2022年度结直肠癌免疫治疗领域进展（全文）

2022年度结直肠癌免疫治疗领域进展(全文)结直肠癌免疫治疗领域进展结直肠癌是全球范围内最主要的恶性肿瘤之一。在我国，2020年结直肠癌发病率跃居恶性肿瘤第二位,每年新发人数达55万。2020年新增死亡人数近30万，居恶性肿瘤死亡原因的第五位。尽管治疗手段在不断革新，结直肠癌发病率、死亡率均居高不下。近年来，免疫治疗取得突飞猛进的发展。回顾2022年，不管对MSI-H/dMMR型还是MSS/pMMR型，不管在局部晚期新辅助治疗还是晚期姑息治疗，免疫治疗在结直肠癌领域都取得一定的进步。本文从2022年度在ASCO及ESMO等重大会议中发布的结直肠癌免疫治疗相关研究出发，介绍2022年度结直肠癌免疫治疗的进展。1、MSI-H/dMMR型结直肠癌的免疫治疗对于MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌而言，免疫检查点抑制剂治疗已取得令人振奋的成果。2020年起KEYNOTE-177研究的数据陆续公布证实帕博利珠单抗(pembrolizumab)一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，对比标准化疗显著改善中位无进展生存期。同样在今年ASCO-GI大会上更新NIPICOL研究，经标准治疗后的MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌患者接受4个周期纳武利尤单抗(nivolumab)3mg/kg+伊匹木单抗(ipilimumab)1mg/kgQ3W治疗，序贯纳武利尤单抗3mg/kgQ2W治疗,直至疾病进展或完成最多20周期治疗。在经过后续的16个月随访后「O"+"Y〃的双免方案针对化疗耐药的MSI-H/dMMR型结肠癌患者持续有效，研究共入组57例患者，其中36例（63%）完成了预定的1年期治疗。1-y、2-y、3-yPFS率分别为75.4%、70.0%和70.0%。1-y、2-y、3-yOS率分别为84.1%、78.4%和73.1%。研究结果证实，在3年随访后,双免治疗在化疗耐药的MSI-H/dMMR型结直肠癌患者中显示出持久的有效性。免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌的治疗中取得的成功极大地鼓舞了其在术前治疗中的应用探索。NICHE研究结果表明无远处转移的dMMR结肠癌患者或许可以在等待手术过程中从短程的伊匹木单抗+纳武利尤单抗中获益。研究结果显示：该研究中的20例dMMR肿瘤患者在接受首次免疫治疗输注后6周内接受手术，病理缓解率高达100%,病理学完全缓解（pCR）率达60%。基于此,研究者设计了NICHE-2研究。该研究是一项研究者发起的非随机、多中心研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为新辅助治疗在局晚期结肠癌患者中的疗效和安全性。该研究纳入既往未经治疗的非转移性dMMR结肠腺癌患者。受试者接受纳武利尤单抗（3mg/kg）和伊匹木单抗（1mg/kg）治疗，后接受纳武利尤单抗（3mg/kg）治疗，并在治疗开始6周内接受手术。主要研究终点：安全性、可行性和3年无病生存（DFS）率。次要终点包括：术后标本的主要病理缓解（MPR，定义410%残留存活肿瘤）率和pCR率等。在2022ESMO会议上M.Chalabi教授报道了NICHE-2研究的局部晚期dMMR结肠

癌患者的新辅助免疫治疗的安全性以及病理学缓解数据。该研究入组120例无远处转移的dMMR结肠癌患者，中位年龄为60岁，87%的患者确认为III期，其中74%的患者为高危III期。纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗在dMMR结肠癌患者中表现出优异的疗效。仅4周治疗后，95%的dMMR结肠癌患者达到了主要病理缓解，包括67%的pCR率（图1）,且免疫治疗耐受性良好，3-4级免疫相关不良事件发生率仅为4%,中位随访13.1个月尚未发生任何疾病复发事件。该研究表明新辅助免疫治疗有望成为dMMR结肠癌患者的标准治疗方案。PathologicresponseratesintheNICHE-2studyTotalMajor99%95%TotalMajor99%95%Complete67%图1:NICHE病理缓解率示意图2、MSS/pMMR型结直肠癌的免疫治疗在约占95%的MSS/pMMR型mCRC的姑息一线治疗中，免疫治疗联合传统的化疗和抗血管药物的探索性研究（如AtezoTRIBE和CheckMate9X8）尚未取得一致的、令人满意的结果。2022ASCO-GI公布了CheckMate9X8II期结果,该研究人组既往未经治疗、初始不可切除的转移性结直肠癌评估纳武利尤单抗联合mF0LF0X6或贝伐珠单抗与mF0LF0X6或贝伐珠单抗在转移性结直肠癌一线治疗中的疗效和安全性。PFS的HR为0.81（95%CI0.53-1.23;P=0.30）,未达到预设的统计学差异的阈值（两组中位PFS均为11.9个月）。但联合免疫组12个月后的PFS率更高。两组ORR分别为60%（联合免疫组）和46%（对照组）。虽然本研究未达到主要研究终点的统计学差异，但联合免疫组显示出更高的PFS率、更高的客观缓解率和更长的缓解时间。安全性方面均为可耐受不良反应。针对MSS/pMMR型转移性结直肠癌治疗困境，本团队发起了一项纳入RAS基因突变、MSS/pMMR型转移性结直肠癌的II期研究（BBCAPX），旨在评估信迪利单抗联合CapeOX和贝伐单抗一线治疗RAS基因突变、MSS/pMMR型转移性结直肠癌患者的安全性和初步疗效。主要终点包括通过RECIST1.1标准评估的客观缓解率（ORR）和根据CTCAE5.0评估的不良事件。次要终点是疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。研究共入组25例患者中位年龄为60岁（范围45-74岁），72.0%的患者为男性,ECOGPS0/1为100.0%,60.0%有肝转移，原发肿瘤部位为右侧结肠36.0%,左侧结直肠癌64.0%。患者接受了至少两个周期的治疗，2名（8.0%）患者完全缓解（CR）,19名（76.0%）患者部分缓解（PR）,4名（16.0%）患者疾病稳定（SD）,总体ORR（84.0%）,疾病控制率（DCR）达到100.0%(图2)。6名患者在治疗后经过第二次MDT讨论后，行原发灶和转移灶切除，达到NED状态，获得意外转化(图3)。研究中未发生5级不良事件。所有不良反应中最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是贫血、外周神经毒性、中性粒细胞减少、甲状腺功能减退、皮疹、转氨酶和胆红素增高等，多表现为＞2级。最常见的3-4级TRAE为中性粒细胞减少(3/25,12.0%)、天冬氨酸转氨酶升高(1/25,4.0%入丙氨酸转氨酶升高(1/25,4.0%)和胆红素升高(1/25,4.0%)。信迪利单抗联合CapeOX和贝伐单抗治疗RAS基因突变、MSS/pMMR型转移性结直肠癌表现出了良好的临床获益，具有较高的客观缓解率和意外转化率，并且毒性反应小，安全性可耐受。以上研究结果以壁报形式公布于2022年ASCO会议上。基于此II期研究的结果,我们设计了BBCAPXIII期临床研究：信迪利单抗联合CapeOX和贝伐单抗对比CapeOX+贝伐单抗一线治疗RAS基因突变、MSS/pMMR型转移性结直肠癌的随机、对照、多中心临床研究。目前正在入组中，计划入组402名患者(1:1随机)，结果令人期待。(％)①U-a5sccqEO」J(％)①U-a5sccqEO」J①6UCCJZ0CS①dGo①co图2:受试者疗效瀑布图NEDrate:6/25,24.0%Livermets

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mets(n=iNEDrate:6/25,24.0%Livermets

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mets(n=i)图3:获得NED状态患者比例综合目前的研究结果来看，免疫治疗在dMMR/MSI-H患者中，无论是可手术患者的新辅助治疗，