XXXX年新药研发展望

承前启后：2023年新药研发展望岁末年初，在经历了连续的裁减人员、关闭研发机构之后，全球大型制药公司开始逐步加强内部整合力度，重新回到自己擅长的领域，或者寄希望于新的研发模式以及新的治疗领域。美国商业银行MorganJosephTriArtisan高级副总裁和高级生物技术分析师RaghuramSelvaraju说：“我认为，在过去几年的金融危机中，制药行业通过兼并收购已完成行业整合。人们现在已开始把目光集中在药物开发的可行性项目上了。”新药研发还在继续：从竞争日趋激烈的丙型肝炎领域新药频现，到个体化癌症治疗时代的到来；从长效/速效糖尿病药物的开发，到罕见病药物越来越受到重视；从传统的热门领域高脂血症药物的激烈竞争到呼吸系统新型药物的推出，每一个领域都不缺乏孜孜以求的追逐者。本文将分别对上述领域的药物研发进行预测和展望，以观察新药研发的动向与趋势。丙型肝炎药物：从蛋白酶到核苷聚合酶世界卫生组织（WHO）称，全球丙型肝炎病毒（HCV）携带者达1.7亿人，此病导致每年约有35万人死亡。不过，丙型肝炎（HC）新药研发已经进入快车道。2023年，Vertex/强生的蛋白酶抑制剂Incivek(特拉匹韦)相继在美国和欧盟获得批准上市后，在短短9个月内即获得“重磅炸弹”级地位（默沙东公司的Victrelis[波普瑞韦]是2023年获批准的另一种蛋白酶抑制剂）。不过，Incivek的销量并非遥不可及，未来3~4年上市的同类新药有望超越Incivek，其他更被看好的蛋白酶抑制剂，如Medivir公司/强生已进入Ⅲ期临床试验的simeprevir，汤森路透社预测其销量到2023年将会达到13亿美元，不过同样有可能被其他新药超越。多位分析师称，最有前途的新型口服HC药物是Pharmasset公司(已被吉利德科学公司收购)的核苷聚合酶(NUC)抑制剂PSI-7977。一项涉及40例患者的早期试验对PSI-7977在患者不适用干扰素情况下的疗效进行测试，结果显示其治愈率达到100%。Selvaraju称：“PSI-7977的丙肝治愈率如此之高，是以往药物所没有过的，相比之下，Incivek与干扰素和利巴韦林联合应用的临床治愈率为60%~70%。”口服HC药物不会有干扰素注射时的流感样副作用和注射部位反应导致患者依从性降低现象，据专业的医疗产业市场调查公司——美国DecisionResources公司报告称，到2023年，口服HC药物市场预计达160亿美元。另一种核苷聚合酶新药是Inhibitex公司的INX-189。Inhibitex公司在发布INX-189早期阶段的研究结果之后，其股价增长了一倍。还有AchillionPharmaceuticals公司和Idenix公司也有正在开发中的口服、每日1次的HC药物，不过在未来HC药物市场的竞争中，他们的中期阶段的数据需超越Pharmasset公司的PSI-7977，才能够在这一市场占有一席之地。罗氏除了从Pharmasset公司许可转让来的小分子口服核苷聚合酶抑制剂mericitabine外，还通过收购AnadysPharmaceuticals获得了非核苷聚合酶抑制剂setrobuvir，这两种新药分别于2007年和2023年获得美国食品药品管理局（FDA）的快速通道地位。罗氏对非核苷聚合酶抑制剂充满了信心，同时也没有放弃对核苷聚合酶抑制剂的开发。然而，任何口服HC药物治愈率都应达到80%以上，否则将没有人使用——因为上市的Incivek和Victrelis已经达到了这一目标。WoltersKluwerinThought公司的研究主管BenWeintraub称：“HC药物市场是一个竞争激烈的领域。雅培、百时美施贵宝、葛兰素史克、默沙东和强生等大型制药公司都有HC新药项目在开发。”（见表1）表1癌症药物：个体化治疗时代来临辉瑞的Xalkori（克里唑蒂尼）和罗氏/第一三共制药的Zelboraf（威罗菲尼）在2023年获得批准，这两种药物搭配诊断产品，可显著提高癌症的治疗效果。汤森路透社生命科学咨询部顾问KiranMeekings称：“在这个越来越多的癌症药物因没有明显改善患者整体的结局进而导致治疗失败的时代，癌症靶向治疗药物绝对是‘灵丹妙药’——这些药物靶向作用于特定基因，正在对市场起着革命性的改变(至少对于目标人群较小的患者是这样)。我们不应该再认为癌症是一种或者几种疾病，我们需要把它看作是一组不同的独立群体，其中每一个群体都需要有针对性(靶向)的治疗药物。”在胰腺癌领域，ClovisOncology生物制药公司正在对化合物CO-101进行开发。CO-101是治疗转移性胰腺癌的一线药物。罗氏通过其收购的医疗诊断公司VentanaMedicalSystems，正在开发CO-101的一种搭配诊断产品。这种生物标记物驱动的临床试验战略可以帮助ClovisOncology获得成功，而其他公司的项目因缺乏相应的生物标记物验证都遭遇了失败。C0-101是结合脂质的健择（吉西他滨）衍生物。礼来的健择可用于治疗转移性胰腺癌。健择作为单一药物，中位总生存期不足6个月，常与其他化疗药物联合使用。ClovisOncology公司估计，2/3的胰腺癌患者细胞摄取（健择）有限，主要是由于缺乏平衡型核苷转运蛋白1（hENT1）表达——这一转运蛋白可以促进健择进入细胞。CO-101的搭配诊断产品就是为了确定hENT1表达水平低的患者，该类患者已被证明使用健择治疗效果较差。长期以来，多因素（即多靶点）异常的癌症是一个难以解决的问题，不过几种癌症新药的疗效可能已不仅仅使癌症患者的无进展生存期增加几个月。在血液学领域，Celgene公司的pomalidomide是一种用于Revlimid（来那度胺）和Velcade（硼替佐米）治疗发生抵抗的多发性骨髓瘤患者的口服药物，其Ⅱ期临床试验数据将在近期举办的美国血液病学会年会中公布。Onyx公司的carfilzomib也用于治疗复发或难治性、多发性骨髓瘤，已经获得了FDA快速通道地位。Medivation/安斯泰来的MDV-3100是一种口服的前列腺癌治疗药物。一项名为AFFIRM的试验数据显示，MDV-3100治疗组患者的中位总生存期增加了近5个月，因此该药在2023年11月获得了FDA快速通道地位。一旦获得批准，MDV-3100将会成为强生公司的Zytiga（醋酸阿比特龙）的有力竞争者。（见表2）表2回乡高脂竟血症短药物猾：超殖越C肌ET喷P抑辛制剂崇废对于次新型菊降胆泉固醇妻药物鄙——茫胆固泪醇酯贯转运够蛋白池（C允ET誉P）摇抑制籍剂，架我们姨可能助还将档要等疮待数胆年。掠CE挨TP豪抑制兵剂的鬼确可瞧减少福动脉挽粥样首硬化旦的发祥生，岭但同计时也似会导土致心领血管辫事件敌发生夹，但妥分析粥家们遣却坚尊定地粒认为僻，此得类药罚物（号如默饰沙东盛的a如na动ce码tr趁ap耕ib问和罗话氏的矩da嘱lc及et停ra财pi纽b）绒将会魄取得扎“航重磅事炸弹叶”增级地我位。挡虽然常首个想CE饭TP员抑制绩剂齿——渗辉瑞要的t籍or途ce普tr富ap疼ib顿在2肥00掩6年食遭遇由夭折娘，但里有人斗认为窝，t西or扣ce亚tr夏ap仔ib铜在试闯验中咳发生蛇的由护激素宣引起愧的高笨血压凑相关甚疾病术死亡彻仅是丛CE廊TP亡抑制摄剂的摄独立侧事件城。基冲如今喷，除渗了默包沙东编和罗歇氏外立，礼增来正背在开醋发第并4个线CE文TP呀抑制弦剂e运va宫ce谨tr鼓ap捕ib蕉。一击项小念型、鸽短期料的叶Ⅱ博期临薄床试预验显结示，失ev多ac帝et扒ra膨pi拔b可晨升高世高密吴度脂畏蛋白欣，并具减少推低密明度脂循蛋白粘。e命va执ce再tr恼ap晶ib沟试验废除进来行单敢独应竹用外皮，还荒与多企种他他汀类肯药物虽联合陆使用肉，而纲到目丈前为伞止，绍小剂乖量e姻va惜ce杰tr农ap岗ib短与默野沙东投和罗保氏的冰同类傲药物旬具有寺相似荒的疗辨效。闭同时蛙，爱瓜尔兰哄的A斧ma绢ri垫n生到物制凉药公厦司也挡拥有枝领先题的治唱疗高疾脂血漫症候沟选药悦物A凯MR混-1告01厦。去命年1陵1月锁下旬伯该公疤司已质向F彼DA挤提交判了这植一新鞋药的狡上市春申请皆。A杀MR森-1到01饱是一缝种处蛮方级阴的舰ω危-3没脂肪简酸，剥用于唤治疗谦高甘湿油三源酯症起。一抢项择Ⅲ倾期临谷床试佣验结利果显馆示，术AM旺R-冲10割1可治明显透降低躬甘油富三酯径水平时，且森没有扣显著绑引起端低密僵度脂档蛋白法水平烛升高竭。在书另一蹦项础Ⅲ馆期临贺床试汪验中梯，A郊MR埋-1些01傲联合患一种槽他汀誉类药缠物对择两种睛或两泳种以唉上血岛脂异让常患叔者进蛾行测低试，杯结果闹表明动，与致安慰遵剂组雅相比堵，治绍疗组膨达到扰了从延基线唐的甘放油三却酯水根平百拴分比控变化得的主餐要终偿点。剖该药壶正在并进行旱的一迁项慎“谋降低伴高风寒险患爱者人吊群中抖第1皱次重臂大心踪血管劣事件猎”乳的终动点试神验，术预计柳将会沟对8页00吓0例末患者杜测试航6年陷。K拾ir滚an钉M捉ee狱ki岗ng穷s称冠：编“辨与同失类产枪品相惊比，触AM役R-轰10妙1可眯用于脑目前魂使用伶他汀像类药栗物患镜者的祝治疗苏，具韵有巨督大的脱市场仪潜力夸。汤翼姆森白路透尸社非减常看痰好A科RM前-1杰01健，预智计其炉20倒16颠年销乐售额瓜将达局到2贤3亿伍美元楚。丽”如（见志表3敏）表3墨浸Ae匀ge羽ri赏on绒制药召公司畜的l妄om千it全ap凤id酱e是少开发沉中的姨一个写治疗受纯合父子家异族性轿高胆站固醇弦血症锯（H扎oF睁H）档的罕吼见病式药物毛（拢又称锻“芝孤儿循药壮”屿）牺，预第计将果在今池年1寻月份烟分别帐向F哲DA橡和欧府洲药续品管花理局全（E定MA屠）提轿交新粉药上荒市申据请，夸年内链有望宾获得酿FD吸A批液准。鸡Ho证FH贯是一框种遗式传性挪疾病浮，发伶病率枯为百燕万分槐之一膨，患菜者血烦液中冶胆固惹醇极克高，语往往熊在3摸0~取40绒岁死治于心哄脏病滥发作爪。在挽现实昨世界玻中，峰医生恶确定莫Ho茄FH蜂患者裕是根敲据其匹他替铺代性便生物或标记称物如贺胆固领醇水善平等劳。业复内预黄计l历om伙it埋ap沸id助e将侮是销咱量达舱4.岁5亿却美元耐的朋“笔微型硬炸弹邻”堡。暮诊呼吸袋系统状药物停：再垃进一碎步汇刻在哮廊喘和党慢性佣阻塞梁性肺弹病栏（锻CO山PD盘）纺药物腐方面恢，葛盆兰素哥史克拼的A由dv衫ai尊r（娘氟替芦卡松当和沙贱美特衔罗吸莫入剂未，2厘01稍1年狼专利屠到期富）和修默沙蔬东的躬顺尔认宁（博孟鲁寨司特喝钠，容20站12蓬年专在利到小期）互将相徐续失部去专篮利保喇护。彻然而郑，葛燃兰素腥史克败正在梢进行脖一项柄开发待计划恰：让书使用泥Ad放va押ir尺的患门者开谜始应歉用一挽种新弯的复陈合物填Re嫂lo未va纱ir导。K季ir踢an鸭M糟ee佣ki竞ng星s称禁：臣“勒由于喜Ad毙va经ir类专利轨到期咏，R臭el确ov感ai薪r将愤是葛克兰素丘史克贿的又夫一开简发目弟标，茶具有悔巨大庙的市仪场潜惯力。钞”跑目前坊已进感入堡Ⅲ耳期临坡床试魄验阶斧段的丽Re既lo团va倡ir葬由吸释入糖禁皮质糊激素僵Ve串ra演my牌st晶（氟蹲替卡破松糠舒）和诚长效对β栗受体盐激动蒜剂（处LA捧BA游）v鱼il侄an私te肥ro讨l抱tr鉴if脱en掉at超at焰e（番三氟撇甲磺专酸维成兰特映罗）搞组成纲。R随el东ov僚ai尘r的蓄最大户卖点特是每薪日1贞次用嚷药（忆Ad造va岁ir去是每供日两心次）旅。昨腐诺华域也有象几种叉慢性骗阻塞险性肺宁病新窃药在俊开发趣中，迎包括开Se吓eb冲ri泳B督re途ez负ha有le绢r，鹊其在垂欧洲僻已经鲜注册扬；在渠20惊11圾年1拣0月抹，F野DA齿通知啄诺华惭提供纠更多汗的数卫据以兄支持退Cu妄vp种os做a（呆格隆程溴铵米）用滩于慢禁性阻祝塞性滚肺病玉，诺截华预茎计今南年年博底提把交其丹上市碎申请混。习揉20策11颈年7卡月1掏日，啊FD寨A批期准诺曲华的柏支气侨管扩月张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