柴胡饮片，加水充分润湿，按水蒸气蒸馏法收集馏液200ml，再将馏液重蒸馏，收集馏液45ml．加入吐温-80溶解，加入氯化钠溶解，加注射用水至50ml，过滤，灌封，100℃30分钟灭菌，灯检。3．操作要点（1）容器等前处理：配制用的一切容器（包括安瓿），均需清洗（甩水法），保证洁净，避免引入杂质。（2）配液：见制法项下。.（3）灌封1〉灌注器的处理：首先要检查灌注器玻璃活塞是否严密不漏水，用洗液浸泡再抽洗灌装器（用水冲洗、蒸馏水冲洗）至不显酸性，最后用注射用水洗至流出水澄明度检查合格，备用。2〉装量调节：在灌装前先调节灌注器装量，按药典规定适当增加装量，以保证注射液用量不少于标示装量。3〉熔封灯火焰调节：熔封时要求火焰细而有力，燃烧完全。单焰灯在黄蓝两层火焰交界处温度最高，双焰灯的两火焰应有一定夹角，火焰交点处温度最高。（4）灭菌与检漏：灌封好的安瓿，应及时灭菌，可用100℃煮沸灭菌30min。4．功能与主治解热镇痛，用于感冒，流感，疟疾的退热和镇痛。5．用法与用量肌注，每次2ml，每日1－2次。四、思考题1．讨论该工艺设计上的合理性，你有何其它建议？2．注射剂的质量控制有哪些？注射剂举例例1清开灵注射液【处方】胆酸珍珠母(粉)猪去氧胆酸栀子水牛角(粉)板蓝根黄芩苷金银花【制法】以上八味，板蓝根加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过．滤液浓缩至200ml，加乙醇使含醇量达60％，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水．冷藏备用。栀子加水煎煮二次，第一次1小时，第二次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至25m1，加乙醇使含酵量达60％，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。金银花加水煎煮二次，每次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60ml，加乙醇使含醇量达75％，滤过，滤液调节pH值至8.0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。水牛角粉用氢氧化钡溶液、珍珠母粉用硫酸分别水解7～9小时，滤过，合并滤液，调节pH值至3.5～4.0，滤过，滤液加乙醇使含醇量达60％，冷藏．滤过．滤液回收乙醇，加水，冷藏备用，将栀予液、板蓝根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到胆酸、猪去氧胆酸的75％乙醇溶液中，混匀，加乙醇使含醇量达75％，调节pH值至7.0，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。黄芩苷用注射用水溶解，调pH值至7.5，加入金银花提取液，混匀，与上述各备用液合并，混匀，并加注射用水至1000ml，再经活性炭处理后，冷藏，灌封，灭菌，即得。【性状】本品为棕黄色或棕红色的澄明液体。【功能与主治】清热解毒．化痰通络，醒神开窍。用于热病．神昏，中风偏瘫．神志不清；急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述证候者。【用法与用量】肌内注射，一日2～4ml。重症患者静脉滴注。一日20～40m1，以10％葡萄糖注射液200m1或氯化钠注射液100ml稀释后使用。【不良反应】本品偶有过敏反应，可见皮疹、面红、局部疼痛等。例2参附注射液【处方】红参93.7g附片156.25g丹参156.25g注射用水加至1000ml【制法】(1)人参提取物将人参粗粉用75％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩液加6～7倍量乙醇搅拌，冷藏24小时，滤过，灭菌，冷藏备用。(2)附片、丹参提取物二药加水煎煮3次，每次l.5小时，合并煎液，浓缩至糖浆状，加3—4倍量乙醇，冷藏24小时，滤过，回收乙醇；浓缩液加5～6倍量乙醇，冷臧24小时，滤过，回收乙醇；浓缩液再加7～8倍量乙醇，冷藏24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，加生理盐水稀释，滤过，灭菌，备用。(3)注射液配制合并以上两种备用液，滤过，加生理盐水至1000ml，加无水碳酸钠调pH6.5，精滤，分装，105℃热压灭菌45分钟。【性状】本品为棕黄色澄明液体。【功能与主治】益气活血，回阳救脱，强心生脉。用于元气大亏，阳气暴脱，手足厥冷，呼吸微弱，脉微，以及心源性休克、感染性休克和中毒性休克等。【用法与用量】静脉滴注，1次40～l00ml，加于5％或10％葡萄糖液500ml中滴注，一日1次。【注】①人参提取物的精制，采用LG601型大孔树脂，用水和20％乙醇洗涤吸附树脂，55％乙醇解吸，解吸后的人参提取液中人参总皂苷的含量明显高于乙醇回流提取法；②附片中主要成分为乌头碱，若在水醇法处理中增加2次碱性醇沉，可提高药液的澄明度，而主药含量并不低于原工艺；③因本品为静脉滴注，故不加聚山梨酯为好。输液剂举例例1葡萄糖输液【处方】注射用葡萄糖50g(或100g)1%盐酸适量注射用水加至1000ml【制法】取处方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使成50%～70%的浓溶液，用盐酸调节pH为3.8～4.0,加活性炭0.1%(g/ml)混匀，煮沸约20分钟，趁热过滤脱炭，滤液中加入热注射用水至1000ml，测pH及含量，合格后，精滤及微孔滤膜滤至澄明，灌装、封口，热压灭菌115.5℃68.7kPa(0.7㎏/㎝2)30分钟即得。【作用与用途】葡萄糖用以供给人体热能，营养全身与心肌。25%～30%的葡萄糖注射液，因其高渗透压作用，将组织(特别是脑组织)内液体引到循环系统内，由肾脏排出，用于降低眼压及颅内压、急性中毒、流血过多、虚脱、尿闭症、肾脏或心脏性浮肿等。【用法与用量】常用量静脉注射一次5～50g，一日10～100g。【注】(1)澄明度不合格(产生絮状物或小白点)的质量问题往往与原料质量有关。因葡萄糖由淀粉经酸水解、糖化而成，故可能带入淀粉中的杂质如蛋白质等，也可含有未完全糖化的糊精等。若在溶液中加入适量盐酸，就能使胶粒凝聚成较大的粒子而滤去。同时盐酸可使糊精继续水解为葡萄糖，以改善输液的澄明度。此外，在操作中采用浓配法，加热，使用活性炭等措施，使成品的澄明度合格。(2)颜色变黄、pH下降此为本品不稳定性的主要表现。一般认为葡萄糖在弱碱性溶中能脱水形成5-羟甲基糠醛(5-HMF)，5-HMF再分解为乙酰丙酸和甲酸。颜色的深浅与5-HMF产生的量成正比。以pH3.0时分解最少，故配液时用盐酸调节pH在3.8～4.0，同时严格控制灭菌温度和受热时间使药液稳定。例2右旋糖酐输液(血浆代用品)【处方】右旋糖酐60g氯化钠9g注射用水加至1000ml【制法】将注射用水加热至沸腾，加入处方量右旋糖酐配成12％～15%的溶液，加1.5%活性炭,保持微沸1～2小时,加压过滤脱炭,加注射出用水至1000ml,然后加入氯化钠,调整pH至4.4～4.9,再加0.05%活性炭搅拌,加热至70～80℃，过滤至药液澄明后灌装,热压灭菌112℃30分钟即得。【作用与用途】本品为血管扩张药。能提高血浆胶体渗透压，增加血浆容量，维持血压。常用于治疗外伤性休克、大出血、烫伤、及手术休克等，但不能代替全血。【用法与用量】本品专供静脉注射，不可作皮下滴入，注入人体后血容量的程度，超过注射同容积的血浆。因本品有血液稀释作用，每次用量不可超过1500ml，用量过多时易引起出血倾向和低蛋白血症，一般是500ml，每分钟注入20～40ml，在15～30分钟左右注完全量。【注】(1)因右旋糖酐是生物合成法制成，易夹杂热原，故活性炭用量较大。同时因本品粘度较大，需在高温下过滤，本品灭菌一次，其分子量下降3000～5000，灭菌后应尽早移出灭菌锅，以免色泽变黄，且要严格控制灭菌的温度和时间。(2)本品在贮藏过程中易析出片状结晶，主要与贮存温度和分子量有关，在同一温度下分子量越低越容易析出结晶。粉针剂举例例注射用双黄连粉针剂【处方】连翘金银花黄芩【制法】以上三味，黄芩加水煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，用2mol/L盐酸溶液调节pH值至1.0～2.0，在80℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀加8倍量水，搅拌，用40%氢氧化钠调节pH值至6.0～7.0,加入等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，在80℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值4.0，加适量水，搅拌，用40%氢氧化钠调节pH值至6.0～7.0,加入适量活性炭，充分搅拌，在50℃保温30分钟，加入1～2倍量乙醇，搅拌均匀，滤过，滤液用2mol/l盐酸溶液调节pH值至2.0，在80℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤，于60℃以下干燥，备用；金银花，连翘加水温浸30分钟，煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.20～1.25(70～80℃)，放冷至40℃，缓缓加入乙醇使含醇量达75%，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加入3～4倍量水，静置12小时，滤取上清液，浓缩至相对密度1.10～1.25(70～80℃)，放冷至40℃，加入乙醇使含醇量达85%，静置12小时以上，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，备用。取黄芩提取物，加入适量的水，加热，用40%氢氧化钠调节pH值至7.0使溶解，加入上述连翘、金银花提取物，加水至1000ml,加入适量活性炭，调节pH值至7.0，加热至沸，并保持微沸15分钟，冷却，滤过，加注射用水至全量，灭菌，冷藏，滤过。浓缩，冻干，制成粉末，分装，即得。【作用与用途】清热解