阿法迪三的免疫调节作用ZHEJIANG培训教材课件

阿法迪三的免疫调节作用ZHEJIANG活性维生素D免疫调节作用

2005SouthernMedicalAssociationVitD---免疫调节作用1，25二羟维生素D3对免疫的调节作用活性维生素D免疫调节作用

JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology97(2005)93–101维生素D免疫调节作用

Rheumatology2009;48:210–212仅知补充VD可抑制移植排斥反应UCTD患者血清25(OH)D低于对照人群VDR基因多态性与RA活动性相关未分化结缔组织病（UCTD）D-激素对免疫系统的作用Healthcontrol05Vsdeficient，*P<0.InhibitsOBJournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology97(2005)93–101VD缺乏可加速DM1发病VitDR激动剂狼疮患者B细胞增殖凋亡、抗dsDNAIncreasesOCgenerationRA疾病活动性和VD相关性38:2210–2218增加抗炎症细胞因子(IL-4、IL-10、TGF-β)IL-1β,pg/2.健康人VD含量（27ng/ml）VitD---免疫调节作用健康志愿者慢性肾衰患者透析患者25-OH维生素D缺乏VitD---免疫调节作用

MechanismsinvolvedintheregulationofautoimmuneresponsesbyvitaminDreceptoragonists.VitD受体拮抗剂调节机体自身免疫反应机制不同细胞因子对骨骼的作用CytokinesOveralleffectonthebonelossEffectonOCEffectonOBRANKLIncreasesOCgenerationActivatesOCInhibitsOCapoptosisIL-1IncreasesOCgenerationActivatesOCInducesRANKLIL-4InhibitOCgenetationDown-regulatesRANKIL-6IncreasesOCgenerationInducesRANKLIL-10InhibitsRANKsignallingIL-17IncreasesOCgenerationInducesRANKInducesRANKLTNF-αIncreasesmobilisationofOCPfrombonemarrowActivatesOCInhibitsOBIFN-α/βInhibitsRANKsignallingIFN-γJClinPathol200861:577-587increasedecrease活性维生素D调节多种细胞因子，

全方位促进骨形成，减少骨流失CytokinesOveralleffectonthebonelossRocaltroleffectonCytokinesRANKL

_IL-1

_IL-4

+IL-6

_IL-10

+IL-17

_

TNF-α

_

IFN-α/β

+IFN-γ

_-inhibit+enhanceInducesRANKL不同细胞因子对骨骼的作用2）1mg阿法骨化醇+500mg钙(每天)未分化结缔组织病（UCTD）25-OH维生素D缺乏JClinEndocrinolMetab.25(OH2)D3可阻止症状发生，减少活动和进展ActivatesOCOA平均VD含量（32ng/ml）27%克罗恩和15%溃结病人存在VD缺乏RApatients25(OH)2D3和VDR基线25(OH)D水平和新诊断的炎性多关节炎患者的疾病活动度及HAQ评分负相关。27%克罗恩和15%溃结病人存在VD缺乏25-OH维生素D不足活性维生素D免疫调节作用VitD免疫调节作用RAcontrols(groupIII).每日50ngD激素(1,25(OH)2D3)1,25(OH)2D3(pg/ml)ActivatesOC2）1mg阿法骨化醇+500mg钙(每天)摄入大剂量VD使MS风险下降40%D-激素抑制细胞因子产生1,25(OH)2D3对LPS刺激的单核细胞IL-1,TNF-α,IL-6释放的影响(10-8M有显著性差异,25(OH)D3无效)活性VD显著抑制IL2产生JClinEndocrinolMetab.1999;84:3739-44.

0第7天第14天0第7天第14天阳性细胞百分率%＊Ｐ＜０.０５；＊＊Ｐ＜０.０１活性VD减少IL6,改善血管内皮功能KristenL.Jablonski,MichelChonchol,Hypertension2011;57;63-6925-OH维生素D缺乏25-OH维生素D不足25-OH维生素D缺乏25-OH维生素D不足+P<0.05Vs

deficient，

*P<0.01Vsdeficient活性维生素D促进IL10生成GuidoHeine，et，Eur.J.Immunol.2008.38:2210–2218P<0.01活性维生素D显著抑制IL－１的产生KidneyInternational.1998;5:1463-1469健康志愿者慢性肾衰患者透析患者IL-1β,pg/2.5*106cellsBasalLPSLPSLPSLPSLPSVit.D34*10-9MVit.D32*10-9MVit.D31*10-9MVit.D35*10-10M活性维生素D显著抑制IL17和IFNγ的产生，促进IL4生成ColinEM,AsmawidjajaPS,vanHamburgJP,MusAM,vanDrielM,HazesJM,vanLeeuwenJP,LubbertsE.ArthritisRheum.2010Jan;62(1):#P<0.05Vshealthcontrol，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.0011，25-（OH)2D3(nm）1，25-（OH)2D3(nm）1，25-（OH)2D3(nm）IL-17a（pg/ml）IFNγ

（pg/ml）IL-4（pg/ml）RApatientsRApatientsRApatients***********************HealthcontrolRApatients#D激素（1,25(OH)2D）和转化生长因子（TGF-β）每日50ngD激素(1,25(OH)2D3)对EAE巨噬细胞产生TGF-β的影响D-激素对免疫系统的作用

诱导产生耐受源性抗原呈递细胞（巨噬细胞、单核细胞、树突细胞）减少效应细胞(Th1、CD4)增加抑制细胞(Th2、CD8)减少前炎因子(IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α)增加抗炎症细胞因子(IL-4、IL-10、TGF-β)１,25(OH)２D３RA患者FLS中MMP、PGE2生理性活性VD与风湿免疫病类风湿关节炎（RA）RA是抗原依赖Th1型为主的免疫反应VD缺乏可促发和加剧Th1细胞免疫反应RA病人存在VD缺乏关节内巨噬、软骨、滑膜细胞存在1.25(OH)2D3和VDRVDR基因多态性与RA活动性相关VDR为BB或Bb基因型有更高的HAQ、血沉、激素累积剂量及DMARDs用量D-激素在II型胶原诱导性关节炎D-激素(1,25(OH)2D3)阻止关节炎的发展争议一项对29386个妇女研究表明，RA发生风险与摄入VD量呈负相关。然而另一项大型的从1980年到2002年对186389个妇女进行前瞻性研究，并没有观察到RA或SLE发生与VD摄入之间的关联。VD和RA真正关系仍具争议活性维生素D在自身免疫病中的作用基线25(OH)D水平和新诊断的炎性多关节炎患者的疾病活动度及HAQ评分负相关。25(OH)D水平每增加10ng/mL，DAS28评分减少0.3并且CRP水平减少25%。RA疾病活动性和VD相关性活性VitD与CRP水平负相关CalcifTissueInt1998；62:193–198.1,25(OH)2D3(pg/ml)CRP<20mg/l(n=33)CRP20-60mg/l(n=29)CRP>60mg/l(n=34)P‹0,001……除RA标准治疗外，每日2ug阿法迪三治疗3个月：89％患者对疾病活动性指标有改善（血沉、C反应蛋白、晨僵、Richie指数等）45％完全缓解44％获满意疗效AndjelkovicZetal.ClinicalandExperimentalRheumatology1999;17:453-456RA疾病活动性和VD相关性阿法骨化醇对RA患者的多重效果

62例RA和骨量减少患者，平均年龄：65岁随机分为2个治疗组：

1）1000IUVitD3+500mg钙(每天)

2）1mg阿法骨化醇+500mg钙(每天)疗程：4周(在疗程康复期)同时进行的理疗，风湿性疾病的治疗保持不变设计阿法骨化醇：显著降低骨吸收指标---尿NTXScharlaSH,etal.ArthritisRheuma2003;23:268-274阿法骨化醇：显著降低肿瘤坏死因子（TNF-）ScharlaSH,etal.ArthritisRheuma2003;23:268-274系统性红斑狼疮（SLE）SLE患者VD含量较其他风湿病和健康人更低SLE平均VD含量（13ng/ml）RA平均VD含量（24ng/ml）OA平均VD含量（32ng/ml）健康人VD含量（27ng/ml）SLE患者VD不足(<30ng/mL)占75%，VD缺乏（<20ng/ml）占50%

SLE导致VD不足原因光过敏、防晒液导致皮肤VD产生减少长期激素及羟氯喹治疗影响VD代谢狼疮肾炎可减少25(OH)D羟化（<10ng/ml）黑人SLE高发病率和皮肤转换率下降来自欧洲及以色列共378例SLE患者通过SLEDAI-2K评分及ECLAM评分—血清25-OH维生素D水平与疾病活动呈负相关Highactivity(groupI),loweractivity(groupII)controls(groupIII).OsteoporosInt2009;20:427-33未分化结缔组织病（UCTD）

UCTD患者血清25(OH)D低于对照人群21.7%UCTD伴VD缺乏者进展为明确的结缔组织病（RA、SLE、SS、MCTD）进展为明确结缔组织病者的VD水平低于维持原状者炎性肠病（IBD）

炎性肠病涉及Th1产生IL1，TNFα的免疫介导27%克罗恩和15%溃结病人存在VD缺乏原因可能是VD摄入减少、吸收不良、晒太阳减少。VD缺乏可加速疾病进展，更早出现腹泻、恶病质1.25(OH2)D3可阻止症状发生，减少活动和进展多发性硬化（MS）由淋巴和巨噬细胞介导免疫反应导致神经脱髓鞘VD缺乏和MS相关补充VD不仅降低复发，而且预防疾病发生摄入大剂量VD使MS风险下降40%

VD预防自身免疫变应性脑炎及减慢疾病进展1型糖尿病（DM1）CD8+细胞和巨噬细胞通过IL12调节Th1细胞分化，参与DM1病理生理VD缺乏可加速DM1发病早期补充1.25(OH2)D3可减少自身免疫性胰腺炎和阻止DM发生。长达30年流行病学显示，儿童每日补充VD，1型DM病率显著降低（RR=0.12）补充VD预防和治疗自身免疫病

仅知补充VD可抑制移植排斥反应预防和治疗自身免疫病多来自动物实验（SLE、RA、IBD、MS、DM1）只有小型和非对照临床研究小结活性D除调节Ca和骨平衡外，尚具有免疫调节作用VD缺乏与自身免疫病发病的相关补充活性D预防治疗自身免疫病VitD免疫调节作用VitD缺乏自身免疫病RA,OA,SLE，MS,IDM,IBD骨病，肿瘤VitD免疫调节作用—动物模型预防＋治疗

CIA,狼疮,IDM,EAE,IBD１,25(OH)２D３RA患者FLS中MMP、PGE2controls(groupIII).维生素D免疫调节作用仅知补充VD可抑制移植排斥反应CRP<20mg/l(n=33)阿法骨化醇：显著降低骨吸收指标---尿NTX25(OH)D水平每增加10ng/mL，DAS28评分减少0.狼疮肾炎可减少25(OH)D羟化（<10ng/ml）7%UCTD伴VD缺乏者进展为明确的结缔组织病（RA、SLE、SS、MCTD）VitD补充与RA风险健康人VD含量（27ng/ml）新发狼疮25(OH)D３VitD免疫调节作用—动物模型InducesRANKL1,25(OH)2D3(pg/ml)InhibitsRANKsignallingRA疾病活动性和VD相关性未分化结缔组织病（UCTD）InhibitsOB01VsdeficientVD预防自身免疫变应性脑炎及减慢疾病进展未分化结缔组织病（UCTD）VitD免疫调节作用RA

VitD补充与RA风险

VitD免疫调节作用狼疮VitDR激动剂狼疮患者B细胞增殖凋亡、抗dsDNA新发狼疮25(OH)D３VitD缺乏狼疮riskfactor问题:高钙血症，组织钙化选择性VitDRagonist

InducesRANKL自身免疫病RA,OA,SLE，MS,IDM,IBDOA平均VD含量（32ng/ml）RocaltroleffectonCytokinesHighactivity(groupI),1998;5:1463-146901，***P<0.维生素D免疫调节作用controls(groupIII).38:2210–22182）1mg阿法骨化醇+500mg钙(每天)摄入大剂量VD使MS风险