醛固酮受体拮抗剂在心衰中治疗作用培训课件

内容提要临床应用临床应用醛固酮逃逸现象及其发生机制345临床应用6循证医学证据醛固酮的合成、代谢和生理功能醛固酮对CHF的病理生理机制21药理作用及药代动力学典型病例介绍病例特点1女性，35岁，病史1周。既往体健。2因受凉后出现咳嗽、咳痰，伴心悸、胸闷、气短、不能平卧、少尿、双下肢水肿。3查体：Bp100/70mmHg，半卧位，唇绀，颈静脉怒张，双肺中量湿罗音。HR110bpm，律齐，心尖区3级Sm,肝大，双下肢中度水肿。病例特点4心电图：窦性心律，完全性左束支传导阻滞5胸片：两上肺淤血，心影呈普大型6心彩超：LA:47mm；LV:70mm；LVEF：30%RA:52mm；RV:29mm；室壁运动减弱，肺动脉压：65mmHg心彩超：（入院时）LV诊断：1、扩张型心肌病心律失常完全性左束支传导阻滞心功能IV级2、肺部感染急性期药物治疗：利尿剂、快速洋地黄制剂扩血管药物：硝普钠对症治疗：控制肺部感染药物治疗半年后：患者无心悸、胸闷、气短等症状。查体：口唇不绀，颈静脉无怒张。心率76bpm，律齐，心尖区2级Sm。心彩超：LA:35mm；LV:55mm；LVEF：67%RA:33mm；RV:28mm；室壁运动：正常；肺动脉压：正常药物治疗半年后：LV后期治疗所用的药物：ACEI/ARB：复方卡托普利16mg,Tidβ-block:倍他乐克12.5mg，Bid醛固酮受体拮抗剂:螺内酯20mg,Qd序言近年研究显示：在心衰的发生、发展过程中，神经、激素系统长期、过度增强是慢性心衰进行恶化的一个重要原因。调整交感神经系统和RAAs是心衰治疗的关键。右图：RNA干扰后低镁、低钾增加心衰患者室性心律失常和猝死的危险。安全性分析：因心衰恶化而住院或因高血钾而住院在两组之间没有显著性差异。2010年AHA会议上，EMPHASIS-HF研究首次评价了依普利酮在轻度心衰患者中是否能够获益。四、药理作用及药代动力学四、药理作用及药代动力学纤维而引起心肌细胞电的重构。四、药理作用及药代动力学该药连续应用一段时间后，利尿作用逐渐减弱，这可能与钠在尿中的丢失，使近曲小管对钠的重吸收增加所致另一方面非甾体类消炎药可降低其利尿效果；（2）与非甾体类消炎药合用，一方面有引起高钾血症②用ACEI或ARB抑制Ang（醛固酮合成的强烈刺激剂）后，醛固酮却不能相应地被抑制。5．极少数报道的出现胆汁淤积性和肝细胞性混合性中毒，严重者有致命危险。5．极少数报道的出现胆汁淤积性和肝细胞性混合性中毒，严重者有致命危险。（一）、RALES试验（即螺内酯随机研究）。醛固酮逃逸现象的发生机制：螺内酯的抗心律失常机制有以下几个方面：用药过程中要监测血钾、心电图的改变。高血压大鼠：图中，棕褐色成分代表纤维连接蛋白，其明显集中表达于心肌间质可见胶原组织在心肌间质中的分布醛固酮（AldosteroneAntagonists）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的重要组成部分。以往对醛固酮受体拮抗剂的认识单纯地限于具有保钾、利尿的作用。序言醛固酮受体拮抗剂螺内酯（又称安体舒通）是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物。本文就醛固酮对心衰的影响，及螺内酯治疗心衰的作用机制和应用现状给予简介。一、醛固酮的合成、代谢和生理功能醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：经典的RAAs，由肾上腺皮质球状带合成分泌在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响心血管系统、泌尿系统参与组织修复，调节水、电解质和血容量后者与细胞核中的醛固酮反应基因结合，合成多种醛固酮诱导蛋白，包括肾小管管腔膜的Na+通道蛋白、细胞膜的Na+泵、线粒体的ATP酶等形成激素-受体复合物细胞胞浆盐皮质激素受体结合（心肌细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞）醛固酮一、醛固酮的合成、代谢和生理功能二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制心衰时，由于RAAS激活，醛固酮合成和释放增加。醛固酮增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用。长期醛固酮增高，可引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质发生：胶原沉积、纤维化，导致心衰进行性加重。高血压左心室肥厚-向心性肥厚高血压左心室肥厚-室间隔肥厚扩张型心肌病-全心扩大扩张型心肌病-全心扩大冠心病：广泛前壁心肌梗死，缺血性心肌病全心扩大醛固酮可引起心肌和血管重塑，导致心功能的下降、血管的顺应性降低。螺内酯的抗心律失常机制有以下几个方面：此研究中仅有1人死于高钾血症,却出现在对照组；安全性分析：因心衰恶化而住院或因高血钾而住院在两组之间没有显著性差异。心率76bpm，律齐，心尖区2级Sm。三、醛固酮逃逸现象及其发生机制3．头痛、困倦、精神错乱及共济失调等神经系统症状；（一）、RALES试验（即螺内酯随机研究）。该研究的另一个重要发现是：当螺内酯与ACEI合用时，每日的剂量为12.因此，使用醛固酮受体拮抗剂---螺内酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，从而发挥心血保护作用。四、螺内酯的药理作用及药代动力学醛固酮对心肌组织的纤维化作用，可通过几个机制

影响心功能：右图：RNA干扰后2010年AHA会议上，EMPHASIS-HF研究首次评价了依普利酮在轻度心衰患者中是否能够获益。醛固酮增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用。三、醛固酮逃逸现象及其发生机制醛固酮受体拮抗剂:螺内酯20mg,Qd小剂量螺内酯使总死亡率降低30%（P＜O.RA:52mm；由于毛细血管间的距离加大，增加了氧的弥散距离，因而造成缺血，限制了心肌内血管二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制醛固酮通过远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵，促进Na+重吸收，进而导致Cl－和水的重吸收增加，引起水钠潴留，并促进K+的排出。醛固酮增加镁的排泄，独立地引起低镁血症。低镁、低钾增加心衰患者室性心律失常和猝死的危险。心肌细胞、血管内皮细胞和盐皮质激素受体具有高亲和力，醛固酮与之结合促进心肌细胞的胶原基因表达，使胶原合成增多，心肌间质和部分血管周围胶原聚集，促使心肌间质纤维化造成心室重塑、血管重构（动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生）心肌的收缩和舒张功能下降、大动脉顺应性降低、引起心肌组织的传导不均一，增加心律失常和猝死的危险二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制通过影响不同心肌细胞间的传导速度而产生室性心律失常由于毛细血管间的距离加大，增加了氧的弥散距离，因而造成缺血，限制了心肌内血管的舒张能力改变左室的收缩和舒张功能，广泛的纤维化还可降低心室肌的扩张能力内皮下缺血室性心律失常其他醛固酮对心肌组织的纤维化作用，可通过几个机制

影响心功能：血管的重塑：图中见管壁增厚，纤维组织增生克山病心肌可见胶原组织在心肌间质中的分布高血压大鼠：免疫组化技术检测心肌组织中结缔组织生长因子图中，棕褐色成分，代表结缔组织生长因子蛋白在心肌中高表达高血压大鼠：图中，棕褐色成分代表纤维连接蛋白，其明显集中表达于心肌间质高血压大鼠：心肌胶原形态特征及分布。图中，呈亮红色折光的为I型胶原，呈绿色折光的为III型胶原，胶原组织在心肌间质呈条索状分布心肌胶原形态特征及分布图中红色结构为胶原成分。左图：高血压大鼠；右图：RNA干扰后二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快将其代谢，使儿茶酚胺失活，醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有致心律失常、促心肌缺血作用。交感神经活性对心力衰竭的不良影响三、醛固酮逃逸现象及其发生机制随着ACEI及ARB在高血压、CHF等心血管疾病中的广泛使用，人们发现服用该类药物后，血浆醛固酮水平可以暂时下降。但如果长期使用3个月以上，即使是最大剂量的ACEI或ARB完全地抑制了RAAS，也不能有效、足够地抑制血浆醛固酮水平，这种现象就是ACEI或ARB所伴发的醛固酮逃逸现象。醛固酮逃逸是指：三、醛固酮逃逸现象及其发生机制①醛固酮不能正常地发挥对靶器官的生理效应；②用ACEI或ARB抑制Ang（醛固酮合成的强烈刺激剂）后，醛固酮却不能相应地被抑制。三、醛固酮逃逸现象及其发生机制醛固酮逃逸现象的发生机制：

①替代途径可以产生AngⅡ，进而刺激醛固酮的生成。

人体中存在的许多蛋白水解酶，如组织蛋白酶、胃促胰酶(chymase)，可以直接从血管紧张素原或从AngⅠ生成AngⅡ，而ACEI不能抑制这些蛋白水解酶。2010年AHA会议上，EMPHASIS-HF研究首次评价了依普利酮在轻度心衰患者中是否能够获益。共入选2737例NYHA

Ⅱ级心衰患者，年龄＞55岁，LVEF≤30%，6个月内曾因心血管原因住院。右图：RNA干扰后本文就醛固酮对心衰的影响，及螺内酯治疗心衰的作用机制和应用现状给予简介。心血管原因引起的死亡：依普利酮组407例，安慰剂组483

例(

P

=0.交感神经活性对心力衰竭的不良影响心衰时，由于RAAS激活，醛固酮合成和释放增加。2010年AHA会议上，EMPHASIS-HF研究首次评价了依普利酮在轻度心衰患者中是否能够获益。醛固酮逃逸现象的发生机制：5%，

安慰剂组为3.低镁、低钾增加心衰患者室性心律失常和猝死的危险。高血钾症（血清钾≥5.高血压左心室肥厚-室间隔肥厚（一）、RALES试验（即螺内酯随机研究）。在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统三、醛固酮逃逸现象及其发生机制④纠正低钾、低镁血症。而螺内酯具有抗心肌纤维化的作用，5mmol/L）的发生率在安慰剂组为5%，螺内酯组分别为5%、15%、20%和24%；小剂量螺内酯使总死亡率降低30%（P＜O.三、醛固酮逃逸现象及其发生机制②替代途径可以生成醛固酮。醛固酮的合成不仅受AngⅡ调节，而且受许多其他因素控制，如刺激醛固酮分泌的因素有促肾上腺皮质激素（ACTH）及血钾升高，已经证实受ACTH调节的皮质醇水平在CHF时升高；其他微弱刺激剂如内皮素、儿茶酚胺、加压素（AVP）及前列腺素等在CHF时也会增加；高脂血症及高密度脂蛋白（HDL）降低也可以刺激醛固酮的合成。三、醛固酮逃逸现象及其发生机制血浆醛固酮水平的升高是导致CHF的重要病理生理机制之一，而服用ACEI和ARB治疗CHF所伴随的醛固酮逃逸又将使醛固酮继续发挥其致病作用。三、醛固酮逃逸现象及其发生机制近年来主张对CHF患者在给予ACEI或ARB治疗的同时，要服用醛固酮受体拮抗剂—螺内脂，以在RAAS终末阶段阻止醛固酮的作用，这一观点已经引起了高度重视。四、螺内酯的药理作用及药代动力学（一）药理作用螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂，可与醛固酮竞争靶细胞内的醛固酮受体。靶细胞有：心肌细胞、血管平滑肌细胞、肾小球远曲小管和集合管上皮细胞等。四、药理作用及药代动力学该药与细胞内的受体结合后，影响醛固酮受体复合物的形成，进而影响醛固酮发挥其作用。四、药理作用及药代动力学①水钠潴留，增加心脏负荷；②诱导心肌重塑、血管重塑；③低钾、低镁诱发心律失常及冠脉痉挛；④增加了交感神经张力，阻止心肌细胞对NE的再摄取，增加儿茶酚胺对心肌的毒性。醛固酮对CHF的有害作用四、药理作用及药代动力学因此，使用醛固酮受体拮抗剂---螺内酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，从而发挥心血保护作用。四、螺内酯的药理作用及药代动力学1、排钠、保钾的利尿作用螺内酯与醛固酮受体结合后，影响醛固酮受体复合物的形成干扰受醛固酮调节的K＋、Na＋

交换过程减少Na＋、Cl－、水的重吸收，减弱K＋的分泌具有保钾、排钠的利尿作用，能够减轻心脏负担，改善心功能1作用与体内的醛固酮水平相关，仅在体内醛固酮水平升高时，利尿作用才显著2该药连续应用一段时间后，利尿作用逐渐减弱，这可能与钠在尿中的丢失，使近曲小管对钠的重吸收增加所致3利尿使血容量减少，刺激醛固酮分泌，可对抗其利尿作用4作用弱，起效慢，维持久，是排钠效能最低的利尿药螺内酯的利尿作用特点是四、药理作用及药代动力学严重CHF患者由于RAAS被激活，血中醛固酮水平显著增高，可达正常人的20倍以上，因此服用螺内酯时，其利尿作用非常明显。但轻、中度CHF患者的醛固酮水平不一定增高，故服用螺内酯时，利尿作用就不十分显著。一、醛固酮的合成、代谢和生理功能影响心血管系统、泌尿系统二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制依普利酮（Eplerenone）是第一个获准上市的新型选择性醛固酮受体拮抗剂。研究因依普利酮组患者显著获益而提前终止。但轻、中度CHF患者的醛固酮水平不一定增高，故服用螺内酯时，利尿作用就不十分显著。5．极少数报道的出现胆汁淤积性和肝细胞性混合性中毒，严重者有致命危险。四、螺内酯的药理作用及药代动力学三、醛固酮逃逸现象及其发生机制醛固酮逃逸现象的发生机制：肺动脉压：正常螺内酯不但能够与ACEI合用,而且可以明显降低CHF病人的死亡率和因CHF而需要住院的发生率。醛固酮具有排钾、排镁作用，导致血钾、血镁的降低。3．头痛、困倦、精神错乱及共济失调等神经系统症状；增加心律失常和猝死的危险严重高钾血症发生率：依普利酮组为5.因此，使用醛固酮受体拮抗剂---螺内酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，从而发挥心血保护作用。发了心肌细胞电的重构，具备了折返、异位起搏点的自律另一方面非甾体类消炎药可降低其利尿效果；由于毛细血管间的距离加大，增加了氧的弥散距离，因而造成缺血，限制了心肌内血管依普利酮（Eplerenone）是第一个获准上市的新型选择性醛固酮受体拮抗剂。次要终点包括：由于CHF所致的死亡事件及住院事件、死亡事件和住院事件的联合事件的发生率。四、药理作用及药代动力学

2、防止心肌、血管纤维化与重塑醛固酮可引起心肌和血管重塑，导致心功能的下降、血管的顺应性降低。螺内酯可阻断醛固酮的这种作用，从而可防止心肌、血管的重塑。四、药理作用及药代动力学

3、参与抗心律失常的作用螺内酯的抗心律失常机制有以下几个方面：

①抗心肌纤维化。心肌细胞纤维化，不但发生了心肌组织学的重构，而且发了心肌细胞电的重构，具备了折返、异位起搏点的自律性增高产生的基质。而螺内酯具有抗心肌纤维化的作用，因此具有抗心律失常作用。

四、药理作用及药代动力学②减少室壁张力。室壁张力增加可以通过牵拉心肌纤维而引起心肌细胞电的重构。螺内酯可以减轻心脏负荷、逆转心脏重塑而使室壁张力减轻，进而防止心律失常的发生；四、药理作用及药代动力学

③减少血浆儿茶酚胺的浓度。醛固酮阻止心肌摄取儿茶酚胺并使之游离于血浆，导致循环血液中的儿茶酚胺增高。而儿茶酚胺水平的增高可引起心律失常，甚至心脏性猝死。螺内酯有拮抗醛固酮的作用，可减少血浆儿茶酚胺的浓度，进而减少心律失常的发生。四、药理作用及药代动力学

④纠正低钾、低镁血症。醛固酮具有排钾、排镁作用，导致血钾、血镁的降低。低钾、低镁血症可导致致命性心律失常、甚至心脏性猝死。螺内酯通过拮抗醛固酮的这种作用，减少猝死的发生。四、药理作用及药代动力学（二）药代动力学口服螺内酯24h后出现利尿作用，经3-4d药效达到高峰，停药后药效可持续2-3d。螺内酯及其代谢产物有90%以上与血浆蛋白结合，其代谢产物主要经肾脏排除，其次经肠道排除。五、临床应用（一）适应证与禁忌证1、适应证随着对醛固酮逃逸现象及醛固酮对CHF有害作用的认识，目前主张对CHF患者不但要给予经典的ACEI或ARB，还应当给予醛固酮拮抗剂—螺内酯治疗,以完全阻断RAAS的激活。五、临床应用2、禁忌证肝、肾功能衰竭高钾血症五、临床应用（二）用法与用量RALES研究指出与ACEI合用，有效的安全剂量为：每日25mg，且无发生高钾血症的危险。五、临床应用（三）副作用及注意事项1、副作用（1）高钾血症高钾血症是保钾利尿最常见的副作用。严重肝、肾功能不全者更易发生；与氯化钾、NSAIDS（如消炎痛）、ACEI合用时要注意发生高钾血症的可能性。用药过程中要监测血钾、心电图的改变。（一）、RALES试验（即螺内酯随机研究）。高血压左心室肥厚-室间隔肥厚螺内酯与醛固酮竞争其受体，影响醛固酮受体复合物的形成，进而影响醛固酮发挥其不良作用。共入选2737例NYHA

Ⅱ级心衰患者，年龄＞55岁，LVEF≤30%，6个月内曾因心血管原因住院。安全性分析：因心衰恶化而住院或因高血钾而住院在两组之间没有显著性差异。交感神经活性对心力衰竭的不良影响螺内酯不但能够与ACEI合用,而且可以明显降低CHF病人的死亡率和因CHF而需要住院的发生率。安全性分析：因心衰恶化而住院或因高血钾而住院在两组之间没有显著性差异。四、药理作用及药代动力学醛固酮对心肌组织的纤维化作用，可通过几个机制

影响心功能：严重高钾血症发生率：依普利酮组为5.严重肝、肾功能不全者更易发生；醛固酮受体拮抗剂:螺内酯20mg,Qd5mg,25mg,50mg和75mg,治疗12周。查体：口唇不绀，颈静脉无怒张。该药连续应用一段时间后，利尿作用逐渐减弱，这可能与钠在尿中的丢失，使近曲小管对钠的重吸收增加所致纤维而引起心肌细胞电的重构。纤维而引起心肌细胞电的重构。5．极少数报道的出现胆汁淤积性和肝细胞性混合性中毒，严重者有致命危险。经典的RAAs，由肾上腺皮质球状带合成分泌醛固酮阻止心肌摄取儿茶酚胺并使之游离于血浆，导致循环血液中的儿茶酚胺增高。心率76bpm，律齐，心尖区2级Sm。螺内酯的副作用-其他：5．极少数报道的出现胆汁淤积性和肝细胞性混合性中毒，严重者有致命危险。1．胃肠道症状，并可引起胃溃疡、胃炎；2．粒细胞缺乏症；皮疹；3．头痛、困倦、精神错乱及共济失调等神经系统症状；4．男性乳腺发育、胸痛、女性月经不调、绝经后阴道流血等内分泌变化；五、临床应用2、注意事项（1）所有服用螺内酯的患者，都应观察有无低钠血症、高钾血症，尤其是老年人和肝、肾功能不全者。（2）接受螺内酯治疗的患者，应避免使用钾补充剂和摄入钾含量较高的食物。五、临床应用（四）药物相互作用（1）与ACEI或ARB合用，有导致高钾血症的危险；（2）与非甾体类消炎药合用，一方面有引起高钾血症的危险；另一方面非甾体类消炎药可降低其利尿效果；五、临床应用（3）与地高辛合用可增加地高辛的半衰期，进而导致血浆地高辛浓度的升高，甚至中毒。因此当两者合用时，应该减少地高辛的维持剂量，并对患者进行认真的监测。五、临床应用依普利酮（Eplerenone）是第一个获准上市的新型选择性醛固酮受体拮抗剂。本品半衰期较长，每日口服1次就可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，其副作用小。六、大规模临床试验长期以来，许多临床医师对于没有严重水肿的CHF病人一直不主张服用螺内酯，其原因主要有以下几点：①没有意识到醛固酮逃逸现象的存在；②由于螺内酯与ACEI合用时可能产生高钾血症，具有相对的禁忌证；③螺内酯的利尿效果相对较弱。六、大规模临床试验正是由于存在以上原因，目前已经有几项大规模临床试验对螺内酯治疗CHF的疗效、剂量及安全性进行了评价。六、大规模临床试验（一）、RALES试验（即螺内酯随机研究）。214例26-83岁、NYHA分级Ⅱ-Ⅳ级、已接受ACEI和袢利尿剂治疗的CHF患者；随机分成5组，分别接受安慰剂和螺内酯治疗，其中4组螺内酯的每日治疗单剂量分别为12.5mg,25mg,50mg和75mg,治疗12周。RALES试验结果：高血钾症（血清钾≥5.5mmol/L）的发生率在安慰剂组为5%，螺内酯组分别为5%、15%、20%和24%；好发于服用除卡托普利以外的其他ACEI、服用大剂量ACEI及血清肌酐、血钾水平高于正常的患者。RALES试验因此，服用大剂量ACEI及血钾、血肌酐高于正常的CHF患者,应严格监测血钾水平。该研究的另一个重要发现是：当螺内酯与ACEI合用时，每日的剂量为12.5-25mg就可以发挥药理学作用而不产生高钾血症。六、大规模临床试验（二）、RALES-Ⅱ试验15个国家；195个研究中心；1663例患者进入研究。入选的标准：NYHA分级为Ⅲ级或Ⅳ级的CHF病史、EF≤35%；研究对象被随机、双盲分成：用药组（882例）和安慰剂组（841例），两组病人具有可比性。RALES-Ⅱ试验在接受ACEI、利尿剂、有或无地高辛治疗的基础上，用药组的起始剂量为螺内酯25mg，每日1次。经过8周治疗后，如患者没有高钾血症时，螺内酯的剂量可加大至每日50mg；反之，如出现高钾血症时，螺内酯的剂量则减少为25mg，隔日1次。RALES-Ⅱ试验研究的主要终点是全因死亡率；次要终点包括：由于CHF所致的死亡事件及住院事件、死亡事件和住院事件的联合事件的发生率。试验原计划随访观察3年，但由于在2年时就观察到了显著的结果，故提前1年结束。EMPHASIS-HF研究该研究的另一个重要发现是：当螺内酯与ACEI合用时，每日的剂量为12.5mg,25mg,50mg和75mg,治疗12周。后者与细胞核中的醛固酮反应基因结合，合成多种醛固酮诱导蛋白，包括肾小管管腔膜的Na+通道蛋白、细胞膜的Na+泵、线粒体的ATP酶等依普利酮（Eplerenone）是第一个获准上市的新型选择性醛固酮受体拮抗剂。5．极少数报道的出现胆汁淤积性和肝细胞性混合性中毒，严重者有致命危险。②诱导心肌重塑、001）,因CHF死亡和需要住院的联合终点减少32%（P<0.螺内酯与醛固酮竞争其受体，影响醛固酮受体复合物的形成，进而影响醛固酮发挥其不良作用。安全性分析：因心衰恶化而住院或因高血钾而住院在两组之间没有显著性差异。增加心律失常和猝死的危险口服螺内酯24h后出现利尿作用，经3-4d药效达到高峰，停药后药效可持续2-3d。安全性分析：因心衰恶化而住院或因高血钾而住院在两组之间没有显著性差异。四、药理作用及药代动力学②诱导心肌重塑、III型胶原，胶原组织在心肌间质呈条索状分布（1）与ACEI或ARB合用，有导致高钾血症的危险；螺内酯及其代谢产物有90%以上与血浆蛋白结合，其代谢产物主要经肾脏排除，其次经肠道排除。4．男性乳腺发育、胸痛、女性月经不调、绝经后阴道流血等内分泌变化；（四）药物相互作用RALES-Ⅱ试验结果表明：小剂量螺内酯使总死亡率降低30%（P＜O.001),而安慰剂组每年的死亡率超过20%；螺内酯组因为CHF需要住院的人数减少30%（P<0.001）,因CHF死亡和需要住院的联合终点减少32%（P<0.001）；在心功能方面，用药组与对照组相比，明显改善NYHA分级；RALES-Ⅱ试验在安全性方面，用药组发生副作用比对照组对略多，严重高钾血症（血钾≥6.0mmol/L）在用药组为1.7%,对照组1.2%,但两者无统计学差异,此研究中仅有1人死于高钾血症,却出现在对照组；RALES-Ⅱ试验螺内酯的明显副作用是：男性患者出现男性乳腺发育和胸痛。RALES-Ⅱ试验

结论：螺内酯不但能够与ACEI合用,而且可以明显降低CHF病人的死亡率和因CHF而需要住院的发生率。与ACEI合用的安全、有效剂量为:每日25mg.六、大规模临床试验

（三）、EPHESUS试验关于依普利酮在心肌梗死后左室功能障碍患者中的应用(EPHESUS)

。患者随机分为：依普利酮组(

3319

例)

和安慰剂组(

3313

例)，二组同时均予心力衰竭标准治疗方案。

EPHESUS试验随访时间：平均16

个月心血管原因引起的死亡：依普利酮组407例，安慰剂组483

例(

P

=0.

005)

。严重高钾血症发生率：依普利酮组为5.5%，

安慰剂组为3.9%

(

P

=0.

002)。EPHESUS试验试验表明，急性心肌梗死合并左室功能障碍和心力衰竭者中，在标准治疗方案之外，加用依普利酮会减少发病率和病死率。

六、大规模临床试验（四）、EMPHASIS-HF研究2010年AHA会议上，EMPHASIS-HF研究首次评价了依普利酮在轻度心衰患者中是否能够获益。共入选2737例NYHA

Ⅱ级心衰患者，年龄＞55岁，LVEF≤30%，6个月内曾因心血管原因住院。六、大规模临床试验常规治疗基础上（ACEI、ARB、β-受体阻滞剂等），随机将患者分为：依普利酮组和安慰剂组。平均随访21个月，研究因依普利酮组患者显著获益而提前终止。EMPHASIS-HF研究EMPHASIS-HF研究：主要结果结果依普利酮(%)安慰剂(%)P值心血管病所致死亡/心衰住院18.325.9<0.001心血管病所致死亡10.813.50.01心衰住院12.018.4<0.001因高血钾住院0.30.20.85六、大规模临床试验所有指标均为依普利酮更好。安全性分析：因心衰恶化而住院或因高血钾而住院在两组之间没有显著性差异。EMPHASIS-HF试验为醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭治疗中的作用，提供了强有力的循证医学证据。

总结长期醛固酮增高，可引起心肌、血管的重构，导致心衰进行性加重。螺内酯与醛固酮竞争其受体，影响醛固酮受体复合物的形成，进而影响醛固酮发挥其不良作用。螺内酯与ACEI合用的安全有效剂量为:每日25mg.请您批评指正！心彩超：（入院时）LV药物治疗半年后：LV四、药理作用及药代动力学①水钠潴留，增加心脏负荷；②诱导心肌重塑、血管重塑；③低钾、低镁诱发心