第二十三章肾素血管紧张素系统药理课件

第二十三章-肾素-血管紧张素系统药理2023/6/9第二十三章肾素血管紧张素系统药理

思考：ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)的

药理作用、临床应用及不良反应？

ACEI抗心衰的作用机制？

ACEI抗高血压的作用机制、临床应用及不良反应？第二十三章肾素血管紧张素系统药理

第一节.

RAS

(肾素—血管紧张素系统)renin-angiotensinsystem

是由肾素、血管紧张素及其受体构成，主要存在体液系统，还存在于心、血管、脑、肾等组织中，也有RAS，协调缓激肽调节局部的生理、病理过程。第二十三章肾素血管紧张素系统药理肾素—血管紧张素系统(RAS)

肾素、血管紧张素及其受体构成，主要存在体液系统，是重要的体液调节系统；特别是与心血管（循环系统）关系密切。正常心血管系统功能调节；

异常心血管系统功能调节：第二十三章肾素血管紧张素系统药理例1：肾素—血管紧张素系统（RAS)，在高血压的发生、发展，尤其是治疗中起重要作用；

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），其中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是主要的效应肽。ACEI抑制血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转换为AngⅡ，抑制缓激肽的降解，产生降压效应。第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理例2.

RAS在心脏病的治疗、预后中起重要作用，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI):--卡托普利、依那普利。

作用：(1).扩张血管，降低心脏前后负荷;(2).防止和逆转心衰(CHF)时的心室肥厚并降低死亡率。第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）：作用于AT1受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型1），AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用，

收缩血管，血压升高；促进肾上腺皮质释放醛固酮，钠、水潴留，血压升高；还有生长激素样作用：促进心肌细胞增殖肥大，血管增生，心血管重构。第二十三章肾素血管紧张素系统药理肾素AngⅡ第二十三章肾素血管紧张素系统药理作用于AT2受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型2），AT2受体被激活时，能激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合成酶，促进NO的合成,舒张血管,降低血压;参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与重构作用。第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二节.

ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)

从1981年第一个口服有效的ACEI-卡托普利临床应用以来，ACEI发展很快，目前已成为治疗高血压、心衰等心血管疾病的重要药物之一。

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常用ACEI药物

卡托普利（巯甲丙脯酸）；

captopril

依那普利;

赖诺普利;

苯那普利;

福辛普利。

第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理[ACEI药动、药效学特点]：一.ACEI药动学特点：1.活性药与前药：（1）.活性药:不需激活，肝代谢;ACEI有效的活性基团有二个含有巯基(-SH),卡托普利;含有羧基(-COOH),赖诺普利;一但结合,则ACE(血管紧张素转化酶)活性消失,达到抑制效果。

第二十三章肾素血管紧张素系统药理（2）.前体药（前药）：

需要激活、需转化，才能起作用；肝代谢；许多ACEI为前药，如福辛普利等含有磷酸酯（-POO-R），需转化为含磷酸基（-POOH）的福辛普利酸，才能起作用。2.消除途径：大多数主要经肾排泄，少数经肝、肾双重途径排泄。3.消除半衰期：长短不一。第二十三章肾素血管紧张素系统药理

二.ACEI药效学特点：1.联合用药：与小剂量利尿药合用；2.由于清晨血压升高与心血管事件发生有关；夜间血压升高与靶器官损害明显相关，通过分析药物的谷效应和峰效应时间，合理选择服药时间，维持血压的昼夜节律性。第二十三章肾素血管紧张素系统药理3.其他特点：（1）明显减轻高血压患者常伴有的左心室肥厚，优于其他药物；（2）可纠正高血压患者的胰岛素抵抗，其他药物所不具备；（3）保护肾脏，抗蛋白尿作用。如：卡托普利（巯甲丙脯酸）、苯那普利能增加肾血流，改善肾功能。

第二十三章肾素血管紧张素系统药理

[ACEI药理作用]：一.基本作用与作用机制:

舒张血管,降低外周阻力;

抑制心肌收缩力,降低心输出量;抑制整体RAS的AngⅡ,初期降压机制；因AngⅡ对肾小球旁细胞释放肾素具有负反馈调节→长期用药会反射性的引起肾素活性增加抑制局部RAS的AngⅡ,长期降压机制;因ACEI与局部和组织中的ACE的结合较持久。第二十三章肾素血管紧张素系统药理血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）：作用于AT1受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型1），AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用，

收缩血管，血压升高；促进肾上腺皮质释放醛固酮，钠、水潴留，血压升高；还有生长激素样作用：促进心肌细胞增殖肥大，血管增生，心血管重构。第二十三章肾素血管紧张素系统药理1.血管紧张素Ⅱ形成减少（AngⅡ↓）:

肾素—血管紧张素系统（RAS)在高血压发生、发展中起重要作用，其中血管紧张素Ⅱ是主要的效应肽。ACEI抑制Ang

Ⅰ转换为→AngⅡ,使AngⅡ形成↓。第二十三章肾素血管紧张素系统药理

AngⅡ形成↓,对AT1受体（血管紧张素受体亚型1）的作用减弱，AT1受体被激活减少:

AngⅡ↓主要通过血管扩张而降压（BP↓）;醛固酮(Ald)↓,钠水潴留↓，血容量↓，BP↓;心室和血管肥厚减轻。第二十三章肾素血管紧张素系统药理肾素AngⅡ第二十三章肾素血管紧张素系统药理AngⅡ第二十三章肾素血管紧张素系统药理AT1心肌肥厚等第二十三章肾素血管紧张素系统药理

2.增加缓激肽活性形成

扩血管性前列腺素

即：减少缓激肽的降解：(1).

由于抑制了ACE（激肽酶Ⅱ），缓激肽被水解灭活减少，减少缓激肽的降解,使有活性的缓激肽增多:活性缓激肽能激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合酶，促进NO的合成舒张血管,降低血压;第二十三章肾素血管紧张素系统药理(2).缓激肽水解灭活减少时,ＰＧＥ２

和ＰＧＩ2的形成增加，扩张血管作用增强；(3).一氧化氮(NO)与扩血管性前列腺素，参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与作用重构。---能防止或减轻心肌肥厚与血管壁增生、肥厚，此作用与降压无关，小剂量即可发挥此作用。第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理

3.保护血管内皮细胞、保护心肌：(1).减少内皮细胞形成内皮素,保护血管内皮细胞,逆转动脉硬化、高血压等引起的血管内皮损伤。(2).减轻缺血心肌再灌注损伤,保护心肌对抗自由基的损伤,有抗心肌缺血与保护心肌的作用;4.增加对胰岛素的敏感性;5.降低交感神经系统活性。

第二十三章肾素血管紧张素系统药理6.逆转心血管病理性重构:

(1）.缓激肽的降解减少,活性缓激肽能激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合成的作用增强，促进NO的合成,舒张血管,降低血压;(2).缓激肽水解灭活减少时,ＰＧＥ２

和ＰＧＩ2的形成增加，扩张血管作用增强；(3).一氧化氮(NO)与扩血管性前列腺素，参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与作用重构。∴缓激肽的降解减少,促进细胞凋亡,心室和血管肥厚减轻;第二十三章肾素血管紧张素系统药理二.作用特点:

1.作用特点：强、持久;2.降压作用与体内的钠盐平衡有关,可排出因醛固酮增多而引起的钠、水潴留，减少血容量，可以增强利尿药的降压作用;3.高肾素的患者疗效好:肾血管性高血压,因其肾素水平高,ACEI抑制特别强;4.降压时不伴有反射性心率加快;

无体位性低血压,无钠、水潴留；

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5.降压同时不影响重要脏器血流,甚至可以增加;6.不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍,增强机体对胰岛素的敏感性,降低血脂、血糖；7.可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大,发挥直接及间接心脏、脑、肾等重要脏器的保护作用，减少并发症；

第二十三章肾素血管紧张素系统药理8.改善高血压患者的生活质量,降低死亡率;9.连续用药无耐受性,停药后不反跳,疗效不下降;10.长期用药会反射性的引起肾素活性增加;11.血钾增高(醛固酮↓,排钾↓)。第二十三章肾素血管紧张素系统药理

[临床应用］：

1.治疗高血压:

(1)适用于各种类型高血压,原发性及肾性高血压;

(2).可单独作为抗高血压的一线药物,也可以与其他药物合用,与利尿药合用对95%以上的患者有效;

第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理(3).是伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、左心功能障碍及AMI的高血压患者的首选药物；（增强机体对胰岛素的敏感性,降低血脂、血糖；）(4).与利尿药以及β受体阻断药合用,治疗重型或顽固性高血压效果好;(5).各药之间差异主要是结构的差异引起的。第二十三章肾素血管紧张素系统药理

2.顽固性心力衰竭与AMI:(1).血管扩张,使心脏前、后负荷减轻;(2).抗心肌缺血与保护心肌;(3).逆转心室和血管肥厚，明显减轻高血压患者常伴有的左心室肥厚，优于其他药物;(4).降低病死率,一般用药最少6个月;

第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理

3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病:(1).可纠正高血压患者的胰岛素抵抗，其他药物所不具备；(2).有保护肾脏，减轻蛋白尿作用。(3).ACEI扩张肾出球小动脉,保存缓激肽,保护肾小球;对双侧肾血管病变无效,对多囊肾无效。第二十三章肾素血管紧张素系统药理[不良反应］：首剂低血压:多见于一次用药,剂量过大;2.肾功能损害:(1).在肾动脉阻塞、肾动脉硬化病人，由于双侧肾血管有病变，肾血液灌注减少；ACEI扩张肾出球小动脉，进一步降低了肾灌注压，加重肾缺血，肾功能下降；(2).停药后常可恢复；第二十三章肾素血管紧张素系统药理3.育龄妇女慎用:(1).因可使胎儿畸形,妊娠高血压绝对禁用，(2).可从乳汁分泌,哺乳妇女忌用;(3).育龄妇女尽量慎用。4.高钾血症:(1).长期用药会反射性的引起肾素活性增加;(2).血钾增高(醛固酮↓,排钾↓)。第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理5.咳嗽:

ACEI→缓激肽等炎性介质灭活↓→则相对性的活性↑→引起支气管痉挛→病人干咳无痰;6.血管神经性水肿:于缓激肽等有关,停药后可恢复;7.低血糖:ACEI增强机体对胰岛素的敏感性,降低血糖。8.味觉障碍：与缺锌有关,补锌即可。

第二十三章肾素血管紧张素系统药理第三节.AT1受体拮抗药AT1受体:血管紧张素Ⅱ受体亚型1；AT1受体拮抗药：在受体水平阻断RAS；与ACEI相比较,具有作用专一的特点。

ACEI虽然抑制了AngⅠ→

AngⅡ,

但是,人的心脏与组织中的糜酶旁路也可将AngⅠ→

AngⅡ,∴ACEI的抑制作用不彻底。第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理AT1受体:血管紧张素Ⅱ受体亚型1；AT1受体拮抗药：在受体水平阻断RAS；与ACEI相比较,具有作用专一的特点。常用药物：

氯沙坦losartan；颉沙坦；伊白沙坦；坎替沙坦。第二十三章肾素血管紧张素系统药理血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）：作用于AT1受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型1），AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用，

收缩血管，血压升高；

促进肾上腺皮质释放醛固酮，钠、水潴留，血压升高；还有生长激素样作用：促进心肌细胞增殖肥大，血管增生，心血管重构。第二十三章肾素血管紧张素系统药理AT1受体拮抗药[药理作用]：1.AT1受体被阻滞后,(1).AngⅡ对血管的收缩作用受到抑制;

醛固酮的释放则→血管扩张→血压下降；血容量减少(2).阻滞AngⅡ引起的左心室肥厚;第二十三章肾素血管紧张素系统药理第二十三章肾素血管紧张素系统药理

3.AT1受体被阻滞后,反馈性的使血浆肾素增加,AngⅡ血浓度增加,→AT2受体被激活增加；注：AT2受体被激活时，能激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合成酶，促进NO的合成,舒张血管,降低血压;参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与重构作用。AT2受体被激活增加：(1).进一步激活