世界在研种新药详解

世界在研100种新药介绍1.AGI-10678AGI-1067是选择性阻断动脉粥样硬化炎症过程的新型口服药物。AGI-1067阻断了血管内膜内皮细胞的信号传导，继而抑制了VCAM-1和其他炎症因子的生成。VCAM-1能使炎症细胞募集到内皮细胞表面，触发慢性炎症反应过程，最终导致动脉粥样硬化形成。AGI-1067是具有抗氧化作用的降血脂药物普罗布考的单丁二酸酯。普罗布考Probucol能降低冠状血管成形术后的再狭窄，后因能引起心电图Q-T间期延长等一系列不良反应，以及口服生物利用度的有限性和多变性而撤出美国市场。研究人员对普罗布考的结构进行修饰，开发出具有抗氧化作用和降低LDL胆固醇水平双重作用机制的化合物AGI-1067。该化合物与普罗布考Probucol相比，水溶性和细胞穿透性更好，降脂作用和抗氧活性显著。此外，它还能抑制单细胞化学引诱剂蛋白-1（monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1）和血管细胞粘附分子-1（vascularcelladhesionmolecule-1，VCAM-1）的表达，美国AntheroGenics公司目前正在进行Ⅲ期临床研究，考察其对患有冠状动脉疾病（CAD）的病人动脉粥样硬化的治疗情况。AGI-1067是新血管保护剂家族中旨在降低血管壁炎症的首个药物。本品CAS：216167-82-7分子式：C35H52O5S2结构式：[开发背景]：动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，而氧自由基的产生对动脉粥样硬化的发展有重要作用。普罗布考Probucol是一种已经上市的抗氧化剂，并具有降脂作用，当降脂作用的机制并不明了。Probucol可以降低血管成形术后血管再狭窄的发生率，但该产品已经被撤出美国市场，原因是该药物可以诱导QT间期延长、明显地降低HDL水平，以及有限的及不稳定的口服生物利用度，此外，该药物对内皮细胞VCAM-1的表达也缺乏影响。研究人员在对Probucol进行改进并寻找类似的化合物中发现了一种新的被称为复合血管保护剂的化合物（v-protectants）。这类化合物有双重作用，一方面可以保护血管内皮（通过抗氧化作用实现），另一方面可以降低血LDL-胆固醇的水平。AGI-1067是其中的一个化合物，该化合物是Probucol的单琥珀酸酯形式，比母体化合物具有更好的水溶性和细胞穿透性，具有明显的抗氧化活性和降脂活性。而且AGI-1067还可以抑制VCAM-1和MCP-1的表达（两者在粥样硬化损伤部位表达均上调）；抑制平滑肌细胞的增殖（该病理改变常见于动脉粥样硬化的后期）；在动脉粥样硬化和高脂血症动物模型中显示了疗效。AGI-1067被开发为冠心病患者的二级预防药物，所谓二级预防是指提高生存率、降低心血管事件再发率、降低干预治疗的需要以及提高生活质量。AGI-1067还可降低冠脉成形术后血管再狭窄的发生率。阿斯利康公司已经与AtheroGenics公司（那斯达克上市公司名称代号是AGIX）达成许可协议，在全球开发和销售其抗炎心血管药物AGI-1067。[AtheroGenics公司简介]：AtheroGenics公司致力于发现、开发和销售慢性炎症疾病治疗药物，包括心脏疾病（动脉粥样硬化）、类风湿性关节炎和哮喘。公司现在有4个药物处于临床阶段。公司现在正在组织进行代号为ARISE考察其主打药物AGI-1067作为口服药物治疗动脉粥样硬化的效果。第二个药物AGIX-4207是从公司专利protectant?技术平台衍生而来，是一种新型口服药物，处于治疗类风湿性关节炎的II期临床试验阶段。AGIX-4207是静脉注射剂，已经完成了I期临床试验。AGI-1096是一个新型、口服药物，已经完成了预防器官移植排异反应的I期临床试验。2.ALFIMEPRASE8Alfimeprase是Fibrolase的突变体,是一种蛇毒纤溶酶,有纤溶活性而无出血性.Alfimeprase是专治急性外周动脉堵塞的试验性药物，能直接降解形成血栓的血纤维蛋白。生产该药物的原材料取自美国南方铜头蝮蛇的毒液，它在溶解血栓后会迅速失活，从而降低内出血的风险。2006年12月11日，Nuvelo和拜耳公司宣布，alfimeprase治疗急性外周动脉闭塞（PAO）的III期临床试验首要结果表明，代号为NAPA-2（Alfimeprase应用于新型血管冠状试验2）的临床试验没用达到避免30内进行开放血管手术的临床首要终点。两公司还宣布，代号为SONOMA-2（用小剂量Alfimeprase快速打开非功能性堵塞血管试验2）的临床试验没有达到15分钟内恢复功能的临床首要终点。这些试验也没有达到主要的次级终点。另外，两公司宣布，暂时中止正在进行中的NAPA-3和SONOMA-3患者招募工作，直至进一步的分析结果出来，并与专家和管理部门讨论后再决定是否继续试验。拜耳还将对该药治疗中风、深静脉血栓栓塞和心梗的疗效进行临床研究。3.ALAGEBRIUMCHLORIDE(ALT-711)9Alfimeprase是一种重组修饰的降纤酶，通过导管直接将药物输送到血栓部位，直接降解纤维蛋白，溶解血栓的速度是传统的纤溶酶原激活物的6倍。初步的临床试验表明该药物的活性仅限于血栓部位，从血栓进入循环中的几秒内其活性就能被α2-巨球蛋白抑制，后者是血液中存在的一种天然蛋白质。Alfimeprase的作用机制特点使其引起出血不良反应的几率降至最低。Alfimeprase已经获得治疗外周动脉阻塞性疾病（PAO）的罕见药资格。Alfimeprase最初是由安进公司发现并开发的，Nuvelo公司在去年和安进公司签定了合作协议，获得了全球开发和商业化alfimeprase的授权。Nuvelo公司已经完成了一项国际、随机化、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验的设计并开始启动。该试验名为NAPA-2（NovelArterialPerfusionwithAlfimprase-2），包含两个互相交叉的试验。总共有700多名患者将随机分组接受alfimeprase0.3mg/kg或安慰剂治疗。首要终点是30天时避免血管开放手术的比率；次级终点包括动脉血流的恢复以及踝臂指数(ankle-brachialindex)的升高。该项Ⅲ期临床试验已经于2005年第一季度启动。之前进行的一项多国、开放标记、剂量渐升Ⅱ期临床试验有113名急性外周动脉阻塞疾病患者参加。Alfimeprase的溶栓率达到76%，动脉血流恢复率达到60%。52%到69%的病人可以避免血管开放手术。113名患者在30天时没有出现颅内出血或死亡。有7个大出血事件发生，只有1例被认为可能与Alfimeprase有关。在2003年6月开始的一项多中心、随机、双盲临床试验比较了3个剂量的alfimeprase（0.3、1.0和3.0mg）与阿替普酶的溶栓效果.试验有100名患者参加，在美国的32个临床中心进行。数据安全与监测委员会（DSMB）的分析结果表明alfimeprase各个剂量组都不存在安全问题。和阿替普酶组相比，3.0mg剂量组的alfimeprase的血管再通率更高，首次给药15分钟后的血管再通率分别为50%和0；首次给药120分钟后的血管再通率分别为60%和46%；二次给药120分钟后的血管再通率分别为80%和62%。没有病人出现大出血事件，仅有一名患者出现导管相关的感染。4.阿尼芬净(ANIDULAFUNGIN)9阿尼芬净是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药，是两性霉素B的衍生物。该药由美国Vicuron制药公司研制。这种结构的改变使得阿尼芬净较其他棘白菌素类抗真菌药具有更大的分布容积和更广谱的抗菌活性。1药理作用1.1作用机制阿尼芬净通过抑制β-1，3-葡聚糖合成酶(许多致病性真菌合成细胞壁主要部分所需要的酶，在哺乳动物的细胞内没发现)，从而导致细胞壁破损和细胞死亡。临床前研究证实具有强大的体内外抗真菌活性，且不存在交叉耐药性。1.2体外抗菌活性阿尼芬净对绝大部分的念珠菌和真菌有强大的抗菌活性，包括氟康唑耐药的念珠菌、双态性真菌和霉菌感染。Denning博士等自食道分离出526株念珠菌，其中90%为白色念珠菌。MIC范围和MIC90分别是0.015～8mg?L-1和0.5mg?L-1，而对于相同试验菌，氟康唑的MIC范围和MIC90分别为0.12～>128mg?L-1和8mg?L-1。对平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌，阿尼芬净的MIC大于2mg?L-1，该项结果与棘白菌素类抗真菌药对平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌的活性较低相一致。从美国分离出2000株血流念珠菌感染，比较阿尼芬净和两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净和米卡芬净的抗真菌活性。阿尼芬净对白色念珠菌、光滑球拟酵母菌、热带念珠菌、葡萄牙念珠菌、都柏林念珠菌的抗菌活性与米卡芬净相当，强于两性霉素B、氟康唑和伊曲康唑，但对副克鲁斯念珠菌的活性低于伊曲康唑和两性霉素B。Espinel-Ingroff报道了阿尼芬净对12052株临床分离真菌的抗菌活性。阿尼芬净对近平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌活性低，和其他棘白菌素类抗真菌药一样对新生隐球菌和丝孢酵母属没有活性，但对绝大多数念珠菌，体内和体外试验证实有很强的抑菌和杀菌作用，对于霉菌属，阿尼芬净的抗真菌作用与两性霉素B和三唑类相当或更强。1.3体内抗菌活性阿尼芬净对实验动物的舌、咽部、食道、胃和十二指肠的念珠菌感染，抗菌活性优于两性霉素B、氟康唑，且耐受性好，未见肝肾功能和电解质方面的改变。以播散性念珠菌感染动物为模型，阿尼芬净的抗菌作用与两性霉素B和氟康唑相当。对于肺曲霉菌感染的防治，阿尼芬净能提高实验动物的生存率，改善肺功能。对于两性霉素B敏感和耐药的烟曲菌感染，阿尼芬净可以降低真菌的残留量，提高实验动物生存率。2药动学阿尼芬净同其他棘白菌素类抗真菌药相似，口服生物利用度大约2%～7%，因此限制了该类药物的非胃肠道给药。其浓度呈现剂量相关性。静脉输注后，血药浓度即达峰值(Cmax)。给予负荷剂量达稳态后，吸收半衰期低于1h，消除半衰期约24h，大于卡泊芬净(9～11h)和米卡芬净(14h)。静脉给药后迅速广泛的分布于全身组织中，表观分布容积可达到与体液相当。阿尼芬净在健康受试者体内的分布容积为33L(30～50L)，Cmax和药时曲线下面积(AUC-∞)呈剂量依赖性。血浆清除率(CL)为1L?h-1，呈剂量依赖性。真菌感染患者的药代动力学参数与健康受试者相似。阿尼芬净蛋白结合率较高，体外试验显示，与狗、人和大鼠的血浆蛋白结合率分别为71%，84%和95%。而卡泊芬净和米卡芬净血浆蛋白结合率分别为96%和99%。阿尼芬净的代谢过程与其他棘白菌素类抗真菌药不同，其体内清除几乎是化学降解过程，而是非肝药酶代谢途径。因此在临床治疗剂量下，不可能是任何药物代谢酶的底物、抑制剂或诱导剂。以大鼠和猴为实验动物，给予阿尼芬净后测定CYP450成分的改变，评价对肝脏药物代谢酶的诱导作用。结果表明，阿尼芬净对CYP450没有诱导作用。体外肝细胞试验结果显示:临床治疗剂量阿尼芬净对人类CYP1A2，P3A，P2C9和P2D6的催化活性没有抑制作用。阿尼芬净和肝细胞一起孵育，孵育液中药物浓度未见降低，且未检测到代谢产物。生理条件下(37℃，pH714)，阿尼芬净在体内化学降解成非活性代谢物。与体外试验(磷酸盐缓冲液代替)得到的结果相似。由此可预见，阿尼芬净不存在药物相互作用。连续给药6天后，阿尼芬净浓度低于检测限度。健康男性受试者，粪便中原型药物低于10%(放射标记药物)，尿液中低于1%。由于阿尼芬净和其他棘白菌素类抗真菌药在尿中浓度极低，因此该类药物不宜用于治疗念珠菌尿(candiuria)。受试者年龄、种族、性别、体重对阿尼芬净的药动学参数的影响没有临床意义。体重和性别对清除率有一定影响(20%变异)，但无需调整用药剂量。在一项对肾功能不良患者的临床试验中，将患者分成4组:轻度(肌酐清除率(CrCl)51～79mL?min-1)，中度(CrCl31～50mL?min-1)和重度(CrCl≤30mL?min-1)以及晚期肾功能衰竭(血液透析维持)。单剂量静脉输注50mg，连续给药6d，试验结果同本品的肾脏排泄的特点一致，肾脏的功能对本品的药动学参数无影响。阿尼芬净不经过肝代谢和肾清除，使联合用药以及肝、肾功能不良患者无需调整剂量成为可能。对于念珠菌属，MIC低于氟康唑和卡泊芬净。且用药安全，耐受性好，对治疗念珠菌和霉曲菌引起的严重感染具有广阔的前景。5.索拉非尼SORAFENIB(BAY-43-9006)11多吉美Nexavar索拉非尼sorafenib已被批准用于治疗晚期肾细胞癌（最常见的肾癌类型）。此外，目前世界各地还有近５０项应用索拉非尼治疗其他多种癌症的各类临床试验正在进行之中。索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括ＲＡＦ激酶、血管内皮生长因子受体－２（ＶＥＧＦＲ－２）、血管内皮生长因子受体－３（ＶＥＧＦＲ－３）、血小板衍生生长因子受体－β（ＰＤＧＦＲ－β）、ＫＩＴ和ＦＬＴ－３。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制ＶＥＧＦＲ和ＰＤＧＦＲ而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。6.BMS-48804312BMS-488043由百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb）开发用于治疗AIDS；是一种新型口服抗HIV附着抑制剂，可以与gp120选择性和可逆性的结合，防止gp120结合到CD4受体上。（注：HIV-1入侵的第一步是gp120与细胞表面的受体分子相结合）。BMS-48804是一种小分子HIV-1附着抑制剂，无论是健康人或者HIV感染者，临床研究表明BMS-488043对其都是安全的。另外该药物还能够有效的减少HIV病人病毒载量。BMS-488043在美国已进行Ⅱ期临床，2006.02.21之后无进展（注：不代表终止开发）。7.GLYMINOXGEL(C31GGEL)13glyminox凝胶C31G阴道杀微生物剂Glyminox(Savvy)是Biosyn公司研发的C31G阴道凝胶体，是一种潜在避孕用药，也可以预防包括HIV感染的性传播疾病。2002年3月，glyminox开始进行衣原体治疗和避孕用药的二三期试验，及单纯疱疹病毒二期试验。8.R-744(CERA)13

Cera（商品名Mircera）是促红细胞生成素（EPO）的一种，目前，有至少3个同类产品已成为“重磅炸弹”药品，包括Amgen（Nasdaq：AMGN）的Aranesp、Epogen和Johnson&Johnson（NYSE：JNJ）的Procrit。2003年，瑞士制药巨擘罗氏大药厂（RocheHoldingAG）（ROG）对外公布，对接受透析患者的中期临床测试显示，该公司试验型贫血药物CERA疗效喜人。2005年12月16日罗氏宣布，4项用于考察该公司独一无二的长效贫血治疗药物CERA的关键性、持续性III期临床试验均已成功完成。CERA是第一个，也是唯一的持续性红细胞生成素受体激动剂，每4周只需给药1次。[药理作用]

CERA为持续性红细胞生成素受体激动剂，在持续性试验中，接受透析的患者或者维持原来的epoetin或darbepoetin治疗，或者转为每2周或4周给药一次CERA，无论是静脉还是皮下注射CERA都可有效地维持血红蛋白水平。临场药理研究结果显示，经过12周的治疗，在使用中高剂量的受测者中，有90%以上的人身上现出了疗效；而在使用低剂量的受测者里面，也有70%的人身上体现了疗效。[临床副作用的发现]2007年2月23日罗氏宣布暂停Cera（作为纠正癌症相关贫血药物）的临床研究，主要原因是考虑安全因素，此次暂停的主要原因是在Cera缓解肺癌病人的贫血的临床研究中，发现实验组的死亡率高于对照组。实际上，这一现象在2007年1月26日美国Amgen公司就已经公布。死亡率增高与药物本身无关，但是，促红细胞生成素促进肿瘤的增长至少是部分原因。[此类药物前景]

美国FDA将不可避免的延迟批准Cera在美上市，可以推测，促红细胞生成素以缓解肿瘤相关贫血的扩大适应症的临床研究和审批将会全面叫停9.NXY-059(CEROVIVE)13[化学名]：4-[(tertButylimino)methyl]benzene-1,3-disulfonateN-oxidedisodium[分子式]：C11H13NNa2O7S2[开发公司]：阿斯利康公司/Renovis公司[开发阶段]：III期临床，适应症为中风[给药方式]：静脉注射[ATC分类]：其他类神经系统药物（N07X）[简介]：NXY-059可以诱捕氧自由基，用于治疗缺血性脑中风。该化合物是以Centaur公司的专利硝酮释放药物技术(Nitrone-Related

Therapeutics，NRTTM)为基础进行开发。由阿斯利康公司进行开发，目前已经进入III期临床开发阶段。[药代动力学]：150名患者随机分组接受低或高剂量NXY-059治疗（1小时内首先给予510或255mg的负荷剂量，其后71小时内给予170或85mg/h的维持剂量）或安慰剂治疗。给药在急性中风症状出现后24小时内开始。结果显示药物的清除率分别4和6L/h，和肌酐清除率成正比[1]。[不良反应]：通过以上150名患者参加的临床试验评价了NXY-059的安全性和耐受性。结果药物治疗组和安慰剂组总的不良反应发生率和退出试验的比例相似，没有发现药物相关的不良反应[1]。[药效学]：临床前研究：大鼠脑出血模型中，在出血诱导开始30分钟后首先进行NXY05950mg/kg皮下冲击给药，其后72小时进行8.8mg/kg/h维持给药。和对照相比，NXY059的给药显著减轻了大鼠的行为缺陷。在3周的随访期内这一效果仍很明显。同时给药组大鼠病变区的中性粒细胞计数也显著减少，TUNEL阳性的死亡脑细胞的数量也减少。NXY

059对血肿的大小并没有影响，表明NXY059的效果可能是通过其抑制自由基生成或者减轻炎症反应而实现的。NXY059对神经学表现产生了长效改善作用[2]。在大鼠永久性局灶性脑缺血模型中，NXY059的给药（大脑中动脉阻塞后5分钟NXY059

60mg/kg静脉冲击给药，其后静脉输注给药24小时）可以显著减小梗死区面积[3]。在灵长类动物永久性脑缺血模型中，NXY059给药(28mg/kg,梗塞开始后5分钟冲击给药，其后48小时16mg/kg/h静脉输注维持给药)在第10周时进行评价，和对照相比，给药组的梗塞面积减少了51%。在梗塞后3周内，对照组狨出现了严重的空间感缺陷，而药物治疗组动物仅有轻微的损害。第10周时对照组动物阻塞区对侧的肢体功能仍有严重损害，而药物治疗组的动物损害则显著减轻

(p<0.01)[4]。[临床试验]：150名患者随机分组接受低或高剂量NXY059治疗（1小时内首先给予510或255mg的负荷剂量，其后71小时内给予170或85mg/h的维持剂量）或安慰剂治疗。安慰剂组和药物治疗组之间在Barthel指数方面无显著差异。同时，两组患者NIHSS得分<=1或改善程度>=4点的比例也没有显著差异。但值得注意的是该试验的设计并不能用来评价药物的有效性[1]。[最新开发动态]：阿斯利康公司近日宣布Cerovive的Ⅲ期临床试验结果阳性,和安慰剂相比，药物治疗可以显著改善梗塞后的神经功能缺陷。其评价方法为修正的Rankin

测验，该测验用来检测精神或智力的功能。但阿斯利康公司也承认使用美国NIH的一项类似测验进行评价，给药组和安慰剂组之间并没有显著差异。即使如此，专家们对该试验的结果还比较乐观，因为该试验有1700名患者参加，而且Rankin测验的可信度还比较高。总之试验结果总体可以认为是阳性，但还不够确定，仍需继续完成试验才能得到确定的结论。阿斯利康宣称仍将继续进行目前的开发，到2006年下半年有可能递交Cerovive的上市申请。如果被批准，该产品年销售额估计会超过10亿美元。该药物由阿斯利康公司和位于加州的Renovis合作开发的，如果药物上市，Renovis将获得授权费。Renovis公司的股价也因为该消息翻了一倍。附：神经保护药物的开发：

梗塞后几小时到几天内脑部的损伤会持续加重，神经保护药物需要在治疗窗口内才能起作用。在脑部损伤的一系列级联反应中一个早期的步骤称为“谷氨酸盐兴奋性毒性”，这为治疗提供了一个比较短的治疗窗口，一般是中风后60分钟内。这一步骤主要导致了神经细胞的线粒体损伤。而脑部损伤级联反应的后期则产生了自由基，自由基可以损伤已经受累的神经细胞，也可损伤周围神经细胞，最终导致这些细胞在几小时到几天后死亡。自由基相关的治疗窗口出现时间更晚，持续时间也更长，一般在中风后12小时内，这样给药物发挥提供了更充足的时间。在上世纪90年代，科学家检测了大量的以阻断“谷氨酸盐兴奋性毒性”为基础的神经保护药物，这些药物在动物实验中可以在中风后30分钟到2小时内给药，因此能有效地减轻脑损伤。但当应用到人体后，当中风后12小时给药后则未显示出有效性。因此以“谷氨酸盐兴奋性毒性”为靶点的神经保护剂治疗窗口太短（小于2小时），以至于许多临床病人都无法有效使用。通过对神经保护剂临床试验总结，在90年代末由工业界和学术界联合制定了一个神经保护药物临床前和临床开发标准。该标准于1999年发布，称为中风治疗学术工业圆桌会议标准(STAIR标准)。用于指导神经保护药物的筛选和临床开发。就目前情况来看，Cerovive可能是满足所有STAIR标准的神经保护药物。10.CLOFARABINE142004年12月，FDA以快速审批程序批准了一种核苷嘌呤类抗代谢药Clofarabine(Clolar;Genzyme公司生产)，用于治疗儿童复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病。Clofarabine，商品名为Clolar，是第二代嘌呤核苷类衍生物。由美国阿拉巴马州伯明翰市南方研究所研制，并授权英国Bioenvision公司和美国IlexOncology公共同开发。该药是一种新型的抗癌制剂，对多种实体瘤均有作用，对急性白血病尤其有效。分子式：C10H11ClFN5O3CA号:123318-82-1药理作用:Clofarabine对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出了很强的抗癌活性。早期的研究表明，本品的浓度在微摩尔以下就能有效地抑制人体CNS肿瘤、肺癌、肾癌、白血病细胞和黑色素瘤细胞系的增殖,体内和体外实验表明，clofarabine对白血病细胞有细胞凋亡作用，此作用是通过下调BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用实现的。其对人白血病细胞K-562的抑制作用比克拉屈滨和氟达屈滨更强，IC50为5nmol/L，而克拉屈滨的IC50是16nmol/L，氟达屈滨为460nmol/L。适应症:FDA批准的clofarabine的适应症为1-21岁复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病，至少经过两个方案化疗而效果不理想者。Clofarabine的优势及特点：（1）结合了氟达拉滨（Fludarabine）和克拉屈滨（Cladribine）的优点，既抑制DNA聚合酶，又抑制核糖核酸还原酶；(2)是目前唯一可以特异性用于儿童白血病的药物；（3）治疗白血病有效率高。两次常规化疗无应答的患者,对该药的总反应率为31%；（4）病人耐受性好，无不可预知的不良反应；(5)具有潜在广谱抗肿瘤特性。11.COMBRETASTATINA-4PRODRUG16combretastatinA-4prodrug，又名CA4phosphate或CA4P，是combretastatinA-4的前药，目前已在美国和英国基本完成Ⅱ期临床，计划2007年在美国进行Ⅲ期临床。主要相关专利：US6670344（中国同类专利CN01803140.4）。CA-4的抗癌机理：肿瘤的脉管系统是新一代抗癌药“攻击”的靶点。无论在临床前或在临床中都积极对肿瘤血管的生成展开研究，因为抑制肿瘤血管的生成是治疗肿瘤的新目标。CA-4是第一个正在开发的破坏肿瘤脉管系统的抗癌药。它的作用机制与血管生成抑制剂不同，血管生成抑制剂仅能阻止新血管的生成，而CA-4能针对肿瘤的血管显示出特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管，使肿瘤得不到氧气和营养，直到肿瘤“饿死”。现有的化疗和放疗不可能轻易的杀死肿瘤核心部位的癌细胞，而CA-4可以从内到外彻底的杀死癌细胞。CA-4结构简单，具有很高的活性而且能抑制微管聚合和有丝分裂，也是秋水仙碱对微管聚合作用的竞争抑制者。而且CA-4比Colchicine更容易与微管蛋白结合。CA-4对肿瘤的血管系统不仅具有选择性破坏作用，并且在十分之一的最大耐受剂量时就可发生作用。CombretastatinA-4Phosphate(CA-4P)和CA-4具有相同的作用机制，但前者对肿瘤的选择性较高。因为磷酸酯酶在增殖的血管内皮细胞中的浓度比在静止的细胞中要高得多。CA-4P显著改变新生血管内皮细胞的构象，改变毛细血管血流量，暴露血管基底膜．引起广泛的出血和凝血，对处于分裂状态的内皮细胞具有强烈的细胞毒和抗增生效应，而对处于静止状态的细胞无明显作用。CA-4P的一期临床在1998年和1999年分别在英国和美国开展，而且得到十分令人满意的结果；二期临床也进入最后阶段。美国FDA有意加速其前药CA-4P的审批，使其早日上市。霸很有讨前途绵的一结个药柔物常12浮.绢盐酸滥度洛怜西汀学(D唤UL偏OX燃ET顷IN演E扑HY量DR振OC芹HL然OR伯ID访E，弓CY处MB往AL建TA欠)灭17喜阔【药匙品名册称】牙通用构名：拦盐酸畅度洛沿西汀计肠溶盼胶囊劝【商据品名突】：询欣百需达，插Cy临mb武al羞ta脚【成忠份】迅主要维组成贿成分尘盐酸朱度洛吸西汀摧【性捞状】编本品争内容符物为购白色挡或类温白色柜球状侧肠溶军颗粒识。镰袖30陕mg糠*胶苗囊：湿不透遵明白怜色囊枣体和箩蓝色被囊帽芳，囊致体上塔印“挎30找mg容”，升囊帽尝上印抖“L桨IL拣L丫无32滑40从"黑意60浪mg踏*胶绳囊：隙不透型明绿票色囊嘉体和泼蓝色全囊帽埋，囊摊体壳喂上印帅“6败0m硬g”殃，囊竭帽上炊印“粮LI凝LL秤Y井32刻37毙”闯【适税应症愈】用形于治炉疗抑湿郁症魔。隙度洛百西汀摧是一范种选羽择性短的5献-经节色胺扫与去换甲肾征上腺威素再租摄取体抑制护剂（闷SS辽NR遍I）盘。度塘洛西渣汀抗解抑郁漆与中锅枢镇辫痛作优用的起确切蛇机制胆尚未禽明确钞，但雄认为脆与其灯增强对中枢云神经岸系统趴5-胳羟色字胺能辈与去丽甲肾雁上腺榨素能话功能勺有关绑。临行床前腿研究押结果铜显示梦，度迅洛西研汀是羊神经僵元5乓-羟条色胺智与去港甲肾魔上腺消素再努摄取摘的强香抑制景剂，尝对多朵巴胺孟再摄边取的恩抑制腔作用浑相对歌较弱担。体卫外研搞究结甩果显甲示，景度洛鞭西汀振与多岸巴胺筒能受盗体、辩肾上哥腺素包能受昌体、宣胆碱夹能受膝体、尾组胺全能受训体、司阿片财受体羞、谷么氨酸俗受体锋、G昼AB盗A受针体无而明显挪亲和娘力。森度洛绝西汀恨不抑律制单社胺氧还化酶永。13.地西他滨(DECITABINE，DACOGEN)18Decitabine(商品名为Dacogen)本是用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的罕见病药物。而2003年上半年，SuperGen公司又获得美国FDA批准进行将其用于治疗镰状细胞性贫血的Ⅱ顾期临判床试厌验，稀而且纱本品惩还有辞望用僚于治尘疗难抹治性应慢性舞髓性割白血避病(变CM顽L)艳和实局体瘤茫。对普de妥ci粗ta并bi装ne役治疗音镰状晴细胞变性贫就血的乏研究目发现权，在键体外计，D粮ec算it锈ab池in葡e可计降低外镰状拣红细锣胞对观血小咬板反垮应素届和层陕黏素锄的黏护附，距同时停，D洽型纤叔维蛋多白与看可溶抚性V漏CA蠢M一生1水跨平也澡降低呀了。云这些疫发现绸表明购，本位品可注减少她镰状裂细胞犹病患天者的穗血管衣病理括改变苏。京在一塔项为佛期3铅6周谈的临佩床研石究中丙，有眠7名解镰状吵细胞坦性贫妙血病亚者参桌加，柿其中喝5名斤使用床过羟骑基脲奶治疗柴但无听效，眯1名互患有乐罕见问的镰社状葱细胞拐性贫姐血(党SS科/a量地构中海浑贫血柳)。像每个酸治疗作周期山为6达周台：开亡始2节周，补病人叙每乳Lt叫静注凤de卖ci宗ta敬bi漆ne五0凑.3陆m盘g／贷kg配，每席周5申天；进然后笛停药殿4周担。秘一个稍治疗独周期掉结束狡时，当7名栏病尺人胎爽儿血夹红蛋抬白水院平平姐均升炮高4掠倍，储镰状迫细胞螺的聚见集被茎阻止榨。在议第一贼轮给缎药后投，由额于病互人体往内绝拔对中晚性粒迎细胞垫计数素减少保，故猾将药军物剂观量减厘为长0.彼25悼m梯g／今kg狼。治晋疗9阀个月萍，未炮见药潜物毒霉性蓄厦积。咬实验价结果盼证明牌，用项药几工个周银期后虫，费除S阁S／违a地密中海渔贫血喜病人璃的总北血红吉蛋孔白水涂平外搁，其向余病削人总阴血红锁蛋白廊和胎说儿血铁红蛋骆白购水平疤均显怒著升逗高。左给2茶7位父使用昆过阿部糖胞倘苷的稠急性屡成人赠淋巴颂细胞狮自挨血病架(练AL顾L)步病人光输注躲d批ec叫it盈ab支in连e，炼1亭In圣(帮kg拘·h隙)，基持续搅4劝I)市～款60灯小丧时。凡结果方对膛l茅0名吐病人坛有疗跑效浅，其露中笼6颗名为伞完全鉴有效标。吧按每邪日真30烫0～尚1私20悲0计mg泡／m铅的醉剂量尤给予认已握用其瓦他药狮物治良疗的界2晕6名牵急性梳白享血病区患者量，清持续撇2间～5比天，桥对其算中盒3人胁出现虏疗效塞。给厘l锄3位捏未经享治疗吴的急惑性髓铺细胞晚性挪白血攀病权(A鼠ML考)、号MD玻S或株C站ML拳老年结危重块病咐人使犁用趣本先品凤，M柴DS斤患者桌的维使摊用剂哭量田为模l刘5～搞30竖，A令ML端和C巩ML伤患者勒的计使讯用剂蹄量为聪3晴0～盆60招m脆g／轰m~椒，输招注4是小时含．每田日3押次，冻共3袍天。苦结果钓完全撞有效复者2维例,勇部分潜有效归者4掩例脂，另泡有4巧例裹出现孤抗白颠血病屯疗效秒，赵患者日血液志和脊惩髓中命未成僵熟细翼胞仔的计姜数分怪别减盐少伤50监％以锈上和彻7洋5％支以咏下。乐讽在抗问癌作保用研劣究中收，2堤1名壮实体省瘤患拔者按停2睡5～阴10煤0皱mg碑／m遥剂格量输等注d菊ec菌it砖ab毕in绢e，伶输注雪时间后为1絮小时勤，包10脖0逼mg赌／m徐剂督量输诸注e忠ci范ta俱bi水ne贸，输右注时陕间为西1揭小时惠每孕8小竟时一川次，标共叠3次镰。一抵名患普未分鞠化筛颜窦癌蒜的病宫人和道一例绵黑色李素瘤弃病人员部分煎有效革。在怎另一悄项玩研浆究中站，拆以践36挨～8灰0施mg预／k驾g的嚷剂量抛，仔连续厚输注刻36权～4礼4小躁时，冰2／况9病研人有漂完全叙有效努(掩CR协)，收1／危9的冈病人悼部分搬有效权。糟临床蛾试验耻中，达本品夹的剂绞量限谨制性众毒性晌主要牢是骨蝇髓抑盼制伪，尤扭其是箱对白稻血病泄病人抹，严蠢重者惯可能耽引起咽再生洲障碍腿性贫搜血朝。非签血液堂系统梁的商毒筛性通晓常滚比份较轻括微，为包括刷恶心销、呕挤吐、讨腹泻惜、脱逮发和隐酸中蠢毒。普有报冻道称四d顽ec温it撒．a璃bi缓ne到还可弹升高宋血肌驻酐水豪平，工轻微嫩升高桃肝功谅能海检查稳指标咐，完产生宿粘膜惭炎和吧神经雅障碍喷等辟。现14行.斩DA脉LB输AV聚AN点CI新N梨20贩姻达巴昌万星陷（d册al宁ba肾va浙nc怖in求）是编由美取国V托ic积ur南on估公司航推出弱，皆Vi鸽cu翼ro茶n和托辉瑞安公司俱联合巾研制瞒开发堂的G泊ly睁co课pe植pt英id末e类收抗生扫素，截是一孩种新切型半隐合成虹糖肽粗抗生常素。摘da霞lb叛av抵an寺ci匀n歌本品都为替恶考拉吧宁衍花生物葡，对绞革兰球阳性妥菌的却抗菌臣活性榆与万道古霉狗素、台替考吃拉宁滋相仿搬或略指优，痒对v剑an色B及好va告nC偿型V樱RE喜有效尸，对喂va柱nA属型V列RE焦无抗洗菌作蛛用。御其蛋筋白结倒合率忙高达勉98馒%，脏有着失极好寇的抗泛革兰虹氏阳驾性菌独活性袋，半犁衰期垫长达委25要7h滴，可桃1周做给药享一次剂。雹Ⅱ怪期临没床试秋验结纲果显昌示，衡本品诚首日刺1g作、第粱8日渴0.禁5g弃，共劫给药群两次屑治疗们葡萄痰球菌顿等革酒兰阳栗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一项开放性II期临床试验表明，每周一次dalbavancin治疗革兰氏阳性病原体引起的导管相关血流感染（CR-BSIs）比每天两次万古霉素更成功。同时，研究者发现每周一次dalbavancin可以减少留置导管的需要。15.罗氟司特(ROFLUMILAST，DAXAS)21罗氟司特(ROFLUMILAST，DAXAS)罗氟司特是选择性磷酸二酯酶(PDE-4)抑制剂，由Altana和Pharmacia公司协议共同开发和市场推广。作为一种作用极强、高度选择性、口服给药的产品，罗氟司特可以用于哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）以及慢性阻塞性支气管炎的治疗。该产品预计于2003年至2004年上市。新研究表明，口服磷酸二酯酶4抑制剂罗氟司特（roflumilast）每日一次治疗，可有效地减轻变应原诱导的哮喘反应，特别是迟发性反应。澳大利亚Monash大学医疗中心的PhilipG.Bardin医生及其同事进行了一项安慰剂对照交叉研究，测量罗氟司特对23例轻度哮喘患者的气道对变应原反应的影响，论文发表于8月的《过敏和临床免疫学》上罗氟司特250或500毫克治疗可降低早期气道反应（定义为变应原作用后2小时内FEV1下降25%或以上），分别为25%和28%(两者均p<0.05)。2小时后的降低更显著，为27%和43%。罗氟司特治疗耐受良好，与任何严重不良反应不相关。研究者也指出，这些数据提示罗氟司特有希望作为哮喘患者的一种口服的、每日一次、不含类固醇的治疗。还需要进一步研究来确定罗氟司特对哮喘和COPD的临床益处。16.DEXANABINOL23[化学名]：(+)-(3S,4S)-7-hydroxy-delta6-tetrahydrocannabinol1,1-dimethylheptyl[作用机理]：非精神影响性大麻酯类NMDA受体拮抗剂，脑损伤治疗药物。[开发公司]：Pharmos公司[开发阶段]：Ⅱ期临床试验（适应症为手术后认知功能损伤）；Ⅲ期临床试验（适应症为创伤性脑损伤）。[简介]：Dexanabinol是由Pharmos公司开发的非精神影响性（non-psychotropic）大麻酯（cannabinoid）类NMDA受体拮抗剂，这是一种合成的三环dextrocannabinoids类化合物，对于脑缺血、创伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病、心功能衰竭和多发性硬化症都有一定的应用价值。该化合物的发现者为以色列耶路撒冷希伯来大学的科研人员，Pharmos公司获得了开发授权，目前该公司集中于创伤性脑损伤（TBI）和手术后认知功能损伤这两项适应症的开发，前者已经进入了Ⅲ期临床试验阶段，后者进入了Ⅱ期临床试验阶段。Dexanabinol缺乏和cannabinoidCB1和CB2受体的结合活性，因此不具备天然cannabinoid化合物及其光学异构体HU-210(Yissum研究开发公司开发)所具有的精神影响效应。Dexanabinol的神经保护作用来源于三种作用机制：第一，dexanabinol具有抗炎作用，可以阻断脑损伤后前炎症因子的合成，显著延缓了血脑屏障的损伤以及细胞凋亡和坏死；第二，该化合物为NMDA受体拮抗剂，可以防止脑损伤后钙离子的细胞内流；第三，该化合物还是一种抗氧化剂，防止脑损伤后氧自由基的产生和级联反应。Pharmos已经从美国国立卫生研究院获得了小公司创新研究基金。[安全性研究]：临床前研究发现对闭合性脑损伤实验动物具有显著的神经保护作用，治疗窗口长达6个小时。在脑损伤后单次注射dexanabinol即可显著提高神经元的存活率并改善长期的功能恢复。50名健康志愿者参加的I期开放标签试验考察了dexanabinol的安全性和耐受性。患者15分钟单次静脉输注dexanabinol，所有剂量组(4到200mg)的患者都没有出现严重的不良反应，值得一提的是，药物没有引起致幻效应，心血管系统检测指标、血液动力学参数和肝功能都没有显著的改变。[临床试验信息]：Ⅱa期临床试验旨在考察dexanabinol在降低手术后认知功能损伤的有效性和安全性，这项双盲、安慰剂对照试验将募集200名接受冠脉旁路移植手术的患者。试验在以色列进行，患者在进行心肺旁路移植手术前单次注射150mgdexanabinol或安慰剂，在discharge、手术后6周和3个月时进行评价。首要有效性终点是比较药物组和安慰剂组认知功能的损伤程度，次要终点将比较患者的生活质量和其他功能指标。针对创伤性脑损伤的临床开发进展迅速，目前已经进入Ⅲ期临床开发阶段。II期随机、双盲、安慰剂对照试验在6个神经外科研究中心进行，参加试验的是101名严重脑损伤患者，这些患者的哥拉斯格昏迷指数为4到8。患者在损伤后6小时内开始接受治疗，在第10天、1个月、3个月和6个月时按照哥拉斯格预后量表(GOS)进行评价。结果发现：Dexanabinol首先具有良好的安全性和耐受性，没有发现显著的药物相关不良反应；和安慰剂组相比，dexanabinol治疗组患者ICP得到更好的控制；和安慰剂组相比，更高比例的治疗组患者可以恢复正常的生活（根据GOS进行测评）Pharmos公司2004年3月宣布已经完成了dexanabinol治疗严重创伤性脑损伤(TBI)的关键III期临床试验的病人募集工作，按照计划公司在Virginia大学神经外科部门一共募集了860名患者。美国、欧洲、以色列和澳大利亚的86个创伤中心参加了这个临床试验。公司计划在今年年底公布试验数据和初步试验结果。这个双盲、安慰剂对照试验的目的是评价dexanabinol作为严重TBI患者神经保护药物的效果和安全性。试验中病人在受伤后6个小时接受150mg单一剂量的dexanabinol治疗或安慰剂治疗，并接受重症监护病房标准护理治疗。试验的首要终点是受伤6个月后的GlasgowOutcomeScale-Extended(GOSE)评价结果。在病人入选标准中一项最重要的指标就是病人必须属于“严重”脑损伤，也就是哥拉斯格昏迷指数为4到8。另一项必须满足的标准就是病人必须在损伤后6小时内接受治疗，6小时是临床前研究所确定的治疗窗口。[专利信息]：使用dexanabinol及其衍生物治疗多发性硬化症专利为US-05932610；dexanabinol的一种口服剂型专利为US-05891468；Dexanabinol及其类似物治疗急性和慢性疼痛的专利为US-04876276；dexanabinol及其类似物用于神经保护方面的专利为US-06096740。此外，Pharmos公司在2003年宣布其新型非精神影响性大麻酯平台技术的专利申请获得了美国专利商标局的批准。获得批准的权利要求覆盖了由Pharmos开发的合成性右旋大麻素类成分（包括dexanabinol的杂环和氨基衍生物）及其它们在治疗炎症疾病、神经退行性疾病、脑缺血、自身免疫疾病和疼痛中的应用。鉴于它们的立体特异性，这些新型化合物缺少了和两个已知的大麻素受体CB1与CB2的结合活性，因此去除了与大麻素有关的精神倾向性副作用。在专利申请中要求公开和保护的化合物包括PRS-211,092、PRS-211,095和PRS-211,220等。17.EDIFOLIGIDESODIUM（E2FDecoy）24Edifoligide是一种E2F转录因子假性诱物(Decoy)，在正常的DNA结合点与E2F结合，阻断细胞增殖周期。是一种新生内膜增生抑制剂，用于预防冠状动脉旁路移植术(CABG)和周围动脉移植术（例如腿部）之后出现的静脉移植失败（veingraftfailure）。目前该药正处于三期开发阶段。18.XIMELAGATRAN(EXANTA)241商品名Exanta2开发与上市厂商由阿斯利康(Astrazeneca)公司研发，2004年6月首次在德国上市，目前已在奥地利、芬兰德国、冰岛、挪威、葡萄牙和瑞典上市。3适应证在关节置换术中用于预防深静脉血栓(VTE)。4药理本品口服后迅速吸收，并通过酯解反应和还原反应在体内转化为美拉加群。服用后2小时内达到美拉加群的峰浓度。本品片剂的生物利用度为23％，不受食物影响，但食物可影响本品吸收速度。服用后24小时内美拉加群的血药浓度达到稳态。本品口服剂型的分布容积为注射剂型的2倍(约为30～40L)，口服剂型的半衰期要长于注射剂。美拉加群的血浆蛋白结合率很低(<15％)。本品在体内迅速转化为美拉加群，美拉加群是血浆中的主要活性形式。其间形成两种中间代谢物，一种具有类似美拉加群的血栓抑制活性，另一种为无活性物质。这两种代谢物的浓度很低且迅速转变为美拉加群。本品在肝脏、肺、肠和肾脏多个器官中代谢。美拉加群通过尿液排泌，其速度与肾小球滤过率相关。5临床评价METHR0III研究美拉加群、ximelagatran顺序治疗(手术后至少4小时皮下注射美拉加群3mg(0．3mL，一日2次，持续1～2天，然后只要患者能够口服用药就立即换用本品24mg片剂、一日2次治疗)，与依诺肝素(40mg、一日1次皮下注射，术前开始用药)相比较评价其预防血栓形成【包括近端和远端深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)】的安全性和有效性。研究涉及2870~1j患者(1435例采用先美拉加群后本品治疗，1435例患者采用依诺肝素治疗)，患者年龄在18岁以上，并进行选择性关节置换术(全髋关节或全膝关节置换术)。术后4小时接受首剂美拉加群者，先美拉加群后本品治疗组的近端血栓事件的风险为5．7％(95％置信区间为4．3％～7．1％)，依诺肝素组为6．2％(95％置信区间为4.7％～7.7％)，两者无显著差别。总血栓事件的风险，先美拉加群后本品治疗组为31．0％(95％置信区间为28．3％～33．7％)，依诺肝素组为27．3％(95％置信区间为24．6％～29．9％)，两者之间无统计学差异(P=O．052)。在整个研究期间，两个治疗组有症状的血栓事件发生率相似(1．8％对2．2％)。远端DVT发生率前者略高(4．1％；95％置信区间为0．8％～7．5％)。严重出血事件的发生率前者为1．4％(95％置信区间为0．88％～2．2％)，后者为1-7％(95％置信区间为1．05％～2．47％)。前者的输血率显著降低(P--0．001)，输血率前者为33．3％(95％置信区间为30．8％～35．8％)，后者为39．3％(95％置信区间为36．7％～41．9％)。术后4～8小时接受首剂美拉加群者，近端DVT／PE的风险为5．6％(611例患者，95％置信区间为3．88％～7．69％)，总血栓事件的发生率为27．2％(613例患者，95％置信区间为23．8％～31．0％)，表明在该两终点事件上，两种疗法无差别。本品在术后4～8小时给药与术后8小时给药相比，严重出血事件的发生率较高(前者为1．6％，95％置信区间为0．83％～2．78％；后者为1．23％，95％置信区间为0．53％～2．41％)，但在输血率上前者较低(前者为31．8％，95％置信区间为28．5％～35．2％；后者为35％，95％置信区间为31．4％～38．8％)。与依诺肝素相比，先美拉加群后本品治疗组严重出血事件发生率和输血率的高低取决于首剂给药时间。6不良反应主要不良反应有：术后贫血、手术部位出血或血肿、胃肠出血、血尿、呼吸道出血鼻出血、阴道出血、眩晕、头痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘、消化不良、腹痛、尿路感染、肝功能异常、低血压、高血压、心动过速、心动过缓、潮红、红斑疹、大疱性疹、瘙痒、发热、外周水肿、尿潴留、背痛等。长期用药(超过2个月)时可出现转氨酶升高，一般停药2个月后可逆转。7注意事项本品不应与维生素K、未分级肝素及其衍生物、低分子肝素、fondaparinux、地西卢定及其他抗血栓药合用。必须严格按照剂量方案用药。治疗期间应严密监测血红蛋白水平，尤其在有出血倾向的情况下。肾功能不全者，本品引起的出血风险增加。老年人和低体重者使用本品时宜加强监护。尚不宜用于孕妇。需要接种疫苗者也应谨慎。8用法与用量美拉加群3mg(0．3mL)注射剂应在术后4～8小时皮下注射，首剂美拉加群注射的时间应严格控制。这一剂量应持续1～2天直至患者能够口服用药。本品剂量为一2次，每次1片。推荐治疗时间为8～11天，先接受美拉加群而后使用本品者治疗不宜超过11天。9制剂片剂，每片24mg。当前该药由于安全原因已经全面撤出市场19.EXENATIDE251商品名Byetta2开发与上市厂商本品由Amylin公司和礼来公司(EliLilly)共同研发，2005年6月在美国首次上市。3适应证本品适用于服用二甲双胍和(或)磺酰脲类降糖药仍未能良好控制血糖的2型糖尿病患者。4药理作用本品为肠促胰岛素类似物，与胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体具有高度亲和性，其作用包括：1.显著增加葡萄糖依赖性促胰岛素分泌，因此其降糖作用与患者血糖水平有关，只有当血糖水平高于正常值时，本品才刺激B细胞释放胰岛素；2.抑制2型糖尿病患者胰高血糖素的分泌，在高血糖时降低血清中胰高血糖素浓度但不弱正常胰高血糖素对低血糖的反应；3.抑制餐后胃肠动力及分泌功能，延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；4.降低食欲，减少食物摄入；5.刺激B细胞增生或胚胎胰岛素成熟分化，抑制B细胞凋亡从而增加D细胞的数量。此外，本品可恢复2型糖尿病患者丧失的第一时相胰岛素分泌反应，显著增加第一时相及第二时相胰岛素的分泌，从而有效改善患者空腹及餐后血糖水平。本品皮下注射2.1小时达血药峰值(Cmax)平均Cmax为211pg／mL。药时曲线下面积(AUC)为1036(Pg.h)／mL，与剂量呈线性相关，但Cmax与剂量无明显相关性。本品主要经肾脏代谢，消除半衰期为2.4小时。轻中度肾功能不全患者注射本品后，其清除率仅轻微下降，故无需调整剂量。但需要透析的晚期肾病患者，本品清除率可下降至每小时0．9L。年龄、性别、种族及肥胖对本品的药动学参数无明显影响。本品与地高辛联用，可使其Cmax减少、达峰时间延迟，但不改变其AUC；为期30周的临床对照研究显示本品对他汀类药物的降脂作用无影响；轻中度高血压患者联用本品及赖诺普利的研究提示，本品对赖诺普利的降压作用无影响.5临床评价Kolterman等进行了2项针对经饮食调节或口服降糖药不能满意控制血糖水平的2型糖尿病患者的研究。A研究为本品安慰剂对照交叉研究，观察餐后血糖变化情况，24例患者每日早晚餐后分别皮下注射本品0．1mg／kg，共5El，随后经过2～3天的洗脱期，再给予相同剂量的安慰剂5日。结果显示，皮下注射本品后，患者餐后血糖水平显著下降。B研究纳入13例患者。经一夜禁食后分别皮下随机注射单剂量本品0．05、0．10、0．20mg／kg或安慰剂0．10mg／kg。结果显示。注射本品后，2型糖尿病患者空腹血糖水平显著降低。另一项为期4周的随机临床研另一项为期4周的随机临床研究中，109例经口服磺酰脲类、二甲双胍或两药联用后糖基化血红蛋白(HbA1c)仍高于8％的2型糖尿病患者，随机分别注射本品(一日2～3次，每次0，08pg／kg)或安慰剂。研究显示，与安慰剂组相比，本品组患者血糖水平显著降低，果糖胺平均下降39～46mmol／L(P<＝0.004)，HbA1C下降0．7％～1．1％(P≤0.006)。研究结束时本品组HbA1C<7％者为15％而安慰剂组仅为4％。研究表明，本品可有效治疗经饮食调节和13服降糖药治疗仍未能满意控制血糖的2型糖尿病患者，有效控制患者餐后及空腹血糖水平。6不良反应本品耐受性良好。不良反应多为轻度和中度。最常见的与剂量相关的不良反应为恶心，但随着治疗的继续，恶心、呕吐的发生率和严重程度均会有所改善。本品与磺酰脲类药物联用会使低血糖的发生风险出现剂量依赖性增加，减少磺酰脲药物的剂量可降低低血糖的发生率。本品与二甲双胍联用并不会增加低血糖事件的发生率。此外，本品可引起头晕、头痛、腹泻、食欲减退、体重减轻等。但无须因此调整剂量。7注意事项对本品或任一组分过敏者禁用。1型糖尿病患者及糖尿病酮症酸中毒者禁用本品，本品也不可作为临床胰岛素的替代品使用。尚不推荐终末期肾病、严重肾功能损害及严重胃肠道疾病患者使用本品。8用法与用量本品的起始剂量为一日2次、每次5微克，分别于早餐和晚餐前6O分钟内给药。用药1个月后剂量可增加至一日2次、每次10微克。使用时宜于大腿、腹部或上臂处进行皮下注射9制剂注射剂，剂量规格．250ug／mL。目前共有2种包装：1．2mL预装笔，每剂5ug；2．4mL预装笔，每剂10ug，每包装均为60剂。20.FTY-72026FTY720（以下简称FTY），化学名2-amino-2[2-(4-octylphenyl)ethy-1]-1,3propanediolhydrochloride,是一种新合成的免疫抑制剂。它是将冬虫夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份ISP-Ⅰ进行结构改造而成。该药研制成功至今虽然只有三四年的时间，但它已经显示出显著的免疫抑制效果和独特的作用。下面就该药的特点，综述相关文献。1显著的免疫抑制作用1.1在各种移植模型中的应用至今，FTY已在各种动物同种异体移植模型中进行了试用，效果良好，其中有大鼠皮肤移植、心脏移植[1]、肝移植、小肠移植、肢体移植和犬肾移植。除了同种异体移植模型外，FTY还可延长异种移植物的存活[2]。给药方式大多是从手术当日起，口服数天至14天，剂量由0.1-10mg/kg/d不等，各种模型的实验结果显示FTY有如下特点：①明显延长移植物存活，存活时间与药物剂量正相关，②强烈的免疫抑制效果，当达以相同的延长移植物存活时间时，FTY的剂量仅为CsA的1/20，③FYT既可预防急性排斥发生，也可逆转已经发生的排斥反应。另外，我们最近的一项研究显示，术前3天至术后14天给予FTY（3mg/kg/d）可使大鼠同种异体心脏移植物长期存活。除此之外，FTY还可阻止自身免疫性Ⅰ型糖尿病的发生。1.2诱导免疫耐受总体上，对FTY在免疫耐受诱导中的意义研究还不多。注射同种异体嵌合蛋白折同时给予短时FTY可以诱导同种异体心脏移植物的长期存活，若将长期存活受者的淋巴细胞转移给另外一个受者，则可诱导该受者对同基因供者的免疫耐受，IL-2不能逆转耐受状态[3]。在给予胸腺内注射供者脾细胞的同时给予FTY可延长供者移植物的存活[4]。我们的一项实验表明，FTY与供者脾细胞合用可诱导供者特异性免疫耐受，若与从地塞来松处理过的供鼠分离的脾细胞联合应用则更能增强免疫耐受的诱导效果[5,6]。1.3与其它免疫抑制的协同作用与CsA的协同作用亚治疗剂量的CsA（3mg/kg）与FTY联合应用可明显延长移植物存活时间（即使FTY的剂量只有0.1mg/kg）。Hoshino报道，当FTY3mg/kg联合应用时，7只同种异体心脏移植受鼠中有6只移植物长期存活。FTY的使用不影响CsA的谷值，所以并非靠提高CsA的血药浓度来提高疗效的。我们知道，两种药物间的相互作用可由组合系数（CombinationIndexCI）来衡量。CI值＜1表示两者协同，CI值=1表示两者相加，CI值＞1表示两者拮抗。在大鼠心脏移植模型中，1mg/kgCsA与0.1mg/kgFTY的CI值=0.15,高度协同[7]。上述结果基本上是在啮齿类动物中的研究结果，而最近对一组灵长类动物的研究也发现FTY可以增强CsA的免疫抑制效果，延长移植的存活时间[8]。与FK506和雷帕霉素的协同作用除了与CsA的协同作用外，已证明，FTY与雷帕霉素（Rapa）有协同作用，而且FTY/CsA/Rapa三联疗法的协同作用更强[7]。FTY与FK506能否协同作用仍存在争论，Wang等认为FTY与FK506没有协同作用，而Hoshino和Xu等则认为两者之间存在协同作用[7,9,10]。2独特的药理作用2.1与CsA不同的药理作用如同药理作用不同的抗生素可以产生协同作用一样，FTY与CsA有协同作用的原因之一也是因其有与CsA完全不同的药理作用。当在体外用ConA刺激大鼠脾细胞时，1000nM的FTY对IL-2的产生没有抑制作用，而这一浓度下的CsA已经可以完全IL-2的生成。当分别用同种异体抗原、ConA、IL-2刺激大鼠脾细胞，CsA可抑制前两种刺激所引起的细胞增生反应，但不能抑制IL-2的刺激。FTY则不同，它可以抑制包括IL-2在内的所有这三种刺激引起的细胞增生。FTY减少移植物中T细胞的浸润，以及抑制移植物内CD3mRNA和细胞毒性分穿孔蛋白、颗粒酶以及以FasLmRNA的表达[1,11,12]。而且毒性分子尤其是FasL的表达抑制与移植物存活有密切关系，提示FTY减少了移植物中的细胞毒性T细胞（CTL）。我们知道，CsA产生免疫抑制的主要药理作用是抑制编码IL-2的基因的表达，而FTY并没有对IL-2的调控作用。对于它是通过什么机制减少了外周淋巴细胞和移植物中的CTL目前仍不清楚。2.2诱导淋巴细胞凋亡大鼠脾细胞与FTY共育后，出现典型的凋亡特征：表面微绒毛消失、染色质浓集、凋亡小体形成、DNA梯形条带等。人淋巴细胞体外用FTY处理后也出现相似表达，并且细胞内Bcl-2蛋白表达下调，Bax上调[13]。MRLlpr/lpr小鼠的Fas基因缺失，而MRL野生型小鼠没有该缺陷。当它们的淋巴细胞与抗-Fas抗体共育时，只有野生型出现细胞凋亡；与FTY共育时，MRLlpr/lpr和野生型均出现与药物浓度正相关的细胞死亡，两者之间无差异。用10mg/kgFTY喂饲这两种小鼠时，它们的外周淋巴明显下降，两者无差异[13]。这一结果表明FTY诱导凋亡不依赖Fas-FasL途径。Jurkat淋巴瘤细胞bcl-2基因过表达，对FTY存在抗性，而bcl-2表达正常的Jurkat淋巴瘤的新型瘤株（neo-type），就不存在FTY抗性。人单个核细胞经FTY处理1小时后，细胞内Bax蛋白显著上升，而2小时后Bcl-2蛋白明显下降，细胞存活率低。这提示FTY可能通过影响bcl-2/bax比值，诱导细胞凋亡。HL-60是人淋巴母细胞瘤株，其培养液中加入1～8uMFTY，1分钟后可观测到细胞内Ca++明显上调。用过量的EGTA鳌合细胞外Ca++，对这一效应没有影响，而Thapsigargin可以抑制这一效应。已知Thapsigargin通过抑制Ca++-ATP酶抑制细胞内Ca++储存池的转运。当用磷脂酶C的抑制剂U73122处理细胞后，完全抑制了FTY引起的细胞内Ca++浓度升高，同时也抑制了细胞的凋亡[14]。这说明FTY可通过激活磷脂酶C，引起细胞内Ca++的释放，继而诱发凋亡。FTY激活磷脂酶C导致细胞内Ca++上升和调节bcl-2/bax比值是相对独立的两个作用还是同一作用的上、下游效应还有待进一步阐明。有趣的是，最近发现FTY对淋巴细胞的凋亡有双相调节作用，FTY可以增强超抗原引起的成熟淋巴细胞凋亡，而胸腺中的负选择（胸腺细胞凋亡）却受到FTY的抑制，表明FTY的作用可能是加速了成熟T淋巴细胞的凋亡，同时提示未成熟和成熟淋巴细胞的细胞凋亡机制是不同的[15]。2.3加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢尽管最初的研究发现FTY可诱导淋巴细胞的凋亡和体内外周血淋巴细胞的减少。但仍有一些现象难以用凋亡的诱导进行解释。如FTY诱导细胞凋亡的研究主要是体外实验，而体内实验并未发现大量的凋亡细胞。其中一个解释是凋亡细胞可能在体内很快被体内的吞噬系统吞噬。我们的一项实验表明，将FTY诱导的凋亡细胞与脾细胞共温育，发现可抑制脾脏中T细胞的活化，由于另外一个细胞凋亡诱导剂（CHX）具有同样的效果，提示细胞凋亡后被受者的吞噬系统吞噬后可能介导了FTY的免疫抑制效果[16]。另外一个难以解释的现象是FTY的有效剂量很低，0.05mg/kg即有免疫抑制效果，5mg/kg剂量的FTY仅使血浓度达到200ng/ml(0.58umol/L)，而体外实验中诱导细胞凋亡需要1umol/L以上的浓度。由此，一些作者寻找FTY的其它作用机制。Chiba观察到[17,18]，口服小剂量FTY（0.1mg/kg）后，大鼠外周血脾脏及胸导管内淋巴细胞明显减少的同时，外周淋巴结肠系淋巴及派尔结中的淋巴细胞显著增加，将标记后的淋巴细胞静脉输入后，证实FTY可以加速外周淋巴细胞归巢至PLN、MLN和PP，并与用药剂量正相关，如用抗CD62L、CD49D和CD11a处理淋巴细胞，而后静脉输入，归巢被完全阻断，这提示FTY加速外周淋巴细胞归巢是通过归巢受体（homingreleptors）介导的。从上述的一些实验证据得出FTY似乎有两个方面的作用，其一是诱导淋巴细胞凋亡，其二是诱导淋巴细胞归巢。要假设同一个药物同时具有这两个方面的作用是困难的。目前淍无直接的实验证据证明两者之间是否存在关系。3药物代谢动力学目前在这方面的研究较少。FYT可用气相色谱进行检测。由于FTY溶于水和乙醇，因而有很高的生物利用度，在狗、大鼠和灵长类动物中的生物利用度分别大于60%、80%和40%。在血液中，血细胞的分布大于血浆。在狗和大鼠，口服FTY后的血浓度达峰时间约为8～9小时，而母药的半衰期分别为12和29小时。FTY与CsA联合应用对两者的血浓度都没有影响。母药的谷值浓度与口服剂量之间有线性关系。目前尚未发现有免疫抑制作用的代谢产物。在大便和尿中都发现了FTY的代谢产物，其中尿中的代谢产物比大便中的略低，这些提示FTY主要在肝脏代谢。4毒副作用低4.1高度的细胞选择性大鼠一次性口服10mg/kgFTY，3小时以后外周血淋巴细胞降至服药前的18.3%，3天后降至谷底6.1%。此时外周血各种淋巴细胞的降低幅度存在显著差异。与服药前相比，T细胞降至2.3%，B细胞降至19.7%，CD4+细胞降至8.4%，CD8+细胞降至20%，单核细胞不变。而多核细胞数上升了3倍，CD4+、CD8+双阳性细胞上升（这是不是因为体内大量淋巴细胞凋亡后，巨噬细胞增生，以吞噬并清除这些凋亡细胞呢？）。脾脏T细胞明显减少，胸腺、肠系膜淋巴结的细胞数及各种细胞的比例无变化。将不同组织中的淋巴细胞在含有10uMFTY的培养液中培养3小时后，细胞存活率分别为：胸腺53.2%，脾脏37.2%，外周血42.7%[19]。Chiba[2]等给大鼠连续口服FTY0.1mg/kg/d,14天后，外周血中CD3+细胞明显减少，CD45RA+B细胞不受影响。骨髓细胞和胸腺细胞也不受影响。这些结果提示，FTY选择性作用于外周淋巴细胞，特别是CD4+T细胞。4.2对动物的影响大鼠大剂量FTY（10mg/kg）服用15天，没有出现腹泻、呕吐、消瘦、感染而引起死亡[20]。也没有中毒性肾损伤，但体重增长受到抑制[2]。犬肾移植受者连续服药3个月，没有明显的副作用[20]。我们最近的一项研究表明，FTY的剂量在0.3～10mg/kg的范围内无论是单独应用或是与CsA联合应用，连续服药两周后，明显降低外周血淋巴细胞和脾脏淋巴细胞，对粒细胞、血红蛋白以及胸腺和骨髓均无明显影响。服药后2周外周血淋巴细胞的数量一直维持在较低的水平，而且在停药后维持4周左右恢复到服药前的水平，表明FTY对淋巴细胞的影响是可逆的，而CsA不能增强FTY减少淋巴细胞的作用。4.3减少CsA用量FTY与CsA联合应用时，CsA的剂量只需达到亚临床剂量（3mg/kg）就可达到满意的治疗效果[2]，从而避免了CsA过量所可能引起的肝、肾毒性。21.GCS-100LE(GCS-100)27GCS-100LE是GlycoGenesys公司的肿瘤候选药物GCS-100的一个完全无酒精制剂。GlycoGenesys,Inc.,(Nasdaq:GLGS),abiotechnologycompanyfocusedoncarbohydrate-baseddrugdevelopment,announcedtodaythataninvitrostudyshowedforthefirsttimethatitsleaddrugcandidate,GCS-GainesvilleCamelliaSociety-100LE,triggeredcelldeathinbothB-cellmalignantcelllinesandprimarycancercellstakenfrompatientswith慢生淋巴性白血病(CLL).GCS-100LE,currentlyinaPhaseIdoseescalationtrialfor实体瘤solidtumors,isanovelcarbohydrate-basedcompoundbeingdevelopedforthetreatmentofsolidtumorsandmultiplemyeloma.Datafromthenewstudywaspresentedlasteveningbyworld-renownedcancerresearcherandGlycoGenesyscollaborator,Dr.FinbarrE.CotterofBartsSchoolofMedicine,London,attheAmericanSocietyofHematology(ASH)46thAnnualMeetingandExpositioninapostersessiononLymphomaTherapy-NewBiologicAgents.Theposterwastitled"GCS-100,aGalectin3Antagonist,IsaNovelCaspase-9ApoptosisActivatingAgentfortheTreatmentofIndolent1B-CellMalignancies."--------------------------------------------------------------------------------22.OBLIMERSENSODIUM(GENASENSE)28oblimersensodium，G3139，商品名为Genasense）中文译名为:奥利默森纳奥利默森纳（oblimersensodium，G3139，商品名为Genasense）是GENTA公司开发的一种反义药物，其成分为18-基体硫代磷酸反义脱氧核苷酸，直接针对BCL2mRNA开放阅读框的前六位密码子。各种细胞系的临床研究表明，Genasense能诱导BCL2mRNA核苷酸序列特异性降解，从而抑制BCL2蛋白的表达。反义药物是最早出现的一类BCL2基因治疗抗癌药物，它由反义寡核苷酸组成，可封闭BCL2基因的表达，促进癌细胞的凋亡，同时增加与之合用的其他抗癌药物的临床疗效.反义药物：BCL2时位于线粒体外