雾化抗生素在治疗呼吸机相关性肺炎中的作用

雾化抗生素在治疗呼吸机相关性肺炎中的作用LucyB.Palmer纽约州立大学发表于currentopinioninpulmonarymedicine呼吸机相关性肺炎（VAP）仍然是ICU中患病率和死亡率最高的感染。呼吸机相关性支气管炎（VAT）和VAP的实际发病率仍然存在争议，是因为当前的诊断技术敏感性和特异性较低，以及上呼吸道感染和肺部感染之间存在重叠。然而，毫无疑问，尽管设计了许多的治疗方案来预防，呼吸机相关性感染仍然是一个突出的问题。ICU高达50%的抗生素应用都是为了治疗呼吸机相关性感染。此外，在许多ICU中，鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和产碳青霉烯酶的肠杆菌科菌属越来越流行，并且在一些医院，这些病原体现在对所有抗生素包括粘菌素耐药。对于一些地区性多药耐药（MDR）或广泛耐药（XDR）革兰氏阴性菌，ICU医生在全身应用抗生素治疗效果不佳时，经验性增加了抗生素雾化吸入。首次使用抗生素灌注气管内插管或气管切开插管45年后，经验性治疗仍是唯一选择，市场上没有商业可用的美国FDA批准的供机械通气患者用的雾化药物。用于机械性通气患者治疗呼吸道感染的雾化抗生素如下（超说明使用且FDA未批准）：（1） 阿米卡星（2） 阿米卡星专用制剂（第3阶段招募患者；拜耳医药保健；专用肺部给药系统）（3） 阿米卡星/磷霉素专用制剂（第1阶段完成；Pari探测eFlow内联雾化器）（4） 粘菌素（5） 甲磺酸粘菌素［粘杆菌素的前体药物（多粘菌素E）］（6） 头孢他啶（7） 庆大霉素（8） 妥布霉素（9） 妥布霉素专用制剂（美国FDA批准用于自发性肺囊性纤维化患者确诊铜绿假单胞菌定植的）（10） 西梭霉素（11） 万古霉素由于成本、治疗的紧迫性、替代设备的缺乏，许多医生使用了医院现有的喷雾器，这些喷雾器有很大不同。当它们置于通气机的装置上时，其功能也没有很好被核实。事实上，大多数公开发表的ICU抗生素雾化治疗研究既没有说明雾化方法，又没有沉积部位，或抗生素在肺或分泌物中达到的浓度，这意味着这些研究并没有达到抗菌治疗研究的标准。剂量虽然给予了描述，但只是经验性的。要在与病原体的较量中取胜，我们要更多地关注细节°Dhand曾撰文详细地回顾了抗生素装置的类型及影响抗生素释放和有效性的因素（普通10%、喷射式雾化器、超声雾化器和振网、孔板雾化器20%，临床肺部给药系统50-70%，药物喷出量、气溶胶粒子大小、气体组分、呼吸模式。加湿、氦氧混合气？Spacer贮雾器？）。故本文仅集中描述当前的临床试验。

呼吸系统感染的病理生理学和雾化治疗原理•Purulentsecretions•Multidrug-resistantorganisms[MDRO]VATttMDROgrowth•Planktonic?•Biofilm?Oralsecretions107bacteria/mL•Purulentsecretions•Multidrug-resistantorganisms[MDRO]VATttMDROgrowth•Planktonic?•Biofilm?Oralsecretions107bacteria/mLBiofilmliningendotrachealtubeAerosolizedantibioticsSystemicantibioticsVAP•PurulentsecretionsinalveoliwithMDRO•XO4bacteria/mL*Alveoli图1导致VAT/VAP的细菌增殖过程：声门下分泌物、纤毛清除粘液功能受损、黏膜受损、细菌生物膜均可能在近端和远端感染的发病机制中发挥作用。入ICU几天后细菌常变为多重耐药菌°10*ml的细菌密度用于诊断VAP的微生物学诊断可能不适用于长期机械通气患者（Palmer等）。了解微生物从口咽向气管支气管分支以及更远端的肺泡组织的转移途径后，治疗的困难是可以理解的。图1显示一个插管的重症患者的呼吸道情况和所有的可能导致呼吸道感染促成因素，该类感染具有难以治疗的生物抗性。致病菌常常是耐多药（MDROs），其在放置气管内导管之前或放置之后不久定植于危重患者的口咽部。在放置气管内导管24小时以内，邻近导管袖口的粘膜有局部损伤，同时粘膜纤毛清除功能也急剧受损。聚集在口咽部的病原菌通过轻轻的吸入，便直接进入上呼吸道。随后口腔分泌物便聚集在导管袖口附近，迁移到导管袖口下面，到达更远的气道。或者，定植于通气循环设备的细菌有机体通过气管内的管腔直接进入肺部。该过程可由定植进展为气管支气管分支感染，称为VAT。

对于以上过程的关注正日益增多。VAT可用两种不同的方式看待（表1）。Table1.Twoparadigmsforventilator-associatedpneumonia(ventilator-associatedtracheobronchitis)CriteriaVATVAT-A°ClinicalsignsandsymptomsTemperature(>38°C)orleukocytecountabove12000/ml,orleukopeniabelow4000/ml(atleastoneofthese)+newonsetofpurulentendotrachealsecretionsorchangeinsputumPurulentsecretionsVolumeofsecretions->2ml/4hRadiologyCXRorCTNonewinfiltrateRadiographicfindingsdonotprecludeVATGramstainETA:PMNLswithbacteriaonGramstainPMNLswithorganismsonGramstainbEndotracheacultureETA(moderatetoheavygrowth)orquantitafiveETA>105-6cfu/mlModeratetoheavygrowthonsemiquantitativeculturesBALculturesNotrequiredbutifBALdoneCFUmustbe04cfu/mlNotused该差异是非常重要的，因为这些差异会影响治疗决策。第一种VAT强调局部感染，无深层的肺部感染以及全身感染迹象诸如发热和白细胞计数增加。第二种VAT-A强调某解剖区域的化脓性感染，可有或没有与之相关联的全身感染的征象，影像学变化的存在并不能排除该诊断。该假设认为该解剖区域是一个可能对全身性抗生素缺乏反应的感染区域。缺乏反应的主要因素可能包括：抗生素在气道中的浓度可以比在血液中的浓度要低，在这种环境中的细菌可能需要10-25倍的最低抑菌浓度的抗生素才有抗菌活性，由于缺乏渗透性，生物膜的存在可能降低了全身性抗生素的抗菌功效。当使用全身抗生素治疗VAP时，近端的感染区域可能会持续存在，并扮演感染分泌物储槽的角色导致反复感染的。另外，如果VAT-A存在，那么其早期治疗可以防止其发展为VAP。治疗呼吸机相关气管支气管炎与/或呼吸机相关肺炎的临床研究支持雾化抗生素使用的最早证据是ioannidou等人进行的一项meta分析，该meta分析对1950年到2007年期间进行的小样本量随机对照试验（Rct）进行分析，研究了局部给药（雾化或灌输））联合或未联合全身抗生素治疗VAP的疗效。仅五项RCT研究纳入176名患者适合分析。使用的抗生素包括妥布霉素、西梭霉素和庆大霉素。在五个试验的四个中，雾化吸入抗生素均辅助静脉（iv）治疗。该meta分析表明，患者雾化吸入或灌输抗生素VAP（临床诊断）症状和体征消退率较高，治疗目的固定的效应模型：［比值比（OR）2.39,95%置信区间（CI）1.29—4.44］；随机效应模型（OR2.75，95%CI1.06—7.17），并对临床上可评估的患者进行分析后，OR值为3.14（95%CI1.48—6.70）。在死亡率或毒性方面，治疗方案间无显著的统计学差异。其他近期研究见表2,描述了雾化方法以及治疗的临床效应、微生物效应。使用雾化疗法治疗VAT的临床研究仅仅只有两个随机对照试验研究了针对VAT的雾化抗生素的治疗效果，两个试验均为同一作者。当使用VAT-A定义时，即使患者同时存在VAP，这些患者也不被排除在外。由该团队进行的前期工作表明，在最佳的给药情况下，呼吸道分泌物中抗生素峰浓度比接受全身治疗患者血液获得的药物浓度高200倍。研究者推测用高浓度的抗生素治疗上呼吸道感染（VAT-A）会减少或防止呼吸道感染的症状和体征，也可能会通过消除细菌种群，来降低细菌的耐药性。患者被随机分配到雾化抗生素组或安慰剂组。根据肺炎的临床症状和体征，由主管医生来实施全身性抗生素。两组都使用等量适宜的全身用抗生素，来治疗气管吸出物的有机病原体。接受雾化抗生素的患者呼吸道感染症状明显减少，更易拔管，较少需要使用额外的抗生素，在治疗后较少产生细菌耐药。在仅有VAT-A的七名患者中，无人进展为VAP。这些发现表明，雾化治疗对治疗VAT和VAP都具有重要作用。最近，在另一项随机，双盲，安慰剂对照研究中发现，长期机械通气的重症气管插管患者，如果表现有呼吸道感染症状（脓性分泌物及临床肺部感染评分>6和诊断VAT-A，则会喷射式雾化器喷雾给药系统（有加湿岔路），吸入抗生素或盐水安慰剂治疗14天或直至拔管。主管医生决定对VAP和其他感染使用的全身抗生素。与安慰剂相比，雾化抗生素明显降低临床肺部感染分数CPIS（平均士SEM，之前9.3±2.7，之后5.3±2.6vs之前8.0±23之后8.6±2.10；P=0.0008），分泌物量（平均士SEM,PRE6.9±4.7ml/4h降低到POST1.1±1.3ml/4hvs之前8.80.69ml/4h，之后6.3±4.3ml/4h；P<0.001）。细菌生长见图2：随机、治疗中、治疗后，半定量细菌分级，圆点多耐药G（-），圆圈不耐药G（-），方块耐药G（+），方框不耐药G（+），X为新耐药菌。表明AA根治多、耐药少。AA口•□OBOH•oRandomization€CCMidTxEOT□OBOH•oRandomization€CCMidTxEOTPllaceboMXXXXODOCM XOOhfac2•o1•o.•xo

雾化吸入粘菌素对呼吸机相关感染的影响粘菌素静脉使用因其神经和肾毒性已经停止了约40年。高耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌导致粘菌素（多粘菌素E）在气雾剂中被重新引入，其前药，colistimethatesodium（CMS）也是如此。许多小型非随机临床试验，一项随机对照试验、一项回顾和一项meta分析均关注静脉注射粘菌素治疗MDRG（-）菌的情况，尤其是不动杆菌菌和铜绿假单胞菌属。这两类细菌均产生广谱伊内酰胺酶和金属-8-内酰胺酶。不动杆菌通常仅对多粘菌素B或粘菌素（多粘菌素E）敏感，现在也有粘菌素耐药的报道。2007到2011年辅助治疗的研究之前已经有综述回顾，将不会在此详细论述。近期研究包含在表2中。在一项回顾性队列研究中，Arnold等人评估了铜绿假单胞菌和不动杆菌致VAP的治疗效果。仅i.v.治疗的患者（n=74）被用来与那些辅助吸入粘菌素（n=19）和辅助吸入妥布霉素（n=10）的患者加以比较。这是一个回顾性研究，与接受雾化治疗组相比，对照组急性生理和慢性健康评估值II（APACHEII）评分低，病情轻。药物通过一个能产生1-5mm微粒的喷雾器被吸入体内，在15到20分钟内，释放雾化抗生素。这些使用雾化抗生素的治疗具有更多的MDROs（52.6vs14.9%；P=0.001）和更高的APACHE"值（21.4±5.7vs17.5±5.3；P=0.004）。虽然患者敏感性和细菌易感性的显著差别，VAP的30天存活可能性Kaplan—Meier曲线均表明接受雾化吸入抗生素的患者在统计学上具有更高的存活率（log-rank测试P=0.030）。0 5 10 15 20 25 30.o.8.64.20.0.0.0.c5>AJn%>ro-nlun。06 5io15 20 25 300 5 10 15 20 25 30.o.8.64.20.0.0.0.c5>AJn%>ro-nlun。06 5io15 20 25 30CJ.8.64.2rO.0.0.O.-E>AJnseMeDUJn。SurvivalFromVAP(d)Fig.2.Kaplan-Meiercurvesdepictingtheprobabilityofsurvivalfromventilator-associatedpneumonia(VAP)inpatientsreceivingadjunctiveaerosolizedantibioticsandpatientswhodidnotreceiveadjunctiveaerosolizedantibiotics(P=.030bylogranktest).SurvivalFromVAP(d)Fig.3.Kaplan-Meiercurvesdepictingtheprobabilityofsurvivalfromventilator-associatedpneumonia(VAP)inpatientsreceivingadjunctiveaerosolizedantibioticsandpatientswhodidnotreceiveadjunctiveaerosolizedantibiotics(P=.004bylogranktest)forthesubgroupofpatientshavingAcutePhysiologyandChronicHealthEvaluationIIscores>16.Lu等人对高剂量雾化吸入粘菌素的效果(500万IUQ8H)进行了研究。这是一项前瞻性的观察对比研究，雾化吸入粘菌素治疗多耐药G(-)菌引起的VAP与静脉给药治疗敏感菌引起的VAP比较。165例由铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的VAP患者被纳入。有122例铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的VAP患者对p内酰胺类、氨基糖甙类或喹诺酮类抗生素敏感，采取静脉给药14天。第二组包括43例MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的VAP患者，采用雾化吸入粘菌素(500万IUQ8H)单用(n=28)或联合3天静脉注射氨基糖苷治疗，总疗程7-19天。主要终点是临床治愈率。使用振动板雾化器不加湿给药。敏感组临床治愈率为66%和MDR组为67%。单一吸入治疗组与吸入治疗联合3天静脉注射氨基糖甙治疗没有任何差别。两组中死亡率没有差异。该研究阐明了AA治疗效果并不劣于静脉注射P-内酰胺类联合氨基糖甙类或喹诺酮类抗生素治疗易感性铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的VAP。本研究提出了一个问题：如果患者在整个过程中既接受静脉注射，又接受吸入治疗，那么其治疗结果是否会更好？该问题是由Tumbarello等解答的，在1：1配比病例对照研究，在208名仅对粘菌素敏感(COS)的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌或肺炎克雷伯菌引起的ICUVAP患者中，评价雾化联合静脉注射粘菌素(AA-i.v.)与单一使用静脉注射粘菌素的疗效和安全性。药物通过喷射器或超声波雾化器释放。雾化吸入抗生素联合静脉注射粘菌素队列具有较高的临床治愈率(69.2vs54.8%；P=0.03)，以及在VAP发病后需要较少的机械通气天数(8vs12天；p=0.001)。166例患者治愈后细菌培养。病原体的清除在AA-i.v.粘菌素组更为常见，尽管差异并不显著(63.4vs50%；p=0.08)。i.v.组或AA-i.v.组在ICU死亡率，VAP发病后入住ICU的天数，或急性肾损伤率未发现存在差异。另一项类似的研究中，病原体为MDR，却没有绝对的COS。Doshi等进行了一项回顾性的多中心队列研究比较单一静脉注射粘菌素与联合雾化和静脉使用粘菌素。两组中基线特征一致。20例患者(39.2%)接受静脉注射和24例(54.5%)接受静脉注射联合雾化粘菌素实现临床治愈(P=0.135)。微生物治愈率在静脉注射和静脉注射联合雾化粘菌素组之间没有任何差别(40.7%vs44.4%；P=0.805)。静脉注射组呈现一种高死亡率的趋势(70.4vs40%；P=0.055)，高质量呼吸道分泌物培养患者的肺炎亚组分析(支气管肺泡灌洗液)中，静脉注射联合雾化组患者较静脉注射组具有明显较高的临床治愈率(57.1vs31.3%；P=0.033)。与全身使用抗生素相比，雾化吸入抗生素是如何影响细菌出现耐药性的？ICU细菌耐药性的增加显示与全身使用抗生素有关。雾化治疗与MDRO的关联性十分有限。loannidou等人的meta分析提到先在包含的5个RCT中治疗后期出现的新的耐药的发生率6.5%（6/46）。表2中可见近期病原体根除、耐药性等的相关研究。有6个试验报告了耐药性的相关数据1/2/3/6/8/12,AA均未发生新耐药。Kofteridis等描述AA组没有出现新的耐药，但对I.V.组没数据。Palmer等发现安慰剂+i.v.组8/24新耐药，AA+i.v.组0/19,p=0.0056。在安慰齐U+i.v.组中，感染敏感细菌的4名受试者（3个铜绿假单