2020年中国原发性震颤的诊断和治疗指引全文

2020年中国原发性震颤的诊断和治疗指南(全文)原发性震颤(essentialtremor,ET)也称特发性震颤，是一种常见的运动障碍性疾病，临床上以双上肢的动作性震颤为特点，可伴有下肢、头部、口面部或声音震颤。约30%~70%的ET患者有家族史，多呈常染色体显性遗传。传统观点认为ET是良性、家族遗传性、单症状性疾病；目前认为ET是缓慢进展的、可能与家族遗传相关的复杂性疾病。ET在人群中的患病率约为0.9%，并随着年龄的增长而升高，65岁以上老年人群的患病率约为4.6%。ET的病因与发病机制尚未完全明确，遗传因素、老化因素、环境因素与ET发病相关；皮质-脑桥-小脑-丘脑-皮质环路的节律性震荡是ET的主要病理生理学机制。关于ET的诊断标准，我们参照了2018年国际运动障碍协会(MovementDisorderSociety，MDS)更新的震颤共识，治疗原则及具体方案参考2011年美国神经病学学会质量标准委员会更新的 ET的循证治疗准则，并结合我国的临床诊断和治疗经验，对我国2009年版《原发性震颤的诊断和治疗指南》进行了必要的修改和更新。£丁的诊断一,临床特点.起病年龄：各年龄段均可发病，多见于40岁以上的中老年人，青少年是另一发病高峰。家族性比散发性ET患者起病年龄更早。.临床症状：ET常为双侧缓慢起病，随年龄逐渐进展，以双上肢 4~12Hz动作性震颤为主要特征；于日常活动时(如书写、倒水、进食等)震颤表现明显；震颤还可累及下肢、头部、口面部或咽喉肌等；震颤在情绪紧张或激动时加重，部分患者饮酒后震颤可减轻；随着病情的发展，震颤幅度可增加。ET患者还可能出现感觉障碍、精神症状、睡眠障碍等非运动症状。部分患者除震颤外，还可伴有串联步态障碍(impairedtandemgait)、可疑肌张力障碍性姿势(questionabledystonicposturing)、轻度记忆障碍(mildmemoryimpairment)等神经系统软体征(softneurologicalsigns)，称为ET叠加。.震颤临床分级：根据1996年美国国立卫生研究院ET研究小组提出的震颤分级标准以供参考：0级：无震颤；1级：轻微，震颤不易察觉；2级：中度，震颤幅度＜2cm，非致残；3级：明显，震颤幅度在2~4cm，部分致残；4级：严重，震颤幅度超过4cm，致残。二、辅助检查ET作为一个临床诊断，以病史、临床表现及体格检查为主要诊断依据。辅助检查通常用于排除其他原因引起的震颤，可根据需要选择相关辅助检查进行排除诊断。.实验室检查：检查肝肾功能、电解质、血糖、甲状腺功能、血清铜蓝蛋白、药物、毒物等以排除代谢、药物、毒物等因素引起的震颤。.神经影像学检查：头颅磁共振成像（ magneticresonanceimaging,MRI）主要用于排除颅内病灶以及与小脑疾病或创伤后事件相关的震颤；多巴胺转运体（dopaminetransporter，DAT）PET/SPECT显像用于评估黑质纹状体多巴胺能通路的功能，排除多巴胺能神经元变性相关疾病，如帕金森病。.神经电生理：肌电图可记录震颤的存在、测量震颤的频率并评估肌电爆发模式，在震颤的电生理评估中被广泛应用；加速度计结合肌电图进行震颤分析可对各种原因导致的震颤起到一定的鉴别诊断作用。.基因诊断：目前发现了一些基因，如LINGO1等基因或位点的变异，与ET的发病风险相关。NOTCH2NLC基因5'非翻译区的GGC异常重复扩增明确与ET发病相关；其他多核苷酸重复突变的检测有助于对脊髓小脑性共济失调等的鉴别诊断。.临床评估：ET的临床评估工具主要为量表，评估内容主要包括两方面，一方面为对震颤严重程度的评估，另一方面为对震颤导致的功能障碍和生活质量下降的评估。常用量表如Fahn-Tolosa-Marin震颤评估量表（MDS推荐）、Bain-Findley震颤评估量表（MDS推荐）、WHIGET震颤评估量表（MDS推荐）、TETRAS（TheTremorResearchGroupEssentialTremorRatingAssessmentScale）（MDS推荐）、QUEST问卷（MDS推荐）、Matsumoto震颤评估量表、TADLS（TremorActivitiesofDailyLivingScale）、CADET（ColumbiaUniversityAssessmentofDisabilityinEssentialTremor）等。三■诊断标准1.ET的临床诊断需要同时满足以下3点：（1）双上肢动作性震颤，伴或不伴其他部位的震颤（如下肢、头部、口面部或声音）；（2）不伴有其他神经系统体征，如肌张力障碍、共济失调、帕金森综合征等；（3）病程超过3年。ET叠加：除具有以上ET的震颤特征外，还具有不确定临床意义的其他神经系统体征，如串联步态障碍、可疑肌张力障碍性姿势、轻度记忆障碍等。2排除标准：（1）增强的生理性震颤（enhancedphysiologicaltremor）（如药源性、代谢性等）；（2）孤立的局灶性震颤（isolatedfocaltremors）（如孤立性声音震颤、孤立性头部震颤、特发性腭肌震颤等）；（ 3）孤立性任务或位置特异性震颤（isolatedtask-andposition-specifictremors）（如原发性书写痉挛、手或口任务特异性震颤、高尔夫球手等）；（4）震颤频率＞12Hz的直立性震颤（orthostatictremor）；（5）伴明显其他体征的震颤综合征［如肌张力障碍震颤综合征、帕金森综合征、Holmes震颤、肌律（myorhythmia）等］;（6）突然起病或病情呈阶梯式进展恶化。■鉴别诊断ET主要与下列疾病相鉴别：.帕金森病：以静止性震颤为主，可有姿势性或运动性震颤，震颤再现现象（re-emergenttremor）也是帕金森病震颤的重要特征；除震颤外，帕金森病患者常伴有动作迟缓、肌强直、姿势步态异常等。.肝豆状核变性：震颤可表现为静止性、姿势性或运动性；常累及远端上肢和头部，下肢受累较少。还可出现运动迟缓，僵硬，肌张力障碍，舞蹈症，构音障碍和吞咽困难等多种神经系统症状。眼部可见特征性的K-F环。MRI检查可发现双侧豆状核区对称性分布异常信号；基因诊断有助于鉴别。.脊髓小脑性共济失调：以意向性震颤为主，可有姿势性震颤；其他神经系统体征包括腱反射活跃，步态共济失调，帕金森病样表现和其他小脑体征；MRI或CT检查可发现小脑萎缩；基因诊断有助于鉴别。.功能性震颤：亦称心因性震颤，多在有某些精神心理因素如焦虑、紧张、恐惧时出现，与ET相比，其频率较快（8~12Hz）但幅度较小，有相应的心理学特点，去除促发因素症状即可消失。原发性震颤的治疗一、治疗原则ET的治疗分为药物（口服药物及A型肉毒毒素）和手术治疗。其治疗原则为：（1）轻度的、不影响日常生活或引起心理困扰的1级震颤无需治疗，只需进行宣教和安慰；（2）2级震颤患者由于工作或社交需要，可选择事前半小时服药以间歇性减轻症状；（3）影响日常生活和工作的2~4级震颤患者，需要药物治疗；(4)药物难治性重症震颤患者可考虑手术治疗；(5)头部或声音震颤患者可选择A型肉毒毒素注射治疗。根据国际ET治疗循证准则，结合我国的实际情况，将治疗ET的药物分为一线、二线和三线用药。其中一线药物有普萘洛尔(propranolol)阿罗洛尔(arotinolol)、扑米酮(primidone)；二线药物有加巴喷丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)、阿普唑仑(alprazolam)、阿替洛尔(atenolol)、索他洛尔(sotalol)、氯硝西泮(clonazepam)；三线用药有纳多洛尔(nadolol)、尼莫地平(nimodipine)、A型肉毒毒素(botulinumtoxintypeA)。普瑞巴林、唑尼沙胺和氯氮平治疗震颤的证据不足。当单药治疗无效时可联合应用。A型肉毒毒素和手术治疗则适用于症状严重、药物难治性的震颤患者。二■药物治疗目前药物治疗的目标集中在改善震颤症状方面，有大约 1/3的震颤患者对药物治疗的反应效果不明显。(一)一线推荐药物.普萘洛尔：为非选择性肾上腺素B受体阻滞剂。丹麦一项针对 30例ET患者的随机对照交叉试验结果表明，20例患者在服用120mg/d剂量的普萘洛尔后肢体震颤症状明显好转，且病程越短、年龄越小的患者治疗效果越优。英国一项针对26例ET患者的随机对照试验结果表明，单次口服120mg普萘洛尔可显著改善患者肢体震颤，其疗效与震颤频率呈负相关，与震颤幅度呈正相关。英国另一项针对15例ET患者的随机交叉试验结果表明，每天服用1次120~360mg的普萘洛尔长效制剂的治疗效果与每天服用3次80mg常规普萘洛尔片的效果相当。巴西一项针对40例ET患者的非随机对照试验结果表明，在接受160~320mg/d剂量的长效普萘洛尔缓释片治疗30d后，有52.5%的患者症状明显改善，患者的震颤幅度可改善40%~50%。巴西一项针对5例伴声音震颤的ET患者的研究结果表明普萘洛尔对声音震颤的治疗效果不佳。心动过缓、血压下降和支气管痉挛是普萘洛尔最常见的不良反应，用药期间应密切观察心率和血压变化，如心率<60次/min可考虑减量，<55次/min则停药；此外还可引起疲劳、头晕、性功能障碍、抑郁等。如果患者由于禁忌证或不耐受等原因不能服用普萘洛尔时，可选用其他的非选择性B受体阻滞剂。但是当ET患者对于一种B受体阻断剂治疗无效时，对其他0受体阻滞剂也可能无效。.阿罗洛尔：具有a及0受体阻断作用（其作用比大致为 1:8）,其0受体阻滞活性是普萘洛尔的4~5倍，且不易通过血脑屏障，不会像普萘洛尔那样产生中枢神经系统不良反应。在韩国多中心针对175例ET患者完成的一项随机交叉试验结果表明，每天服用2次10mg或30mg的阿罗洛尔与每天服用2次40mg或160mg的普萘洛尔对震颤的治疗效果相似，但每天服用2次20mg的阿罗洛尔对震颤的治疗效果优于每天服用2次80mg的普萘洛尔。在日本针对14例ET患者完成的一项随机交叉试验结果表明，平均11.4mg/d剂量的阿罗洛尔可改善患者的肢体震颤，但对头面部及声音震颤效果不佳。阿罗洛尔常见不良反应有心动过缓、眩晕、低血压等，用药期间应密切观察心率和血压变化。.扑米酮：为抗癫痫药物。英国一项针对14例ET患者的随机交叉试验结果表明，每天服用3次62.5~250mg的扑米酮与每天服用3次20~60mg的普萘洛尔均能有效改善患者肢体震颤症状，两种药物疗效相当，且对震颤频率高的患者治疗效果更明显。美国一项针对 50例ET患者的随机对照试验结果表明，52%的患者能从扑米酮中长期获益，但治疗的药效有所减低，部分患者需要增加药量以控制症状，13%的患者对药物产生耐药性。在厄瓜多尔针对113例ET患者完成的另一项随机对照试验结果表明，低剂量（250mg/d）扑米酮治疗效果与高剂量（750mg/d）治疗效果相当，其疗效可维持12个月以上，且低剂量扑米酮的不良反应更少。美国一项对接受扑米酮治疗的26例伴声音震颤的ET患者进行回顾性分析发现，扑米酮亦能改善54%患者的声音震颤。但扑米酮对头部震颤的治疗效果不明显。扑米酮最常见的不良反应是发生率高达 22.7%的急性"毒性”反应（包括眩晕、恶心、呕吐、行走不稳、乏力等），即使在 62.5mg/d的初始剂量时也会发生。此外，白日嗜睡、疲劳等也是扑米酮常见的不良反应。推荐意见：（1）普萘洛尔、扑米酮是治疗ET的一线推荐药物（1级推荐，A级证据），对于无法耐受普萘洛尔的患者可考虑将阿罗洛尔作为一线推荐药物（1级推荐，B级证据）；（2）普萘洛尔用量应从小剂量开始（10mg/次，2次/d）,逐渐加量（5mg/次）至30~60mg/d即可有症状改善，一般不超过360mg/d，维持剂量为60~240mg/d；（3）阿罗洛尔口服剂量从10mg/次、1次/d开始，如疗效不充分，可加量至2次/d,10mg/次，最高剂量不超过30mg/d；（4）扑米酮用量一般从每晚25mg开始，逐渐加量25mg/次，有效剂量在50~500mg/d，每天口服2~3次，一般250mg/d疗效佳且耐受性好。（二）二线推荐用药.加巴喷丁：是Y-氨基丁酸的衍生物，为新型的抗癫痫及抗神经痛药物。西班牙一项针对16例ET患者的随机交叉试验结果表明，每天服用1200mg的加巴喷丁能有效改善患者肢体震颤症状，治疗15d后患者的震颤症状改善77%，其疗效与普萘洛尔（40mg,3次/d）相当。美国一项针对25例ET患者的随机交叉试验结果表明，低剂量（1800mg/d）加巴喷丁与高剂量（3600mg/d）加巴喷丁均能有效改善患者震颤症状，且两者治疗效果相当。加巴喷丁的不良反应包括困倦、恶心、头晕、行走不稳等。.托吡酯：具有阻滞钠通道、增强y-氨基丁酸活性的作用，为新型抗癫痫药物。一项荟萃分析通过对294例ET患者进行分析发现，大于200mg/d剂量的托吡酯可显著改善患者肢体震颤症状及运动功能；托吡酯不良反应有感觉异常、食欲下降、注意力受损、记忆力下降、恶心、疲劳等。因此，托吡酯可作为对一线治疗药物无效或不耐受的 ET患者的替代治疗。.阿普唑仑：为短中效的苯二氮卓类药物。美国一项针对 24例ET患者的随机对照试验结果表明，0.125~3mg/d剂量的阿普唑仑可使患者的肢体震颤症状改善25%~34%。土耳其一项针对19例ET患者的随机交叉试验结果表明，0.125~1.500mg/d剂量（平均有效剂量为0.750mg/d）的阿普唑仑治疗效果与62.5~750.0mg/d剂量（平均有效剂量为406.0mg/d）的扑米酮相当，还能减轻患者的焦虑状态。阿普唑仑不良反应有过度镇静、疲劳、反应迟钝等。.氯硝西泮：为长效的苯二氮卓类药物。英国一项针对 15例ET患者的随机对照试验结果表明，0.5~4mg/d剂量的氯硝西泮不能有效改善患者的震颤症状，且60%的患者因不能耐受困倦等不良反应而退出试验。另一项针对14例ET患者的随机交叉试验结果表明，0.5~6.0mg/d剂量（平均有效剂量为2.2mg/d）的氯硝西泮可使患者的震颤减轻71%。.阿替洛尔：为选择性01受体阻滞剂。英国一项针对9例ET患者的随机对照试验结果表明，50~100mg/d剂量的阿替洛尔改善震颤症状的疗效不如60~160mg/d剂量的普萘洛尔及80~240mg/d剂量的索他洛尔。另一项针对24例ET患者的随机交叉试验结果表明，100mg/d剂量的阿替洛尔可使患者的肢体震颤症状改善32.4%，其治疗效果与240mg/d剂量的普萘洛尔相当，因此，对于支气管哮喘和过敏性鼻炎等禁用非选择性0受体阻滞剂的患者，可使用阿替洛尔等选择性01受体阻滞剂。.索他洛尔：为非选择性0受体阻滞剂。英国一项针对 24例ET患者的随机对照试验结果表明，每天服用2次80mg的索他洛尔能有效改善患者震颤症状。推荐意见：（1）对于无法耐受一线药物治疗的患者，可将加巴喷丁、托吡酯、阿普唑仑、阿替洛尔、索他洛尔作为治疗ET的二线推荐药物（口级推荐，B级证据），对于支气管哮喘和过敏性鼻炎等禁用普萘洛尔患者，可考虑将阿替洛尔作为二线推荐药物（口级推荐，B级证据）；由于氯硝西泮具有潜在的滥用风险，且在突然停药后可产生戒断症状，因此需谨慎选择氯硝西泮作为二线推荐药物（口级推荐，C级证据）。（2）加巴喷丁起始剂量为300mg/d，有效剂量为1200~3600mg/d，分3次服用。（3）托吡酯起始剂量为25mg/d，以25mg/周的递增速度缓慢加量，常规治疗剂量为200~400mg/d，分2次口服。（4）阿普唑仑起始剂量为0.6mg/d，老年人起始剂量为0.125~0.250mg/d，有效治疗剂量为0.6~2.4mg/d，分3次给药。（5）氯硝西泮起始剂量为0.5mg/d;平均有效剂量为1.5~2.0mg/d。（6）阿替洛尔有效剂量为50~150mg/d。（7）索他洛尔有效剂量为80~240mg/d。（三）三线推荐用药.纳多洛尔：为非选择性B受体阻滞剂。一项针对10例ET患者的随机交叉试验结果表明，120mg/d和240mg/d剂量的纳多洛尔均能改善患者的震颤症状，且其治疗效果相当。.尼莫地平：为钙离子通道阻滞剂。一项针对16例ET患者的随机交叉试验结果表明，8例患者在每天服用120mg的尼莫地平后震颤症状得到改善，其震颤幅度减小了53%。.A型肉毒毒素：用于治疗难治性ET。美国一项针对33例上肢震颤的ET患者的随机交叉试验结果表明，接受了80~120IU的A型肉毒毒素多点肌内注射治疗的患者，其肢体震颤症状在治疗后4~8周内均显著好转，患者除出现一定程度的手指无力外，均未出现严重不良反应。美国一项针对10例伴头部水平震颤的ET患者的随机交叉研究结果表明，50%的患者在接受A型肉毒毒素注射治疗（胸锁乳突肌40IU，头夹肌60IU）后头部震颤症状得以明显改善，其主要不良反应包括颈部无力及注射后疼痛等。在加拿大针对24例ET患者完成的前瞻性研究结果表明，每16周接受一次A型肉毒毒素注射治疗，6个疗程后患者的上肢震颤症状改善了 76%，其疗效持久。另一项加拿大针对10例伴声音震颤的ET患者的随机交叉研究结果表明，30%的接受双侧声带A型肉毒毒素注射治疗（2.5IU）的患者和22%的接受单侧声带注射治疗（15IU）的患者的声音震颤症状均得以客观改善。美国一项针对133例ET患者的随机对照研究结果表明，低剂量（50IU）和高剂量（100IU）的A型肉毒毒素注射治疗均能显著改善患者的肢体震颤症状，且两者治疗效果相当，其中对姿势性震颤症状的疗效可持续16周以上，对运动性震颤症状的疗效仅持续6周；但两组患者均出现了剂量依赖性的手指无力等不良反应，其发生率约为30%（50IU）~69%（100IU）。推荐意见：（1）纳多洛尔、尼莫地平可作为治疗ET的三线推荐药物（口级推荐，C级证据）；A型肉毒毒素多点肌内注射对头部、声音、肢体震颤患者均有效，推荐将A型肉毒毒素注射治疗用于治疗药物难治性ET患者（工级推荐，C级证据）；（2）纳多洛尔120~240mg/d或尼莫地平120mg/d对改善肢体震颤可能有效；（3）单剂量40~400IU的A型肉毒毒素可改善头部震颤；选择尺、桡侧腕伸屈肌进行多点注射 50~100IU药物可减小上肢的震颤幅度，平均治疗时间为12周（一般为4~16周）；0.6~15.0IU的软腭注射可改善声音震颤，但可能出现声音嘶哑和吞咽困难等不良反应；A型肉毒毒素治疗难治性震颤属对症治疗措施，通常1次注射疗效持续3~6个月，需重复注射以维持疗效。三、手术治疗对于药物难治性ET的手术治疗方法包括深部脑刺激（deepbrainstimulation，DBS）及磁共振成像引导下的聚焦超声（MRIgFUS）丘脑切开术。DBS:目前已成为治疗药物难治性ET的首选方法。荷兰一项针对13例药物难治性ET患者的随机对照研究结果显示，接受丘脑腹侧中间核（VIM）DBS（VIM-DBS）手术治疗的患者肢体震颤症状明显好转，术后有 27.5%的患者出现感觉异常，18.5%的患者出现步态障碍或平衡障碍，11%的患者出现构音障碍等不良反应；对该队列患者进行随访发现，其疗效可持续 5年以上，不良反应的发生率随着时间的推移而有所降低。在美国 12个中心针对127例严重震颤的ET患者完成的一项前瞻性研究结果显示，单侧和双侧VIM-DBS均可显著改善重度ET患者的肢体震颤症状，提高患者生活质量，并减轻抑郁症状，其主要不良反应包括感染、颅内出血等。另一项美国临床对照研究结果表明，119例接受了单侧VIM-DBS手术治疗的ET患者在术后90d时中轴震颤症状改善了58%，在术后180d时中轴震颤症状改善了65%；39例分期接受了双侧VIM-DBS手术的ET患者在第二次手术后180d时，中轴震颤症状较行单侧手术进一步改善了65%，但其不良反应的发生风险明显增加。丘脑后下区（PSA）也是治疗ET的重要靶点，在德国针对13例ET患者完成的一项随机对照研究结果表明，PSA-DBS手术治疗可显著改善患者震颤症状，其疗效及不良反应均与VIM-DBS相当。MRIgFUS:丘脑切开术是一种新型的微创消融治疗方法。一项荟萃分析通过对160例药物难治性ET患者（其中154例患者的治疗靶点为VIM，6例患者的治疗靶点为小脑丘脑束）进行分析发现，MRIgFUS丘脑切开术可使患者震颤症状改善62.2%。在日本针对10例药物难治性ET患者完成的2年前瞻性研究结果表