高血压固定复方制剂新进展

研究历程国内起源：20世纪60年代多选择中枢作用药或利尿药作为搭配药国外起步比我国晚药物成分较新且通常是2种或3种药物的联合应用当前第1页\共有51页\编于星期五\14点新概念不再是单纯几种降压药物的合理搭配整个心脑血管疾病的综合防治当前第2页\共有51页\编于星期五\14点组方原则增强疗效、减少不良反应同类药物不合用相同作用的药物不合用其他因素同控当前第3页\共有51页\编于星期五\14点特点增强疗效尤其针对降收缩压达标困难的患者服用方便提高依从性增加患者用药安全性、顺应性减少不良反应的发生及治疗费用当前第4页\共有51页\编于星期五\14点优势起始应用固定复方制剂显著提高达标率降压疗效增强，显著保护靶器官，减少并发症，降低心血管事件发生率简化治疗方案，改善用药依从性和安全性，降低医疗成本，减轻社会负担延长品牌药物的生命周期当前第5页\共有51页\编于星期五\14点起始应用固定复方制剂显著提高达标率ACCELERATE研究主要研究结果：起始联合治疗组8-24周降压幅度比单药治疗组大6.5mmHg,p<0.0001起始固定复方制剂治疗降压效果优于单药加倍或后期联合第一个评价起始固定复方制剂治疗与同样成分阶梯治疗相比对中长期血压影响的研究08162432

BrownMJ,etal.Lancet2011;377:312–320.当前第6页\共有51页\编于星期五\14点起始应用固定复方制剂显著提高达标率

BrownMJ,etal.Lancet2011;377:312–320.当前第7页\共有51页\编于星期五\14点起始应用固定复方制剂显著提高达标率ChangJ,etal.CurrMedResOpin.2010;26(9):2203-2210.当前第8页\共有51页\编于星期五\14点抗高血压固定复方制剂依从性、安全性、有效性Meta分析Hypertension55(2)2010:399-407当前第9页\共有51页\编于星期五\14点抗高血压固定复方制剂依从性、安全性、有效性Meta分析Hypertension55(2)2010:399-407当前第10页\共有51页\编于星期五\14点抗高血压固定复方制剂依从性、安全性、有效性Meta分析Hypertension55(2)2010:399-407当前第11页\共有51页\编于星期五\14点

固定复方制剂较2片药物同服依从性高当前第12页\共有51页\编于星期五\14点分类治疗剂量单药组成的复方制剂具有相同比例和剂量不用于高血压的初始治疗低于最低治疗剂量单药组成的复方制剂降低剂量依赖性不良反应在小于各自单药最低有效剂量下联合发挥降压效果可作为高血压治疗的初始和一线用药当前第13页\共有51页\编于星期五\14点固定复方制剂临床应用氯沙坦/氢氯噻嗪（海捷亚）缬沙坦/氢氯噻嗪（复代文）厄贝沙坦/氢氯噻嗪（安博诺、依伦平）氨氯地平/缬沙坦（倍博特）氨氯地平/奥美沙坦/氢氯噻嗪（Tribenzor）复方依普罗沙坦/氢氯噻嗪（TevetenHCT）复方奥美沙坦/氢氯噻嗪（BenicarHCT）当前第14页\共有51页\编于星期五\14点氯沙坦/氢氯噻嗪强效快速控制血压提高降压达标率平稳降压更适合盐敏感人群降低不良事件发生率当前第15页\共有51页\编于星期五\14点使用第一周即可降低SBP16mmHg降压更快速-25-20-15-10-500123456789101112周舒张压收缩压血压下降(毫米汞柱)VolpeM,etal.ClinTher.2003;25(5):1469-89当前第16页\共有51页\编于星期五\14点提高血压控制率对已用缬沙坦单药失败者，血压控制率（SiDBP≤90mmHg）高达72％！当前第17页\共有51页\编于星期五\14点提高达标率PetrellaRJ,etal.PresentedattheISPOR12thAnnualEuropeanCongress,2009,posterPCV17当前第18页\共有51页\编于星期五\14点平稳降压Minami,etal.,IntHeartJ2009;50:85-93.当前第19页\共有51页\编于星期五\14点平稳降压Fukutomi

M,etal.,JournaloftheAmericanSocietyofHypertension2011

inpress.24小时ABPM日间ABPM夜间ABPM当前第20页\共有51页\编于星期五\14点更适合盐敏感人群NaRASNaRAS利尿剂ARB低高牟建军等,中华高血压杂志2010;18(3):201-202.当前第21页\共有51页\编于星期五\14点更适合盐敏感人群a与相同治疗的高盐组相比P<0.05b与相同饮食组的安慰剂治疗相比P<0.05d与相同饮食组的氯沙坦治疗相比P<0.05VogtL,etal.,JAmSocNephrol2008;19:999-1007.当前第22页\共有51页\编于星期五\14点LIFE研究糖尿病亚组显示：

氯沙坦/氢氯噻嗪不影响患者血清葡萄糖水平LindholmLH,etal.Lancet2002;359:1004-10.当前第23页\共有51页\编于星期五\14点氯沙坦/氢氯噻嗪不影响血钾水平

与基线相比，血钾水平无显著性差异SarutaT,etal.HypertensRes2007;30:729-39.当前第24页\共有51页\编于星期五\14点氯沙坦/氢氯噻嗪不影响尿酸水平Hamadaetal.Arzneimittelfarechung201060:71-75当前第25页\共有51页\编于星期五\14点氯沙坦/氢氯噻嗪不增加患者夜尿频率KojimaT.et.al.JAmGeriatrSoc2008;56(11):2155-2156.当前第26页\共有51页\编于星期五\14点缬沙坦/氢氯噻嗪降压疗效显著长期服用，降压疗效稳定对AT1/AT2受体选择性高，更好保护靶器官全面干预心脑血管、肾脏及糖代谢事件链当前第27页\共有51页\编于星期五\14点降压疗效显著JRBenz,HRBlack,AGraff,etal，JHumHypertens,Dec1998;12(12):861-6.当前第28页\共有51页\编于星期五\14点降压疗效显著Schmidt,etal.BloodPress2001;10:230当前第29页\共有51页\编于星期五\14点降压疗效稳定Chrysant对73例服用缬沙坦/氢氯噻嗪的原发性高血压患者（33-77岁）进行的3年降压疗效研究，无患者因药物相关副作用退出研究SGChrysant,DGWombolt,etal.CurrentTherapeuticResearch.1998(59):762-772当前第30页\共有51页\编于星期五\14点更好保护靶器官300001000085003000100005000100001500020000250003000035000对AT1/AT2受体的选择性缬沙坦坎地沙坦厄贝沙坦替米沙坦氯沙坦

更有效阻断AT1受体介导的不良作用更有效促进AT2受体介导的保护作用降低动脉粥样硬化危险防止心肌重塑降压之上的肾保护作用增加神经元存活,减少梗塞范围AJH2002;15:1006–1014HypertensionResearch2009;32：229–237当前第31页\共有51页\编于星期五\14点全面干预心脑血管、肾脏及糖代谢事件链循证证据：源于＞90个研究＞70000例患者＞40个国家＞30个终点＞7千万病人年的使用经验VALIANT：降低心梗后死亡率JIKEIHEART：降低卒中/TIAVALUE：降低新发DMNAVIGATOR：降低IGT人群新发DMMARAVAL：降低微量白蛋白尿DROP：降低蛋白尿Val-HeFT：降低心衰患者发病及死亡当前第32页\共有51页\编于星期五\14点厄贝沙坦/氢氯噻嗪配伍优良，协同增效平稳降压，提高达标率显著提高高血压伴糖尿病患者达标率提高安全性，降低不良事件发生率当前第33页\共有51页\编于星期五\14点配伍优良协同增效厄贝沙坦氢氯噻嗪强效降压扩张外周血管扩张外周血管降低血管平滑肌细胞内Na+含量抑制醛固酮释放促进排Na+促进水、Na+排泄降低血容量抑制水、Na+重吸收阻断AT1受体配伍当前第34页\共有51页\编于星期五\14点第1周可降低收缩压达12-18mmHgFranklinS,etalPresentedatthe24thASH,May6-92009,SanFranciscoUSA当前第35页\共有51页\编于星期五\14点治疗8周可显著降低收缩压达29-31mmHgFranklinS,etalPresentedatthe24thASH,May6-92009,SanFranciscoUSA当前第36页\共有51页\编于星期五\14点治疗各期高血压疗效显著SchraderJ,etal.ClinDrugInvestig.2007;27(11):783-96当前第37页\共有51页\编于星期五\14点平稳降压提高达标率180180160140120100806001234567891011121314151617181920212223(服药后小时)所有活性药物在所有时间点上与安慰剂相比P<0.01安慰剂厄贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)SBPT/P=0.97SI=7.8DBPT/P=0.89SI=6.4CocaAetal.ClinTher2003;25:2849–2864当前第38页\共有51页\编于星期五\14点谷峰比值高谷峰比值(T/P比值)：是指药物降压的谷效应值与峰效应值之间的比值，是长效降压的判断指标。谷峰比值大于50%的药物才能在24小时内持续作用。美国FDA要求将要药物的谷峰比值大于50%才能采用1天1次的给药方式。CocaA.etalClinTher.2003;25(11):2849–2864当前第39页\共有51页\编于星期五\14点中国人群治疗后降压达标率达94%以上孙宁玲,等.中华心血管病杂志,2005,33(7):618-621.

当前第40页\共有51页\编于星期五\14点显著提高高血压伴糖尿病患者达标率2型糖尿病N=79肥胖N=187达标率(％)SowersJR,etalJofClinHyper2006;8(7):470-480当前第41页\共有51页\编于星期五\14点INCLUSIVE研究

糖尿病是安博诺降压治疗的获益优势人群收缩压反应的预测因子(n=728)显著变量 p值

非显著变量SBP基线水平更高 0.0001 种族男性的效应大于女性 0.01 年龄(连续变量)女性 0.002 老年(≥65岁)2型糖尿病 0.0001 冠心病史糖尿病男性的效应大于糖尿病女性 0.04 心血管病史应用他汀 0.03 脂质水平疗程 0.0001 血糖水平

代谢综合征

抗血小板治疗

腰围 BMI基线值

INCLUSIVE：厄贝沙坦/氢氯噻嗪在不同患者人群中的降压作用基线SBP每增加1mmHg，SBP下降幅度增加0.9±0.1mmHg糖尿病患者比非糖尿病患者SBP下降多5.0±1.2mmHg治疗时间增加10天，血压下降增加0.6±0.1mmHgSaundersE,etalJofClinHyper2008;10(1):27-33当前第42页\共有51页\编于星期五\14点降低不良事件发生率不良事件全部(n=796)年龄肥胖程度2型糖尿病≥65岁(n=121)<65岁(n=675)BMI<30(n=414)BMI≥30(n=378)是(n=99)否(n=697)全部294(36.9)46(38.0)248(36.7)144(34.8)148(39.2)37(37.4)257(36.9)治疗相关100(12.6)16(13.2)84(12.4)51(12.3)48(12.7)14(14.1)86(12.3)头痛33(4.1)4(3.3)29(4.3)12(2.9)21(5.6)4(4.0)29(4.2)眩晕26(3.3)3(2.5)23(3.4)12(2.9)14(3.7)2(2.0)24(3.4)血清钾>6mmol/L7(0.9)1(0.8)6(0.9)5(1.2)2(0.5)07(1.0)高钾血症/血清钾升高3(0.4)03(0.4)1(0.3)2(0.5)03(0.4)低钾血症/血清钾降低3(0.4)03(0.4)1(0.3)2(0.5)1(1.0)2(0.3)低血压3(0.4)03(0.4)3(0.7)003(0.4)晕厥0000000治疗高血压伴糖尿病患者安全性良好低血钾发生率低

MatthewR,etalJournalofClinicalHypertension2007,Supply5,9(12):23-30当前第43页\共有51页\编于星期五\14点大规模临床门诊治疗随访显示

不良事件发生率仅0.66%不良反应发生率(％)0.66%0.15%0.27%不良反应严重不良反应因不良反应停药SchmiederRE,etalVascularHealthandRiskManagement2009:5991–1000当前第44页\共有51页\编于星期五\14点氨氯地平/缬沙坦全球第一个血管紧张素II受体拮抗剂/钙通道阻滞剂单片复方制剂（ARB/CCBSPC）对各级高血压患者均有显著降压疗效广泛适用于各类高血压人群显著提高中国高血压患者血压达标率安全性出众当前第45页\共有51页\编于星期五\14点对各级高血压患者均有显著降压疗效1级高血压n=692级高血压n=1403级高血压n=46缬沙坦/氨氯地平160/10mg收缩压自基线降低均值(mmHg)-201mmHg-301mmHg-402mmHg1.Smithetal.JClinHypertens2007;9:355–642.

Destroetal.JAmSocHypertens2008;2:294–302当前第46页\共有51页\