麻醉期间的药物相互作用

麻醉期间的药物相互作用第一页，共六十一页，编辑于2023年，星期二联合用药作为现代麻醉学中最为重要的一种用药方法，提高麻醉质量保证病人的安全降低医疗费用第二页，共六十一页，编辑于2023年，星期二麻醉期间不良药物相互作用的问题也越来越突出！给病人带来的潜在危害同样不容忽视！第三页，共六十一页，编辑于2023年，星期二一、药物相互作用的概念二、药物相互作用的类型三、药物相互作用的分析方法四、药物反应的正常变异性与药物相互作用五、围手术期的药物相互作用第四页，共六十一页，编辑于2023年，星期二一、药物相互作用的概念第五页，共六十一页，编辑于2023年，星期二药物相互作用（druginteraction）

——同时或者先后使用两种或两种以上的药物，由于药物间的相互影响或干扰，改变了其中一种药物原有的：

1）理化性质

2）体内过程（吸收、分布、生物转化和排泄）

3）组织对该药物的敏感性从而改变了该药物的药理效应和毒理效应。第六页，共六十一页，编辑于2023年，星期二广义的药物相互作用还包括与其他化学物质间的相互作用。食物内源性物质环境或工业原料化学试剂

第七页，共六十一页，编辑于2023年，星期二因伍用药物种类、患者对药物敏感性和耐受性不同，临床后果不同：有益的结局：疗效增强毒副作用减轻即表现为“临床所期望得到的药物相互作用”（clinicallydesireddruginteraction）；第八页，共六十一页，编辑于2023年，星期二有害的影响：疗效降低毒副作用增强

“不良的药物相互作用”（adversedruginteraction）。第九页，共六十一页，编辑于2023年，星期二联合用药越来越广泛地被采纳，也带来不少药物相互作用问题，尤其对可能发生不良反应的相互作用，临床医师必须给予足够的重视！！第十页，共六十一页，编辑于2023年，星期二几项研究：第十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期二研究发现：

5%住院病人的发病原因与药物的不良反应有关，

0.5%~1%住院病人的死亡原因可归咎于不合理用药所造成的后果，其中就包括不良药物相互作用。第十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期二一项研究：调查9900名病人，共服用了832200种药物，发生的3600例药物不良反应中，有234例（6.5%）与药物相互作用有关。第十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期二另一项研究：调查2422名病人，113人服用了可发生相互作用的药物，只有7人（0.3%）获得了证实。尽管目前还很难预知发生药物相互作用的确切比例，但可以肯定药物相互作用的发生机率将随着用药种类的增多而呈几何级数的增加。第十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期二二、药物相互作用的类型第十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期二机制——非常复杂，涉及药剂学、药效学和药代学。联合用药后药物效应或毒性的改变一般可归纳为四种类型：第十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期二（一）相加作用（二）协同作用（三）敏感化作用（四）拮抗作用第十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期二（一）相加作用两种药物合用时，引起的效应等于它们各自单独使用时效应的代数和，称为相加作用（addition）。1+1=2可发生相加作用的两种药物多作用于同一部位或受体，且能表现出相同的内在活性。两种吸入麻醉药或两种苯二氮卓类药物合用都表现为相加作用。第十八页，共六十一页，编辑于2023年，星期二作用于不同部位或受体的两种药物有时也能发生相加作用。例如，作用于NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体的氯胺酮和作用于GABA（γ-氨基丁酸）受体的咪达唑仑合用时，在催眠方面就表现为相加作用。第十九页，共六十一页，编辑于2023年，星期二相加作用的实质并非一种药物使另一种药物效能增强，而只是两种药物同一效应的相互叠加。从某种意义上讲，两种药物间这种简单的相加作用并非是真正的药物相互作用。凡合用能发生相加作用的两种药物，都应适当减少各药的用药剂量，否则就有发生药物中毒的危险。第二十页，共六十一页，编辑于2023年，星期二例如，抗胆碱药与氯丙嗪等具有抗胆碱效应的药物合用时，可引起胆碱能神经功能低下的中毒症状；氨基糖甙类抗生素可抑制神经肌肉接头处的神经冲动传递，合用时可增强硫酸镁引起的呼吸肌麻痹。第二十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期二（二）协同作用两种药物合用时，引起的效应大于它们各自单独使用时效应的代数和，称为协同作用（synergism）。1+1＞2这种类型的药物相互作用一般只见于作用部位或受体完全不同的两类药物之间；第二十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期二作用于同一受体不同部位的两种药物也可能发生协同反应。例如，阿司匹林和阿片类镇痛药是作用机制完全不同的两类药物，在合用时，前者可增强后者的镇痛效能，这是临床上非常经典的一种协同性质的相互作用；第二十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期二苯二氮卓类药物和巴比妥类药物的催眠功效都与脑内GABA受体-氯离子通道复合物有关，伍用时它们可结合于该受体的不同位置，使其立体结构发生改变，从而相互增加对方与受体的亲和力，表现出催眠效应的协同作用。第二十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期二协同作用是最为重要的药物相互作用之一。

——减少药物的毒性反应

——用小剂量的药物实现所需的效应注意！对严重不良反应的预防。第二十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期二例如：小量的咪达唑仑可显著减少丙泊酚的诱导剂量，使患者的血流动力学更易于维持稳定；吸入全麻期间，伍用降压药或肌肉松弛药时，则要警惕术中可能因协同作用而引起严重的不良后果。第二十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期二（三）敏感化作用一种药物虽不具有某种特殊的效应，但却能使相关组织或受体对其他药物的反应性增强，称为敏感化作用（potentiation）。第二十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期二例如：氟烷可使心肌对儿茶酚胺的敏感性增加，降低肾上腺素引起心律失常的阈值；应用排钾利尿药可降低机体的血钾水平，提高心脏对强心甙作用的反应性，从而增加发生洋地黄中毒的危险。第二十八页，共六十一页，编辑于2023年，星期二利血平或胍乙啶则能导致肾上腺受体发生类似去神经性的超敏现象，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药（如去甲肾上腺素或肾上腺素等）的升压作用明显增强。第二十九页，共六十一页，编辑于2023年，星期二（四）拮抗作用两种药物合用时，其中一种药物能降低另一药物的效能，称为拮抗作用（antagonism）。第三十页，共六十一页，编辑于2023年，星期二拮抗性相互作用的发生具有四种不同的机制：

第三十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期二1.竞争性拮抗2.非竞争性拮抗3.化学性拮抗4.生理性或功能性拮抗第三十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期二1．竞争性拮抗

竞争性拮抗（competitiveantagonism）是指作用于同一受体或部位的两种药物，由于相互竞争与作用部位的可逆性结合而发生的拮抗反应。第三十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期二氟马西尼（flumazenil）拮抗苯二卓类药物的作用，钠洛酮拮抗阿片类药物的作用去极化和非去极化肌肉松弛药间的拮抗作用第三十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期二

两种药物在同一受体发生的竞争性拮抗(占位性竞争)将受质量作用定律所调控，即浓度高或亲和力强的药物能取代浓度低或亲和力弱的药物与受体的结合。第三十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期二2.非竞争性拮抗

非竞争性拮抗（non-competitiveantagonism）是指结合于受体不同部位（位点）的两种药物，一种药物可拮抗另一药物的作用,但两药却互不干扰对方在受体部位的结合。拮抗剂的作用不会因增加激动剂的剂量而被减弱或逆转。第三十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期二例如：苯氧苄胺与肾上腺素能受体结合后，受体性质发生改变，不再接受去甲肾上腺素的激动作用。第三十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期二作用于不同受体的药物间也可能发生非竞争性拮抗。如联合用药时，阿片受体部分激动药—布托啡诺（butorphanol）可拮抗咪达唑仑的顺行性遗忘作用。第三十八页，共六十一页，编辑于2023年，星期二3.化学性拮抗

化学性拮抗（chemicalantagonism）是指对组织或受体具有激动作用的一种药物因与另一种药物发生化学反应，而形成一种新的复合物，但该复合物已不再具有对组织或受体的激动作用。第三十九页，共六十一页，编辑于2023年，星期二例如，当体内存在大量肝素时，常通过离子键结合反应，用强碱性的鱼精蛋白中和强酸性的肝素，以消除其抗凝作用。第四十页，共六十一页，编辑于2023年，星期二4.生理性或功能性拮抗

生理性或功能性拮抗（physiological/functionalantagonism）是指药效相反的两种药物联合应用时出现的相互拮抗效应。第四十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期二例如，抗胆碱药可通过阻断呼吸道平滑肌上M受体的活性拮抗由β受体阻滞剂造成的支气管痉挛。第四十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期二三、药物相互作用的分析方法第四十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期二（一）等辐射分析法等辐射分析法（isobolographicanalysis）是药理学中研究分析药物相互作用最常用且最为精确的方法（图31-1）。先测算出两种药物产生某种效应时各自的半数有效量（ED50），并标记在分别代表两种药物作用强度的X轴和Y轴上，再连接两个ED50值画一条直线，然后通过两药伍用后达到“半数效应”（对50%病人产生作用）时所需剂量在等辐射图上的位置便可准确地判断出它们之间相互作用的类型。第四十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期二如果为相加作用，两药采用各种不同的剂量组合方式达到半数效应所对应在等辐射图上各点的连线成一直线，恰与ED50连线重合。发生协同作用时，则这些点的连线不呈直线，且位于ED50连线的左下方，所以有时也称之为“超加作用”（supra-addition）。对于拮抗作用，这些点的连线也非直线，但却位于ED50连线的右上方，所以有时也称之为“次加作用”（infra-addition）。第四十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期二（二）分数分析法用分数分析法（fractionalanalysis）同样也能表示药物相互作用的类型，即相加作用表示为da/Da+db/Db=1；协同作用表示为da/Da+db/Db﹤1；拮抗作用则表示为da/Da+db/Db﹥1。其中Da、Db代表两种药物的ED50值，da、db则分别代表两药伍用时的实际用量。第四十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期二（三）概率分析法概率分析法（probitanalysis）是通过比较一种药物在与其他药物伍用后剂量-效应曲线的变化来确定药物之间相互作用的类型。第四十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期二四、药物反应的正常变异性与药物相互作用第四十八页，共六十一页，编辑于2023年，星期二变异是生物学现象中普遍存在的一种规律，药物反应亦不例外。同一剂量的某种药物在不同个体间可引起程度不同的反应，有时这种个体差异甚至还会影响到药物作用的性质。第四十九页，共六十一页，编辑于2023年，星期二例如，使用催眠剂量的巴比妥类药可促使大多数人入睡，但个别病人对此不但未有催眠效果，甚至还会出现焦躁不安和入睡困难；地西泮和吗啡也有类似的情况。这种药物反应变异性的出现势必会使药物相互作用更趋复杂，个体间的差异也更为明显。第五十页，共六十一页，编辑于2023年，星期二体内有多种因素可影响机体对药物的反应，故在临床联合用药时，必须权衡利弊，尤其需要注意疾病和年龄等因素的影响。有证据发现，不同个体对多数静脉麻醉药反应性的差异可高达300%~500%，尤其在罹患高血压、冠心病、糖尿病和肝肾功能损害等疾病时，很容易发生不良的药物相互作用。第五十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期二例如，出血性休克病人对麻醉药的耐受性明显降低，咪达唑仑在脑脊液中只需达到较低的浓度就可引起催眠效应，而且他们在吸入全麻期间对β受体阻滞剂的作用非常敏感，所以在围手术期很容易发生循环功能的严重抑制，使用时必须尤为慎重。第五十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期二老年人由于体内各脏器生理功能的衰退，发生药物相互作用的比率较年轻人明显增加，而且一旦发生这些不良反应，造成的伤害亦会更大。第五十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期二病人的遗传因素对药物反应的影响：尽管目前对大多数药物作用中遗传药理学的影响尚不十分清楚，但随着人类基因组序列破译工作的完成及人们对其功能认识的加深，未来有可能根据遗传药理学来阐明药物相互作用的机制，并为药物相互作用效应提供科学的预测。第五十四页，共六十一页，编辑于