医本抗菌药物

医本抗菌药物第一页，共九十五页，编辑于2023年，星期二第38章抗菌药物概论DepartmentofPharmacologyTel:81340203(O)主讲：李悦山li-yueshan@163.com(GeneralConsiderationofAntibacterialAgents)第二页，共九十五页，编辑于2023年，星期二抗菌药物抗生素antibiotics一.基本概念第三页，共九十五页，编辑于2023年，星期二抗菌药物

抑制或杀灭病原菌，防治细菌感染性疾病。抗生素（antibiotics)、人工合成抗菌药物。抗生素：某些微生物产生具有抑制和杀灭其它微生物作用的代谢产物。

天然抗生素、人工半合成抗生素。第四页，共九十五页，编辑于2023年，星期二抗生素分类：

β-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类大环内酯类：红霉素林可霉素类、万古霉素类：氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素四环素类、氯霉素类：人工合成抗菌药：

喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星磺胺类：磺胺甲噁唑（SMZ）第五页，共九十五页，编辑于2023年，星期二

1940年,AlexanderFlemingpenicillinThefirstantibioticsdiscovered第六页，共九十五页，编辑于2023年，星期二AlexanderFleming(1881-1955)HowardFlorey(1989-1968)ErnestChain(1906-1979)awardedtheNobelPrizeinPhysiologyorMedicineforthisworkin1945.

第七页，共九十五页，编辑于2023年，星期二1944年：链霉素，结核病治疗。1950年：雷米封。1952年：红霉素。1959年：头孢菌素。60～70年代：半合成青霉素、喹诺酮类。

抗菌药物“大爆发”。超过200种。第八页，共九十五页，编辑于2023年，星期二二.常用术语1.抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌范围广谱（broadspectrum）窄谱（narrowspectrum）2.作用性质

抑菌药：抑制生长繁殖，无杀灭作用。

杀菌药：能抑菌，能杀灭细菌。第九页，共九十五页，编辑于2023年，星期二3.抗菌活性：抑制或杀灭细菌的能力。最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）能抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）能够杀灭培养基中细菌的最低药物浓度。（杀菌率：99.9%）。第十页，共九十五页，编辑于2023年，星期二4.化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）：

CI=LD50/ED505.抗生素后效应（post-antibioticeffect,PAE)：

细菌接触抗生素后，经机体消除，低于MIC，细菌生长持续抑制的效应。

氨基糖苷的PAE长，有浓度依赖性。峰浓度(Cmax)超过8～10×MIC，第十一页，共九十五页，编辑于2023年，星期二肺炎链球菌肺炎G+球菌：溶血性链球菌，葡萄球菌第十二页，共九十五页，编辑于2023年，星期二细胞浆细胞壁细胞膜影响膜通透性（多粘菌素）抑制DNA合成（喹诺酮类）抑制叶酸代谢（磺胺类）抑制蛋白质合成：氨基苷类、红霉素（50），四环素（30）抑制细胞壁合成（青霉素、头孢菌素），万古霉素三.抗菌药物的基本作用机制第十三页，共九十五页，编辑于2023年，星期二

抑制细菌细胞壁粘肽合成。

青霉素结合蛋白（PBPs）

抑制蛋白质的生物合成。抑制细菌叶酸、核酸代谢。影响胞浆膜通透性。抑制或杀灭病原菌Mechanismofantibacterialagents第十四页，共九十五页，编辑于2023年，星期二G+：粘肽占60％G-：粘肽占10％第十五页，共九十五页，编辑于2023年，星期二抗菌药物作用性质分类繁殖期杀菌药

Ⅰ类静止期杀菌药Ⅱ类快速抑菌药Ⅲ类慢速抑菌药Ⅳ类青霉素类头孢菌素类喹诺酮类万古霉素类氨基糖苷类多粘菌素类磺胺类TMP四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类第十六页，共九十五页，编辑于2023年，星期二四.抗菌药的合理应用

1.明确诊断，合理选用药物。关键：病原菌鉴别和体外药敏实验。2.熟悉所用药物的特性：抗菌谱，适应症；药动学特点；不良反应。第十七页，共九十五页，编辑于2023年，星期二3.机体、抗菌药、病原体的相互关系抗菌药机体病原体抗病能力抗菌作用耐药反应致病作用体内过程防治作用不良反应第十八页，共九十五页，编辑于2023年，星期二抗菌药＝消炎退热药；抗菌药预防所有感染，病毒感染；越新、越贵的抗生素越能“杀”菌；剂量越大效果越好；耐药性可通过提高剂量解决。抗生素应用心理：第十九页，共九十五页，编辑于2023年，星期二医生：用高档抗生素“撒大网捞小鱼”；药店：卖处方药不用看处方；患者：头痛脑热都会自用抗生素。不合理应用现象第二十页，共九十五页，编辑于2023年，星期二耐药性（drugresistance）

病原菌对抗菌药物的敏感性降低或消失。五.细菌耐药性（抗药性）第二十一页，共九十五页，编辑于2023年，星期二大肠杆菌对喹诺酮类耐药率：40％－70％；肺炎链球菌对青霉素耐药率：40-70%；淋球菌对青霉素和环丙沙星耐药率：70%。耐甲氧西林金葡菌——MRSA，PG耐药肺炎链球菌——PRSP，万古霉素耐药肠球菌——VRE。细菌耐药性不断增强第二十二页，共九十五页，编辑于2023年，星期二细菌耐药性产生过程第二十三页，共九十五页，编辑于2023年，星期二细菌耐药性产生过程耐药菌感染第二十四页，共九十五页，编辑于2023年，星期二由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变。如绿脓杆菌，肠杆菌等天然耐药性（intrinsicresistance）获得耐药性（acquiredresistance）由质粒介导，不传代，不再接触抗生素，可消失。金葡菌、链球菌等。可转导（transduction）、转化、突变。第二十五页，共九十五页，编辑于2023年，星期二

1.产生灭活酶：质粒、基因表达

①

-内酰胺酶（β-lactamase）青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢类、青霉素类

②钝化酶（合成酶）：

如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等。

耐药性产生机制：第二十六页，共九十五页，编辑于2023年，星期二2、改变靶位结构（1）改变靶蛋白结构

RNA多聚酶-亚基改变→利福平耐药（2）生成耐药靶蛋白

与抗生素亲和力降低→耐药。

金葡菌生成新型PBP2a

第二十七页，共九十五页，编辑于2023年，星期二3.降低膜通透性

药物难于进入菌体

β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类。penicillinbindingproteinsPorinchannelOutercellmemberaneCytoplasmicmembranepenicilins第二十八页，共九十五页，编辑于2023年，星期二4、改变代谢途径可直接利用外源性叶酸，对磺胺耐药，泵出菌体外

外排蛋白系统

（细菌细胞膜上）5、主动外排作用

喹诺酮类大环内酯类氯霉素

β-内酰胺类第二十九页，共九十五页，编辑于2023年，星期二细菌的主动外排系统（activeeffluxsystem）蛋白组成：转运子、附加蛋白、外膜蛋白。绿脓杆菌，MRSA。第三十页，共九十五页，编辑于2023年，星期二耐药性产生机制：产生灭活酶：靶位结构改变：改变胞浆膜通透性：细菌代谢途径改变：主动外排作用：第三十一页，共九十五页，编辑于2023年，星期二耐药性Resultofantibioticabuse滥用第三十二页，共九十五页，编辑于2023年，星期二2006年3月，北京一位大三学生因肺部感染住院治疗，用多种抗生素无效，死于严重感染。细菌培养：病人体内感染菌对抗生素均耐药。调查：长期不合理使用抗生素。案例：第三十三页，共九十五页，编辑于2023年，星期二媒体发问：1、谁应当为他的死亡负责？2、为什么没有人指导他合理使用抗生素？3、他服用的抗生素是从哪里获得的？4、为什么会出现耐药性？第三十四页，共九十五页，编辑于2023年，星期二克服耐药性的措施：

合理使用抗菌药物，新抗菌药的研发。第三十五页，共九十五页，编辑于2023年，星期二第39章β-内酰胺类抗生素

——化学结构中含有β-内酰胺环的抗生素。青霉素类（penicillins，PC）头孢菌素类（cephalosporins，CS）。

第三十六页，共九十五页，编辑于2023年，星期二主核β-内酰胺环6-氨基青霉烷酸（6-APA）第三十七页，共九十五页，编辑于2023年，星期二【分类】青霉素类天然青霉素半合成青霉素头孢菌素类（分为四代）新型β-内酰胺类抗生素

耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素第三十八页，共九十五页，编辑于2023年，星期二讲解内容β-内酰胺类的共同特点青霉素类头孢菌素类新型β-内酰胺类第三十九页，共九十五页，编辑于2023年，星期二第一节β-内酰胺类的共同特点第四十页，共九十五页，编辑于2023年，星期二PenicillinsarestructurallysimilartoCephalosporins（7-ACA）（7-氨基头孢烷酸）（6-APA）（6-氨基青霉烷酸）一.化学结构相似第四十一页，共九十五页，编辑于2023年，星期二二.有交叉过敏反应天然青霉素半合成青霉素完全交叉头孢菌素类部分交叉部分交叉第四十二页，共九十五页，编辑于2023年，星期二三.抗菌机制相同1.抑制细胞壁粘肽合成——转肽酶青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs）2.激活细菌自溶酶（autolyticenzyme）第四十三页，共九十五页，编辑于2023年，星期二加入PG10min20min30minHowPenicillinKillsBacteria第四十四页，共九十五页，编辑于2023年，星期二1.维持细菌外形坚韧结构，粘肽（肽聚糖）；2.G+菌：厚，粘肽含量高，50%~80%，菌体内渗透压高；3.G-菌：薄，少，10%，类脂质多，60%以上,菌体内渗透压低。细胞壁特点：第四十五页，共九十五页，编辑于2023年，星期二

抑制细胞壁粘肽的合成胞浆内胞浆膜胞膜外N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺二糖复合物直链十肽转肽酶粘肽-内酰胺类第四十六页，共九十五页，编辑于2023年，星期二G+：粘肽占60％G-：粘肽占10％第四十七页，共九十五页，编辑于2023年，星期二四.抗菌作用强1.繁殖期杀菌药，静止期无效。2.对G+性菌作用强。3.对人体毒性小。第四十八页，共九十五页，编辑于2023年，星期二6-APA第二节青霉素类抗生素β-内酰胺酶（青霉素酶）作用点6-氨基青霉烷酸（主核）天然青霉素半合成青霉素第四十九页，共九十五页，编辑于2023年，星期二一.天然青霉素【来源】

青霉菌培养液，有X、F、G、K及双氢F等成分，其中青霉素G的回收率最高，而且性质较稳定。制剂：青霉素G钠、青霉素G钾第五十页，共九十五页，编辑于2023年，星期二青霉素G（penicillinG，PG）特点：干粉性质稳定；水溶液不稳定。

20℃放置24h，抗原性降解产物。抗菌作用强，毒性低产量高，价格低廉。缺点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱窄。第五十一页，共九十五页，编辑于2023年，星期二

G+球菌

溶血性链球菌、草绿色链球菌肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌。

G+杆菌

白喉棒状杆菌、炭疽杆菌厌氧杆菌等。

G-球菌 脑膜炎双球菌、淋病奈瑟菌。

螺旋体

梅毒螺旋体、钩端螺旋体。天然青霉素【抗菌作用】第五十二页，共九十五页，编辑于2023年，星期二作用特点：对G+菌作用强，对G-菌作用弱；

繁殖期杀菌，静止期无效。对大多数G-杆菌耐药。对肠球菌无效（无PBPs）。第五十三页，共九十五页，编辑于2023年，星期二【体内过程】

1.不耐酸，注射给药，全身分布，不能通过血脑屏障，脑膜炎时可通过。

2.t1/2为0.5-1h，大部份原形肾脏排泄，

90%由肾小管主动分泌。

3.丙磺舒可竞争性减慢PG消除。第五十四页，共九十五页，编辑于2023年，星期二4.长效青霉素：普鲁卡因青霉素：溶解性低，t1/215h，苄星青霉素：t1/215d。第五十五页，共九十五页，编辑于2023年，星期二【耐药性】

金葡菌、肺炎球菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎球菌、淋球菌易产生耐药。

耐药标准：药物治疗浓度大于MIC为耐药。

第五十六页，共九十五页，编辑于2023年，星期二上海市，院内感染MRSA的发生率：70年代为5%，80年代为24%,90年代为50%。MRSA耐药率：对青霉素耐药90％—100％氨基糖苷类、喹诺酮类耐药90％头孢噻吩耐药24～44%；第五十七页，共九十五页，编辑于2023年，星期二

耐药机制：

β-lactamase，已发现200多种；药物不能进入菌体（牵制机制）；PBPs的结构改变，亲和力降低；细菌自溶酶缺乏，不能自溶。第五十八页，共九十五页，编辑于2023年，星期二G+：胞壁粘肽占60％G-：胞壁粘肽占10％牵制机制（trappingmechanism）双膜结构第五十九页，共九十五页，编辑于2023年，星期二不同细菌，PBPs的亲和力不同与PBP1结合，杀菌作用强；流感杆菌:8种PBP，肺炎球菌:6种。耐药菌产生新的PBPs，改变亲和力。PBPs的特点：第六十页，共九十五页，编辑于2023年，星期二调查结果：

广州市儿童医院，肺炎链球菌对青霉素耐药调查，呼吸内科儿童耐药率50%，高于全国平均数。第六十一页，共九十五页，编辑于2023年，星期二【临床应用】

1.首选：G+球菌：链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等（急性扁桃体炎、肺炎、疖、痈等）。

2.首选：G－球菌：流脑、淋病。

3.首选：G+杆菌：破伤风、白喉和炭疽等。

4.首选：钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。第六十二页，共九十五页，编辑于2023年，星期二第六十三页，共九十五页，编辑于2023年，星期二5.草绿色链球菌心内膜炎。（要联合）

6.放线菌病。给药方法：Bid，间隔8hr？第六十四页，共九十五页，编辑于2023年，星期二【不良反应】过敏反应：发生率0.7%～10%，预防：

用药前询问过敏史，皮试，用前新鲜配制，做好急救准备。第六十五页，共九十五页，编辑于2023年，星期二青霉素皮试过敏急救：Adr、氢化可的松。第六十六页，共九十五页，编辑于2023年，星期二2.青霉素脑病：大剂量PG刺激大脑皮层，出现肌肉痉挛、抽搐、昏迷。3.赫氏反应

青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体，症状加剧。

表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等

机理：螺旋体抗原抗体免疫反应螺旋体裂解释放内毒素。

第六十七页，共九十五页，编辑于2023年，星期二二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌青霉素（五）作用于G-杆菌青霉素第六十八页，共九十五页，编辑于2023年，星期二6-APA青霉素结构的改造：酰胺酶作用点6-氨基青霉素烷酸（主核）（来源于大肠杆菌）酶切：连接不同侧链：产生耐酶、耐酸等。第六十九页，共九十五页，编辑于2023年，星期二（一）耐酸青霉素类

青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）

特点：

耐酸不耐酶

可口服对G+球菌敏感。用于轻度感染。

第七十页，共九十五页，编辑于2023年，星期二（二）耐酶青霉素类

双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）

特点：

耐酸，耐酶

可口服，蛋白结合率高，

双氯西林、氟氯西林作用最强，

用于耐PG的金葡菌感染。第七十一页，共九十五页，编辑于2023年，星期二耐甲氧西林金葡菌---MRSA

（methicillinresistantstaphylococcusauresus）

耐药性逐渐发展，耐β-内酰胺类，产生新型PBP2a多重耐药（multi-drugresistance,MDR）第七十二页，共九十五页，编辑于2023年，星期二（三）广谱青霉素类

氨苄西林（Ampicillin)、阿莫西林（amoxicillin）、匹氨西林。

特点：

1.耐酸——可口服，

2.广谱，对G-杆菌作用强，如伤寒、副伤寒、大肠杆菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌。

3.不耐酶——对MRSA、绿脓杆菌无效。第七十三页，共九十五页，编辑于2023年，星期二（四）抗铜绿假单胞菌青霉素

羧苄西林（carbenicillin）哌拉西林（piperacillin）

特点：

对G-杆菌作用强，（与氨基糖苷类联合）对绿脓杆菌菌有特效:与PBPs多位点结合不耐酶，对耐药金葡菌(MRSA)无效。不耐酸，静脉给药。

第七十四页，共九十五页，编辑于2023年，星期二（五）作用于G-杆菌的青霉素：美西林、匹美西林、替莫西林。

特点：

对G-杆菌作用强，对β-内酰胺酶稳定结合PBP2，抑菌药。抗菌谱较窄。对铜绿假单胞菌无效。用于敏感菌的尿路感染。

第七十五页，共九十五页，编辑于2023年，星期二小结天然青霉素：不耐酸，不耐酶耐酸青霉素类：耐酸，不耐酶（青霉素V）耐酶青霉素类：耐酸，耐酶（双氯西林）广谱青霉素类：耐酸，不耐酶（阿莫西林）抗绿脓杆菌类：不耐酸，不耐酶（羧苄西林）作用G-杆菌类：抑菌药，窄谱

（美西林）第七十六页，共九十五页，编辑于2023年，星期二三.青霉素药物的相互作用：1.丙磺舒、乙酰水杨酸竞争性抑制肾小管分泌2.与氨基糖苷类有协同作用，扩大抗菌谱。但不能同时混合使用。3.与磺胺类、红霉素、四环素、氯霉素产生拮抗作用。（快速抑菌）第七十七页，共九十五页，编辑于2023年，星期二

第三节头孢菌素类抗生素7-氨基头孢烷酸（7-ACA）Cephalosporins：头饱真菌培养液提取基本结构：第七十八页，共九十五页，编辑于2023年，星期二粘肽合成三维网状结构青霉素结合蛋白（PBPs）细胞壁-内酰胺类抗生素（-）作用机制第七十九页，共九十五页，编辑于2023年，星期二对β-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高，抗菌谱比青霉素类广，抗菌作用强，过敏反应少，毒性小。特点:第八十页，共九十五页，编辑于2023年，星期二发展及分类：四代依据：抗菌谱对β-内酰胺酶的稳定性抗G-杆菌作用的不同肾脏毒性及临床应用。第八十一页，共九十五页，编辑于2023年，星期二第一代头孢菌素头孢羟氨苄(cefadroxil)口服头孢唑啉（先锋Ⅴ）(cefazolin)头孢氨苄（先锋Ⅳ）(cephalexin)口服头孢噻吩（先锋Ⅰ）(cephalothin)头孢匹林（先锋Ⅷ）(cephapirin)头孢拉啶（先锋Ⅵ）(cephradine)口服第八十二页，共九十五页，编辑于2023年，星期二第一代头孢菌素：

特点：对G+球菌强，比二、三代强，肺炎球菌、链球菌，金葡菌等；对G-杆菌弱，不耐酶，对MRSA无效，有肾毒性。可口服。头孢拉啶（先锋Ⅵ）第八十三页，共九十五页，编辑于2023年，星期二第八十四页，共九十五页，编辑于2023年，星期二头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛。

特点：对G-杆菌作用强，对G+菌小于一代，

对β-内酰胺酶较稳定；杀MRSA，链球菌，大肠杆菌。对铜绿假单胞菌无效（porin蛋白）肾毒性低。第二代头孢菌素：第八十五页，共九十五页，编辑于2023年，星期二头孢哌酮（cefoperazone）头孢噻肟（cefotaxime）（凯帝龙）头孢他定（ceftazidime）（复达欣）头孢唑肟（ceftizoxine）头孢曲松(ceftriaxone)（罗氏芬）第三代头孢菌素第八十六页，共九十五页，编辑于2023年，星期二三代头孢菌素特点：1.广谱，杀菌力强。对G-杆菌作用强于一、二代，对G+球菌作用弱于一、二代。2.对G-菌β-内酰胺酶较高稳定，3.t½长，分布广，组织穿透力强4.基本无肾毒性，过敏反应少，