非小细胞肺癌专业课件

非小细胞肺癌（NSCLC）邱亚娟郑州大学第一附属医院1完整编辑ppt概述肺癌，又称“支气管肺癌”肿瘤细胞起源于支气管粘膜或腺体常有区域淋巴结和血行转移2完整编辑ppt分类按解剖部位：（1）中央型，发生在段支气管以上至主支气管的癌肿，约占3/4，以鳞癌和小细胞未分化癌多见。（2）周围型，发生在段支气管以下的癌肿，约占1/4，以腺癌多见。3完整编辑ppt分类按组织病理学分类：（1）非小细胞肺癌（NSCLC）：非鳞状细胞癌（包括腺癌、大细胞癌、其他细胞类型）鳞状细胞癌腺癌是美国最常见的肺癌类型，也是非吸烟患者发生率最高的类型。（2）小细胞肺癌(SCLC)4完整编辑ppt目录流行病学病因及发病机制临床表现治疗预后个体化治疗（靶标检测）最新研究进展5完整编辑ppt2010EstimatedUSCancerCasesMen

789,620Women

739,94028% Breast14% Lung&bronchus10% Colon&rectum6% Uterinecorpus 4% Non-Hodgkin

lymphoma 4% Melanomaofskin4%Thyroid3% Ovary3% Kidney3% Leukemia21% AllOtherSitesProstate 28%Lung&bronchus 15%Colon&rectum 9%Urinarybladder 7%Non-Hodgkin 5%lymphoma Melanomaofskin 5%Kidney 5%Leukemia 3% Oralcavity 3%Pancreas 3%AllOtherSites 22%ONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2010

2010EstimatedUSCancerDeathsONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2010.Men299,200Women

270,290

26% Lung&bronchus15% Breast9% Colon&rectum6% Pancreas5% Ovary 3% Leukemia4% Non-Hodgkin

lymphoma3% Uterinecorpus2% Brain/ONS2% Liver&intrahepatic bileduct25%AllothersitesLung&bronchus 29%Prostate 11%Colon&rectum 9%Pancreas 6%Leukemia 4%Liver&intrahepatic 4%

bileductEsophagus 4%Urinarybladder 3% Non-Hodgkin3%lymphomaKidney 3%Allothersites24%流行病学2000年全世界男性肺癌发病数为90.2万人，死亡数为81万人女性肺癌发病数为33.7万人，死亡数为29.3万人非小细胞肺癌（NSCLC）占80％～85％ 小细胞肺癌（SCLC）占15％～20％SCLC5年存活率局限期 18％广泛期 1％～2％病因吸烟放射性氡气雌激素(吸烟的绝经妇女不应接受激素替代治疗)石棉遗传肺部感染大气污染等9完整编辑ppt吸烟和不吸烟者所得肺癌本质不同这里的不吸烟者，是指那些一生吸烟少于100支的人。不吸烟者得的肺癌在基因、细胞和分子生物学方面的性质与吸烟相关肺癌是不同的。该研究是约翰·霍普金斯大学（JOHNSHOPKINS）的最新研究发现。该结论表明：对肺癌的治疗也应该有所不同。10完整编辑ppt不吸烟者得肺癌的病因接触二手烟和氡气被认为是造成不吸烟者罹患这种疾病的重要因素。但是，大约有一半不吸烟者肺癌病例无法用已知的危险因素进行解释。这些已知危险因素还包括：石棉、烧薪材的室内火炉和油烟。不吸烟患者表皮生长因子受体抑制剂（EGFRinhibitors）的药物反应更好，因为其发生EGFR突变的可能性更大一些。EGFR通常促进细胞的生长发育，一旦发生基因变异，会使细胞不受控制地生长。11完整编辑ppt临床表现常见症状：咳嗽呼吸困难体重下降胸痛12完整编辑pptTNM分期13完整编辑pptTNM分期14完整编辑ppt肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）碳水化合物抗原（CA125）碳水化合物抗原（CA199）神经元特异性烯醇化酶（NSE）细胞角蛋白（CYFR21-1）铁蛋白（Ferritin）15完整编辑ppt治疗手术放疗化疗分子靶向治疗生物治疗射频消融（RFA）等物理治疗16完整编辑ppt肺癌化疗的分类姑息性化疗：主要用于晚期肺癌，其特点是延迟病变的发展，减少患者症状，提高生活质量，延长生存期。根治性化疗：主要用于小细胞肺癌（SCLC）的治疗，其特点是足量足程的联合化疗，以争取达到长期生存或治愈的最终目的。辅助化疗：是完全切除术后的化疗，期望通过减少微转移而提高长期生存率，特别是提高无瘤生存时间。新辅助化疗：是术前化疗，通过化疗使病变转变为可手术，同时期望减少微转移，而提高长期生存率。局部化疗：在影像介导下经支气管动脉内或病灶供血血管直接注入化疗药物，形成瘤内药物高浓度已达到提高疗效的目的。增敏化疗：在放疗期间同时进行的化疗，目的为增进肿瘤细胞对放疗的敏感性17完整编辑ppt晚期或转移性NSCLC的全身治疗（依据2011NCCN指南）美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）每年发布各种恶性肿瘤临床实践指南18完整编辑ppt专家共识与最佳支持治疗相比，含铂类的化疗方案可以延长生存期，改善症状控制，提高生活质量。组织学类型对于全身治疗方案的选择非常重要PS较差（PS3~4）的任何年龄的患者都不能从化疗（细胞毒药物治疗）中获益，这类患者如EGFR突变阳性可使用厄洛替尼或吉非替尼。19完整编辑ppt一线治疗化疗抗血管生成药+化疗顺铂/培美曲塞西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂吉非替尼或厄洛替尼（用于EGFR突变阳性者）注：西妥昔单抗：人源化EGFR单克隆抗体，“爱必妥”，用于EGFR表达阳性者20完整编辑ppt一线治疗贝伐单抗+化疗或单用化疗适用于PS0~1的晚期或复发患者，贝伐单抗用药至疾病进展西妥昔单抗+长春瑞滨/顺铂适用于PS0~2的晚期或复发患者厄洛替尼或吉非替尼适用于EGFR突变阳性患者注：贝伐单抗：人源化抗VEGF单克隆抗体21完整编辑ppt一线治疗有证据表明，顺铂/培美曲塞用于非鳞状细胞癌较顺铂/吉西他滨疗效更优且毒性更低首选两药联合方案，第3个细胞毒药物不延长生存期，但贝伐单抗和西妥昔单抗除外局部晚期患者，化放疗优于单用放疗，且同步化放疗似乎优于序贯化放疗注：培美曲塞：多靶点抗代谢药，抑制TS，抑制四氢叶酸的合成，用法（维生素B12、叶酸，地塞米松预处理）22完整编辑ppt一线治疗顺铂或卡铂与以下任何一种药物联合都是有效的：紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春花碱、培美曲塞新药/非铂类联合方案在毒性可耐受情况下，可以视为替代方案（如吉西他滨/多西他赛）如明确存在K-ras突变，应首选考虑厄洛替尼以外的治疗方法备注：抗肿瘤药联合用药原则23完整编辑ppt已发表的化疗方案24完整编辑ppt顺铂为基础的方案25完整编辑ppt维持治疗包括继续维持治疗和换药维持治疗继续维持治疗：指在一线治疗4~6周期之后，如果没有出现疾病进展，使用至少一种在一线治疗中使用过的药物进行治疗。换药维持治疗：指在一线治疗4~6周期之后，如果没有出现疾病进展，开始使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。26完整编辑ppt维持治疗包括：贝伐单抗西妥昔单抗培美曲塞厄洛替尼多西他赛27完整编辑ppt二线治疗多西他赛吉非替尼或厄洛替尼培美曲塞含铂两药方案（如一线未使用厄洛替尼）28完整编辑ppt二线治疗多西他赛在延长生存期和改善生活质量方面优于最佳支持治疗、长春瑞滨或异环磷酰胺培美曲塞毒性较小，用于腺癌和大细胞癌，优于多西他赛厄洛替尼优于最佳支持治疗国外临床研究（ISEL试验）显示吉非替尼与最佳支持治疗相比，可延长东方人和不吸烟患者的TTP和中位生存时间29完整编辑ppt三线治疗厄洛替尼吉非替尼（如未用过）30完整编辑ppt三线治疗已证实就生存期而言，厄洛替尼优于最佳支持治疗，具有统计学意义对于未使用过TKI的患者，吉非替尼可作为三线治疗31完整编辑pptEGFR突变阳性患者提示应用厄洛替尼

32完整编辑pptESMO2008EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)33传统晚期NSCLC的治疗模式诊断CR/PR/SD一线治疗

含铂两药化疗(4–6周期)治疗间期PD二线治疗直到PD死亡34晚期NSCLC可能的治疗新模式一线化疗未PD的患者继续接受治疗可能延缓疾病进展延缓症状恶化延缓死亡时间诊断PD二线治疗直到PD死亡一线治疗

含铂两药化疗(4–6周期)CR/PR/SD有效的治疗新模式35晚期NSCLC可能的治疗新模式

一线化疗后可能的有效治疗模式？继续一线两药化疗药物直到疾病进展一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗二线治疗的化疗药物提前应用靶向治疗在每个化疗周期内序贯联合应用靶向治疗诊断PD二线治疗直到PD死亡一线治疗

含铂两药化疗(4–6周期)CR/PR/SD有效的治疗新模式36NSCLC的分子学诊断包括：EGFRK-rasERCC1RRM137完整编辑pptEGFR表皮生长因子受体（EGFR）正常情况下表达于上皮细胞表面，而在一些人类恶性肿瘤常常过度表达，选择患者时，活化的EGFR突变是重要的生物学指标。EGFR是一种跨膜受体，EGF结合于胞外结构域即形成受体二聚体并激活胞内酪氨酸激酶结构域，引发激酶自磷酸化和下游分子的磷酸化，激活包括增殖和存活在内的多种细胞功能。近80%~85%的NSCLC患者可检测到EGFR，其表达水平在一个连续的范围中差异很大。38完整编辑pptEGFR目前有3种不同的方法用于明确肿瘤细胞的EGFR状态，这些方法包括分析基因突变、检测基因拷贝数和EGFR表达水平。最常见的EGFR突变为外显子19缺失（E19del）和外显子21L858R突变，二者都会导致酪氨酸激酶结构域活化，且都与肿瘤对小分子TKIs（厄洛替尼、吉非替尼）的敏感度相关。这些突变见于近10%~15%的白种人NSCLC患者及30%~40%的亚洲患者。39完整编辑pptEGFREGFR突变，尤其是外显子19缺失，与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的敏感度有重要关系。EGFR突变E19del和L858R的预测作用已明确。携带这些突变基因的患者对厄洛替尼或吉非替尼的反应明显较佳。40完整编辑pptK-ras突变K-ras是一种GTP结合蛋白，参与G-蛋白偶联受体的信号传导。在其突变形式中，组成性激活能够转化永生化细胞，促进细胞增殖和存活。最初，K-ras被描述为第12密码子突变，其突变率为：腺癌5/10，鳞状细胞癌0/15，大细胞癌0/10。最近的数据显示，在北美人群中，大约25%的腺癌存在K-ras突变。

K-ras基因突变率与吸烟有关。41完整编辑pptK-ras突变K-ras基因突变状态是生存的预后指标。携带K-ras基因突变的患者生存期短于K-ras野生型者（与治疗无关）。EGFR和K-ras突变在肺癌患者中相互排斥。K-ras突变和TKI耐药有关，对K-ras测序可能有助于选择患者接受TKI治疗。K-ras突变还预示铂类/长春瑞滨化疗或EGFR-TKI治疗无效。42完整编辑pptERCC1ERCC1是核苷酸剪切修复酶复合体5，核酸内切酶。ERCC1见于所有肿瘤细胞，其表达水平差异很大。ERCC1mRNA水平是生存预后指标，肿瘤ERCC1高表达的患者中位总生存期为55个月，而低表达者为42个月。与ERCC1低水平相比，ERCC1高水平预示NSCLC患者的生存结果更佳（与治疗无关）。43完整编辑pptERCC1同时，ERCC1水平可用于预测含铂化疗治疗NSCLC的疗效；高水平者耐药，低水平者敏感。44完整编辑pptRRM1RRM1是编码核苷酸还原酶调节亚基的基因，在核苷酸转变为脱氧核苷酸的过程中起着至关紧要的作用。RRM1见于所有的肿瘤细胞，其表达水平在一个连续的范围中差异很大。肿瘤RRM1mRNA高表达的患者预后中位生存期超过120个月，而低表达者为60.2个月。RRM1mRNA水平是生存预后指标。肿瘤RRM1mRNA高表达的患者生存期显著长于低表达者（与治疗无关）。45完整编辑pptRRM1同时，RRM1高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果较差。原位RRM1蛋白表达水平与吉西他滨单药或卡铂/吉西他滨治疗后疾病缓解成显著负相关；也就是说，RRM1低表达者缓解率更高。46完整编辑ppt抗EGFR靶向治疗的皮肤反应处理47EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率48EGFRIs相关皮肤不良反应的病理学表现LacoutureM.NatRevCancer2006;6:803–1249皮疹的临床表现50EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率51甲沟炎的临床表现52EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率53毛发的毒性临床表现54EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率55皮肤干燥的临床表现56BR.21研究中特罗凯生存期与皮疹的关系2+度(n=223)

中位:11.1个月1度(n=135)

中位:7.1个月0度(n=86)

中位:3.3个月生存率1.00.750.500.250

0 6 12 18 24 30 36生存期(月)WackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.医生和患者应将皮疹视为更大临床获益可能的积极事件……57

TRUST研究中特罗凯：皮疹与TTP皮疹RR(%)有30.7无10.3P0.0216皮疹DCR(%)有76.6无41.4P<0.0001PerngRPetal,LungCancer,2008;articleinpress.58EGFRIs相关皮肤不良反应的推荐治疗规范59EGFRIs相关皮肤不良反应的推荐治疗规范60EGFRIs相关皮肤不良反应的推荐治疗规范61远处转移NSCLC最常见的转移部位包括：脑骨肾上腺62完整编辑ppt脑转移的治疗许多患者伴有脑转移（30%~50%），这大大影响患者的生活质量。单发脑转移，手术后进行全脑放疗±SBRT单发，不能耐受手术或拒绝手术者，可以使用全脑放疗和/或SBRT预防性脑照射的作用目前仍存在争议。注：SBRT，体力定向体部放疗63完整编辑ppt肾上腺转移肺癌的肾上腺转移常见，尸检时发现约33%患者有肾上腺转移。但原发肿瘤可切除的病例，很多肾上腺单发肿块并非恶性。因此，CT发现肾上腺肿块需火箭排除良性腺瘤。如果发现肾上腺转移而肺部病变可切除，行肾上腺转移灶切除后可使部分患者获得长期生存。但专家对肾上腺转移灶切除的意见很不一致。一些专家认为，只有同时存在肺部病变可切除时，切除肾上腺才有意义。肺癌肾上腺转移的另一个选择是全身治疗。64完整编辑ppt进展后继续使用厄洛替尼或吉非替尼：是否可行？患者在疾病进展后继续使用厄洛替尼或吉非替尼可能仍有临床获益；停用厄洛替尼或吉非替尼会导致疾病进展加速（症状、肿瘤大小以及PET扫描中FDG摄取量）。这一情形亦见于其他癌基因依赖性肿瘤，尤其是HER2扩增的乳腺癌。研究数据显示，对于存在EGFR突变的腺癌患者，当发生厄洛替尼或吉非替尼获得性耐药时，在联合使用常规化疗药物的同时可以继续使用厄洛替尼或吉非替尼。65完整编辑pptEGFR抑制剂耐药发生机制已经明确的机制中最多见的为EGFR的继发突变T790M，从而导致激酶对厄洛替尼和吉非替尼耐药。MET癌基因扩增是另一个已经获得证实的耐药机制。另外，在实验室模型中观察到了IGH-1R通路的激活。为了克服这3种耐药机制，仍须抑制EGFR。对于存在MET扩增和IGH-1R激活的患者，除了EGFR抑制剂外还需加入新的抑制剂；但是EGFR的抑制仍是必须的，以获得疾病缓解。66完整编辑ppt进展后治疗除此之外，Riely及其同事的研究数据显示，曾经对EGFR抑制剂敏感的肿瘤出现进展之后，终止EGFRTKI治疗后可导致肿瘤进展加速。总而言之，即使在肿瘤对EGFRTKI发生耐药之后，继续使用EGFRTKI仍很可能使许多肿瘤患者获得获益。67完整编辑ppt非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的预后

肺癌分期：IIIIIIaIIIbIV5年存活率60-80%40-50%25-30%5-10%<1%预后因素预后好的因素：诊断时为早期体力状态（PS）好（ECOG评分0~2）无明显体重下降（不超过5%）女性69完整编辑ppt预后因素不良预后因素：抑癌基因（p53）突变原癌基因（K-ras）活化其他生物学标记年龄和组织学类型对预后意义不大70完整编辑ppt肺癌的靶标检测药物筛选不同非小细胞肺癌患者接受同一种治疗方案的效果差异显著，根据患者的基因检测结果选择药物，实施个体化治疗，效果更佳理想。71完整编辑ppt药物筛选肿瘤药物（化疗药物/靶向药物）的疗效取决于患者是否携带该药物相关的靶标，检测特定的靶标可以科学预测相应药物（化疗药物/靶向药物）的疗效，为该药物的使用提供依据。72完整编辑ppt有效无害无效无害有效有害无效有害特定基因检测能预测患者接受药物治疗的疗效73完整编辑pptNSCLC靶标和药物靶标和药物类别药物靶标铂类卡铂、顺铂ERCCI抗代谢类培美曲塞TYMS吉西他滨RRM1抗微管类紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨、长春碱TUBB3靶向药物吉非替尼、厄洛替尼EGFR、KRAS西妥昔单抗、帕尼单抗KRAS、BRAF、PI3K74完整编辑pptERCC1ERCC1（excisionrepaircrosscomplementation1,切除修复交叉基因1）表达量直接影响DNA修复的生理过程。所有肿瘤细胞均表达，其表达水平差异很大。临床研究已证实ERCC1参与铂类药物耐药的发生，其表达水平与NSCLC患者接受铂类药物治疗疗效呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之则耐药。75完整编辑pptTYMSTYMS（thymidylatesynthase，胸苷酸合成酶）基因编码的胸苷酸合成酶是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是肿瘤生长的重要因子，同时它是培美曲塞发挥作用的目标酶。在NSCLC的临床研究中显示，TYMSmRNA表达水平与培美曲塞疗效密切相关。TYMSmRNA表达水平低的患者接受培美曲塞治疗的效果好，中位生存期较长，反之，表达水平高的患者疗效较差。76完整编辑pptRRM1RR（ribonucleotidereductase，核糖核苷酸还原酶）是DNA合成通路中的限速酶，它有两个亚单位RRM1和RRM2，其中RRM1是肿瘤抑制基因，也是吉西他滨的主要作用靶点。临床研究显示，患者RRM1mRNA表达水平与吉西他滨的疗效相关，RRM1mRNA表达水平低的患者接受吉西他滨治疗疗效好，中位生存期长。77完整编辑pptTUBB3细胞内微管蛋白主要有α、β两个亚型，是有丝分裂时纺锤体的基本组成单位，也是抗微管药物的主要作用靶点。其中，TUBB3编码的β-Tubulin-III（3型β微管蛋白）与抗微管类药物的疗效关系最为密切。研究显示，NSCLC患者TUBB3mRNA表达水平与抗微管类药物的疗效相关。TUBB3mRNA表达水平低得患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果好，中位生存期较长。反之，TUBB3mRNA表达水平高的患者接受抗微管类药物治疗疗效较差。78完整编辑pptEGFREGFR-TKI（epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）仅对10%~30%的患者有显著疗效，EGFR单克隆抗体药对10%~20%的患者有显著疗效。进一步研究发现，EGFR靶向药物疗效与EGFRmRNA表达水平有密切关系。EGFR基因表达水平高的NSCLC患者对靶向药物敏感。79完整编辑pptEGFRE19EGFR基因外显子19缺失突变（E19体细胞突变）是患者对TKI靶向药物有效的必要前提。携带EGFRE19缺失突变的NSCLC患者，对靶向药物吉非替尼的有效率高达80%以上，与厄洛替尼的疗效也密切相关。临床研究表明，临床EGFR-TKI治疗的优势人群与E19突变分布相一致，主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。EGFR突变，尤其是E19缺失突变和E21突变，与肿瘤对EGFR-TKIs敏感度有重要关系。80完整编辑pptEGFRE21研究显示，在亚裔NSCLC患者中，EGFR外显子18-21的突变约为30~40%。外显子21（E21）的点突变（主要为L858R）约占EGFR突变的25~33%，突变率仅次于E19的缺失突变。它与肿瘤对EGFR-TKIs如吉非替尼或厄洛替尼的敏感度有重要关系，是EGFR-TKIs类药物治疗疗效的重要预测因子。81完整编辑pptEGFRE20NSCLC患者EGFR基因外显子20的突变约为1.6%。占EGFR突变的9%左右，该突变能使肺癌患者对EGFR-TKIs类药物产生抗性。据研究，EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者中约有50%是由于T790M点突变所导致的。82完整编辑pptEGFRE18NSCLC患者EGFR基因外显子18（E18）的突变率在2%左右，多发生于G719位点，突变型有G719A、G719C和G719S三种。E18的体细胞突变与肿瘤对EGFR-TKIs类药物的敏感度有重要关系。研究显示，携带此突变的NSCLC患者对EGFR-TKIs类药物敏感。83完整编辑pptK-rasK-ras（V-Ki-ras2Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog）基因是人体中的致癌基因，常见于多种恶性肿瘤，在NSCLC患者中的突变率为15~30%。K-ras基因突变与NSCLC患者对EGFR-TKIs类药物的原发性耐药密切相关。NCCN指南明确指出，对于明确存在K-ras基因突