第十七章肝脏生化课件

第十七章肝脏生化优选第十七章肝脏生化

肝的组织结构和化学组成特点:肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝具有丰富的肝血窦;肝细胞含有丰富的细胞器。肝具有复杂多样的生物化学功能1、肝系多种物质代谢之中枢2、生物转化作用3、分泌作用（分泌胆汁酸等）3、排泄作用（排泄胆红素等）第一节

肝在物质代谢中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism一、肝在糖代谢中的作用维持血糖水平相对稳定。作用：不同营养状态下的肝内糖代谢情况：

饱食状态：糖原合成加强，过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出。空腹状态：肝糖原分解加强。饥饿状态：以糖异生为主，同时脂肪动员和酮体生成加强。作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。二、肝脏在脂类代谢中的作用消化吸收：分泌胆汁酸盐。合成：合成脂肪酸、甘油三酯、胆固醇、磷脂、酮体等，改造脂肪酸链。分解：①脂肪酸氧化分解；②降解LDL；③胆固醇转化为胆汁酸和排泄胆固醇。运输：合成脂蛋白、LCAT三、肝脏在蛋白质代谢中的作用肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。作用：三、肝脏在蛋白质代谢中的作用HO-2：主要分布在大脑和睾丸。尼克酸NAD(P)（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状。血浆蛋白的合成与降解：VitATPP酶类硝基还原酶、偶氮还原酶（二）非营养性物质：既不能作为细胞的结构成分，也不能作为氧化供能物质。HO-1:主要分布在肝、脾、骨髓中，是分解血红素的主要酶，受氧化应激、缺氧、内毒素、白细胞介素-10、NO、促红细胞生成素、炎症等的诱导合成。BiotransformationFunctionofLiver一、肝在糖代谢中的作用空腹状态：肝糖原分解加强。VitATPP①脂肪酸氧化分解；肝是生物转化的主要器官；两种胆汁的百分组成和部分性质血浆蛋白的合成与降解：合成和分泌血浆蛋白（γ-球蛋白由浆细胞合成），降解血浆蛋白（除清蛋白外）。氨基酸代谢：除支链氨基酸外，其他各种氨基酸的分解与转变；解氨毒；胺类转化。四、肝脏在维生素代谢中的作用作用：肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。脂溶性Vit的吸收胆汁酸盐脂溶性Vit的储存A、D、K、B12参与维生素的代谢胡萝卜素VitAVitD的活化(OH)1,25(OH)2D3尼克酸NAD(P)泛酸CoAVitATPP五、肝参与多种激素的灭活激素的灭活(inactivation):

激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。第二节

肝的生物转化作用BiotransformationFunctionofLiver一、概述（一）生物转化作用的概念机体对非营养物质进行代谢转变，使其极性增强，水溶性提高，易于通过胆汁或尿液排出体外,或改变其毒性、生物活性、药理作用等,这一过程称为生物转化(biotransformation)。HO-1:主要分布在肝、脾、骨髓中，是分解血红素的主要酶，受氧化应激、缺氧、内毒素、白细胞介素-10、NO、促红细胞生成素、炎症等的诱导合成。③UDP葡萄糖醛酸转移酶受苯巴比妥诱导合成，可用于消除新生儿生理性黄疸。③胆固醇转化为胆汁酸和排泄胆固醇。O2+NADPH+H+（3）非血红蛋白血降解（肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶、过氧化氢酶等），占1%～5%。肝具有丰富的肝血窦;H2O+NAD+NADH+H+脂溶性Vit的储存A、D、K、B12（二）非营养性物质：既不能作为细胞的结构成分，也不能作为氧化供能物质。（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状。——尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）脂溶性Vit的吸收胆汁酸盐——尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）合成脂蛋白、LCAT肝、脾、骨髓等的单核-吞噬细胞微粒体（内质网）与胞液。VitD的活化(OH)1,25(OH)2D3儿茶酚一O一甲基转化酶(COMT)（1）转化反应的连续性外源性：毒物、药物、食品添加剂、胃肠道腐败产物。（二）非营养性物质：既不能作为细胞的结构成分，也不能作为氧化供能物质。内源性：激素、神经递质、胺类、胆红素、氨等。外源性：毒物、药物、食品添加剂、胃肠道腐败产物。肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。（三）生物转化的主要场所

（四）生理意义（1）解毒（2）激素灭活（3）药物代谢（4）致毒不一定是解毒作用二、生物转化的反应类型第一相反应——氧化、还原、水解第二相反应——结合(一)第一相反应1、氧化反应(1)微粒体依赖P450的加单氧酶系RHO2+NADPH+H+NADP++H2OR-OH加单氧酶系苯胺对氨基苯酚产物：羟化物或环氧化物举例：加单氧酶RCH2NH2O2+H2ONH3+H2O2（2）胺氧化酶系：线粒体RCHO单胺氧化酶（MAO）儿茶酚一O一甲基转化酶(COMT)胆小管侧肝细胞膜的多耐药相关蛋白2（MRP2）将结合胆红素转运入胆道。酶类：酯酶、酰胺酶维持血糖水平相对稳定。胆小管侧肝细胞膜的多耐药相关蛋白2（MRP2）将结合胆红素转运入胆道。HO-2：主要分布在大脑和睾丸。BiotransformationFunctionofLiver肝是生物转化的主要器官；MetabolismofBilePigmentandJaundice五、肝参与多种激素的灭活第四节

胆色素的代谢与黄疸五、肝参与多种激素的灭活内源性：激素、神经递质、胺类、胆红素、氨等。NADP++H2O谷胱甘肽S-转移酶(glutathioneS-transferase,GST)除支链氨基酸外，其他各种氨基酸的分解与转变；胆小管侧肝细胞膜的多耐药相关蛋白2（MRP2）将结合胆红素转运入胆道。三、影响生物转化的因素3、分泌作用（分泌胆汁酸等）(二)第二相反应—结合反应（1）转化反应的连续性HO-2：主要分布在大脑和睾丸。儿茶酚胺类神经递质去甲肾上腺素肾上腺素多巴胺去甲肾上腺素代谢去甲肾上腺素代谢儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）RCOOH醛脱氢酶醇脱氢酶（3）脱氢酶系：细胞液、微粒体RCH2OHRCHONAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+2、还原反应位置微粒体酶类硝基还原酶、偶氮还原酶磺胺药物的发现4－氨磺酰－2．4－二胺偶氮苯3、水解反应位置：胞液酶类：酯酶、酰胺酶(二)第二相反应—结合反应

结合反应即指一些具有羟基、羧基或氨基的药物、毒物、激素等与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等的结合反应。2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶葡糖醛酸基的直接供体——尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）1、葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸转移酶

苯酚苯-β-葡萄糖醛酸+UDPGA+UDP葡萄糖醛酸转移酶苯甲酸+UDPGA+UDP苯甲酰-β-葡萄糖醛酸2、硫酸结合反应PAPS硫酸转移酶PAP雌酮雌酮硫酸酯3’-磷酸腺苷-5’磷酸硫酸（PAPS）3、乙酰基结合反应乙酰基转移酶(acetyltransferase)4.谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽S-转移酶(glutathioneS-transferase,GST)５.甲基化甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)6.甘氨酸三、影响生物转化的因素

1、年龄

2、疾病

3、诱导物

4、抑制物生物转化反应的特点（1）转化反应的连续性（2）反应类型的多样性（3）解毒与致毒的双重性第三节

胆汁与胆汁酸的代谢MetabolismofBileandBileAcids一、胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆汁（二）非营养性物质：既不能作为细胞的结构成分，也不能作为氧化供能物质。合成和分泌血浆蛋白（γ-球蛋白由浆细胞合成），降解血浆蛋白（除清蛋白外）。BiotransformationFunctionofLiver内源性：激素、神经递质、胺类、胆红素、氨等。二、肝脏在脂类代谢中的作用HO-2：主要分布在大脑和睾丸。胆素原与胆素的生成反应③UDP葡萄糖醛酸转移酶受苯巴比妥诱导合成，可用于消除新生儿生理性黄疸。两种胆汁的百分组成和部分性质尼克酸NAD(P)内源性：激素、神经递质、胺类、胆红素、氨等。胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸。——尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）3、分泌作用（分泌胆汁酸等）肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。HO-1:主要分布在肝、脾、骨髓中，是分解血红素的主要酶，受氧化应激、缺氧、内毒素、白细胞介素-10、NO、促红细胞生成素、炎症等的诱导合成。HO-1:主要分布在肝、脾、骨髓中，是分解血红素的主要酶，受氧化应激、缺氧、内毒素、白细胞介素-10、NO、促红细胞生成素、炎症等的诱导合成。胆红素为脂溶性分子，与清蛋白结合后可增加其溶解度便于运输，防止其透过生物膜产生毒性。肝具有复杂多样的生物化学功能在肝细胞内，游离胆汁酸重新形成结合胆汁酸，与新合成的胆汁酸一同在随胆汁排入小肠。肝胆汁胆囊胆汁比重1.009～1.0131.026～1.032pH7.1～8.55.5～7.7水96～9780～86固体成分3～414～20无机盐0.2～0.90.5～1.1粘蛋白0.1～0.91～4胆汁酸盐0.5～21.5～10胆色素0.05～0.170.2～1.5总脂类0.1～0.51.8～4.7胆固醇0.05～0.170.2～0.9磷脂0.05～0.080.2～0.5两种胆汁的百分组成和部分性质二、胆汁酸分类（一）按结构分类（1）游离胆汁酸：胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸。（2）结合胆汁酸：游离胆汁酸与牛黄酸和甘氨酸的结合物。（二）按来源分类（1）初级胆汁酸：由肝细胞初合成的胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸，以及它们与牛黄酸和甘氨酸的结合物。（2）次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠管中受细菌作用生成的脱氧胆酸和石胆酸，以及它们在肝中形成的结合产物。胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸牛黄胆酸甘氨胆酸牛黄鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸石胆酸硫酸酯胆固醇结构平面式胆烷酸胆酸鹅脱氧胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸脱氧胆酸石胆酸三、胆汁酸的功用（一）促进脂类的消化与吸收。（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状。甘氨胆酸的立体构型亲水侧疏水侧四、胆汁酸代谢与胆汁酸的肠肝循环1、初级胆汁酸的生成（一）胆汁酸代谢胆固醇7-羟胆固醇7-羟化酶（限速酶）初级游离胆汁酸（胆酸、鹅脱氧胆酸）甘氨酸或牛磺酸初级结合胆汁酸（甘氨胆酸/甘氨鹅脱氧胆酸/牛磺胆酸/牛磺鹅脱氧胆酸）经胆汁排入肠道肠道菌水解2、次级胆汁酸的生成初级结合胆汁酸初级游离胆汁酸肠道菌作用次级游离胆汁酸经门静脉回肝次级结合胆汁酸（二）胆汁酸的肠肝循环3、排泄作用（排泄胆红素等）O2+NADPH+H+H2O+NAD+NADH+H+饥饿状态：以糖异生为主，同时脂肪动员和酮体生成加强。在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。不一定是解毒作用胆红素为脂溶性分子，与清蛋白结合后可增加其溶解度便于运输，防止其透过生物膜产生毒性。饥饿状态：以糖异生为主，同时脂肪动员和酮体生成加强。胆红素葡糖醛酸二酯的结构激素的灭活(inactivation):激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。VitD的活化(OH)1,25(OH)2D3（3）非血红蛋白血降解（肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶、过氧化氢酶等），占1%～5%。四、胆汁酸代谢与胆汁酸的肠肝循环④游离胆红素与结合胆红素的区别肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝的组织结构和化学组成特点:肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。——尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）HO-2：主要分布在大脑和睾丸。HO-3：不详结合反应即指一些具有羟基、羧基或氨基的药物、毒物、激素等与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等的结合反应。胆汁酸的肠肝循环排入肠中的胆汁酸大部分被重吸收，并经门静脉入肝，被肝细胞摄取。在肝细胞内，游离胆汁酸重新形成结合胆汁酸，与新合成的胆汁酸一同在随胆汁排入小肠。此过程称为胆汁酸的肠肝循环。

胆汁酸肠肝循环的生理意义可使有限的胆汁酸库存循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。第四节

胆色素的代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice概念胆色素是铁卟啉化合物在体内代谢产物的总称。主要包括胆绿素、胆红素、胆素原、胆素。

一、胆红素的生成来源：（1）衰老红细胞破坏，占80%～85%。（2）骨髓无效造血，10%～15%。（3）非血红蛋白血降解（肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶、过氧化氢酶等），占1%～5%。部位：肝、脾、骨髓等的单核-吞噬细胞微粒体（内质网）与胞液。胆红素生成过程胆红素空间结构示意图限速酶：血红素加氧酶（hemeoxyenase,HO）CO：作为信息分子。HO同工酶：HO-1、HO-2、HO-3HO-1:主要分布在肝、脾、骨髓中，是分解血红素的主要酶，受氧化应激、缺氧、内毒素、白细胞介素-10、NO、促红细胞生成素、炎症等的诱导合成。

HO-2：主要分布在大脑和睾丸。

HO-3：不详二、胆红素在血液中的运输

运输形式胆红素清蛋白胆红素α1球蛋白（少量）

意义胆红素为脂溶性分子，与清蛋白结合后可增加其溶解度便于运输，防止其透过生物膜产生毒性。

竞争性结合物磺胺类药、胆汁酸、水杨酸、脂肪酸。过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病(bilirubinencephalopathy)或核黄疸(kernicterus)。三、胆红素在肝脏内的代谢（一）摄取（二）转运（三）转化（四）分泌（一）摄取

胆红素自由通过血窦面肝细胞膜进入肝细胞。（二）转运胞液内配体蛋白（Y蛋白和Z蛋白）与胆红素结合并将其转运至滑面内质网。外源性：毒物、药物、食品添加剂、胃肠道腐败产物。脂溶性Vit的吸收胆汁酸盐一、肝在糖代谢中的作用合成和分泌血浆蛋白（γ-球蛋白由浆细胞合成），降解血浆蛋白（除清蛋白外）。胆小管侧肝细胞膜的多耐药相关蛋白2（MRP2）将结合胆红素转运入胆道。肝的组织结构和化学组成特点:肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;第四节

胆色素的代谢与黄疸脂溶性Vit的吸收胆汁酸盐过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病(bilirubinencephalopathy)或核黄疸(kernicterus)。+UDPGA+UDP（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状。不同营养状态下的肝内糖代谢情况：第一相反应——氧化、还原、水解Biotransformati