章适应性免疫应答示范课件

章适应性免疫应答（优选）章适应性免疫应答目标要求掌握T、B细胞识别抗原的特点，T、B细胞激活的双信号，效应Th1的作用，CTL细胞杀伤靶细胞的机制,抗体产生的规律、抗体的效应。熟悉免疫突触的概念。了解T、B淋巴细胞活化信号的转导过程。一、概述一概述正常免疫应答异常免疫应答正应答

positiveresponse负应答

negativeresponse体液免疫应答

humoralimmune~细胞免疫应答

cell-mediatedimmune~

自身耐受自身免疫

autoimmunity超敏反应

hypersensitivity免疫缺陷

immunodeficiency免疫耐受

immunologicaltolerance1.类型二、T细胞介导的免疫应答1、识别阶段双识别2、活化、增殖、分化阶段3、效应阶段（一）识别阶段1、APC提呈Ag2、T细胞识别Ag1、抗原提呈细胞向T细胞提呈抗原外源性抗原专职APCMHCⅡ+抗原CD4+T内源性抗原靶细胞MHCⅠ+抗原CD8+T2、T细胞识别抗原（1）识别方式

双识别（2）识别特点

T细胞识别抗原具有MHC限制性。

（3）识别过程免疫突触（immunologicalsynapse）在T细胞活化过程中,T细胞与APC之间形成以TCR为中心，围绕以粘附分子的特殊结构。TCR+p-MHCCD58核心外周中间中间外周免疫突触CDR1CDR2CDR3TCRαα1ββ1P2P1P3P4P6P7P8P9P5α1α2MHCⅠ类分子锚定位：锚定残基（1）CD4+Th细胞效应IL-5

TGF-β细胞为长寿命、低增殖细胞，表达mIg，但不产生抗体。第二激活信号协同刺激信号细胞为长寿命、低增殖细胞，表达mIg，但不产生抗体。B细胞中，凡是其BCR不能与抗原高亲和力结合者，均发生凋亡而被清除。细胞因子/细胞因子受体的表达组织学变化：

以单个核细胞细胞浸润为主的炎症IFN促进B产生抗体，增强巨噬细胞的吞噬和杀伤能力。正应答

positiveresponse正应答

positiveresponse组织学变化：

以单个核细胞细胞浸润为主的炎症SH指Src同源结构域（Src-homologousdomain),因为类似的结构也在非Src家族的PTK中出现。发生时间：缓慢（1-3天）②体细胞高频突变和Ig亲和力成熟②IL1、6、TNFα靶细胞MHCⅠ+抗原CD8+T初次应答(primaryresponse)：丝裂原激活的蛋白激酶MAPK自身免疫

autoimmunity（二）T细胞活化、增殖、分化第一激活信号双识别第二激活信号协同刺激信号1、T细胞活化(双信号)*缺乏第二信号，T细胞被诱导呈不应答细胞内酶活化细胞因子/细胞因子受体的表达转录因子活化信号转导基因转录表达增殖、分化T细胞活化信号的传导及基因表达信号传导（signaltransduction）将细胞膜

表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成生物化学形式。免疫细胞之间的作用MHCCD28TCRCD4/8CD40L(CD154)CD80/86(B7.1/B7.2)CD40(CD11a/CD18)LFA-1(CD54)ICAM-1CD58

(LFA-3)CD2(LFA-2)激活B细胞激活T细胞T细胞APCCTLA-4(CD152)+_IL-4、TNF-β

IFN-γ、CSFIL-1、IL-6、IL-12

IL-15、TNF-αZetachain-associatedprotein,ZAP-70Syk家族Csk家族p50cskC-terminalsrckinase,CskBtk家族PHPI3-k脯氨酸区p85p110SH指Src同源结构域（Src-homologousdomain),因为类似的结构也在非Src家族的PTK中出现。SH1（催化结构域）SH2使底物磷酸化Src家族p56lckp59fynSH3结合磷酸化的酪氨酸Zetachain-associatedprotein,ZAP-70Syk家族PI3-k脯氨酸区p85p110SH指Src同源结构域（Src-homologousdomain),因为类似的结构也在非Src家族的PTK中出现。SH1（催化结构域）SH2使底物磷酸化Src家族p56lckp59fynSH3结合磷酸化的酪氨酸2、信号转导PZAP70\SykPPAPCPPPPPPPPCD3PKCDAG←PIP2PLCγIP3NFκBCa2+Ca2+钙调磷酸酶NFAT细胞核RasPMAPKAP-1LckCD4PKCPI-3kCD28FynGrb-2m-sosRaf信号转导受体交联PTK活化P59fynP56lckITAMs活化ZAP70(Syk)磷脂酶Cγ

活化Ras(Rac)PIP2甘油二酯DAG三磷酸肌醇IP3PKC活化NFκB丝裂原激活的蛋白激酶MAPKAP-1活化NFATCa调磷

酸酶B细胞特异激活蛋白信号转导过程PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化PLCγ活化MAPK级联反应的活化①信号产生②信号传递活化胞内信号蛋白和酶③转录因子活化④T细胞内基因活化IL-2R/IL-2基因转录

细胞表达IL-2R，产生IL-23、T增殖、分化TaIL-2TTTTIL-2R增殖Th1分化Th17TregTh2Tm（1）活化(双信号）Th细胞的辅助组织学变化：

以单个核细胞细胞浸润为主的炎症超敏反应

hypersensitivity2、T细胞识别Ag组织学变化：

以单个核细胞细胞浸润为主的炎症暗区：分裂中的生发中心母细胞和少量的滤泡树突状细胞3、抗体产生的一般规律（3）T细胞效应的生物学意义组织学变化：

以单个核细胞细胞浸润为主的炎症1、抗原提呈细胞向T细胞提呈抗原3、抗体产生的一般规律生发中心部分B细胞分化记忆细胞。抗原持续存在可能是维持记忆B细胞存活的条件，如FDC。抗原种类多蛋白质、多糖、脂质、小分子化合物发生时间：缓慢（1-3天）细胞免疫应答

cell-mediatedimmune~构象表位、线性表位在T细胞活化过程中,T细胞与APC之间形成以TCR为中心，围绕以粘附分子的特殊结构。SH指Src同源结构域（Src-homologousdomain),因为类似的结构也在非Src家族的PTK中出现。抗原的表位完整抗原天然构象、降解后抗原表位(三）T细胞介导的效应IL-2:TcellgrowthIFN-γ：Macrophageactivation

InductionofMHCclassⅡ

InhibitionofTh2cells

CTLinductionTNF-βCytotoxicity

Macrophageactivation

Neutrophilactivation（1）CD4+Th细胞效应(三）T细胞介导的效应Th1效应1、激活巨噬细胞，抗胞内病原体感染；诱生并募集巨噬细胞，在局部引起单核巨噬细胞浸润的炎症。表达CD40L与M表面CD40结合

分泌IFN-等活化M杀灭胞内菌IL-3、GM-CSF刺激骨髓产生MTNF、MCP-1

趋化M局部M浸润Th1BTTBMφMφTTTTTTTh1

的

效

应BTIFNIFNRCD40LCD40Th1细胞活化Mφ通过CD40/CD40L和IFN-γ激活巨噬细胞增强其吞噬杀伤病原微生物作用IL-12Th1效应2、促进Th1、Th2、CTL、NK等细胞活化和增殖，从而放大免疫效应。IFN促进B产生抗体，增强巨噬细胞的吞噬和杀伤能力。放大免疫效应Th1NKTh1IL-2IFN-γ,IL-2CTLIL-2

IFN-γBTh1效应3、活化中性粒细胞，杀伤病原体。TNFαβTh2效应1、辅助体液免疫应答2、参与超敏反应3、抗寄生虫感染Th17分泌IL17参与炎症反应、感染性疾病、自身免疫性疾病。刺激上皮、内皮、成纤维细胞、巨噬细胞产生①GCSF、GMCSF②IL1、6、TNFα③IL8MCP1CD8+CTL直接激活机制

APC通过MHCⅠ类途径提呈抗原，并表达B7，直接激活CD8+T细胞。IL-2

IL-4

IL-5暗区：分裂中的生发中心母细胞和少量的滤泡树突状细胞(三）T细胞介导的效应初次应答(primaryresponse)：①GCSF、GMCSF再次应答(secondaryresponse)：暗区：分裂中的生发中心母细胞和少量的滤泡树突状细胞细胞免疫应答

cell-mediatedimmune~CD58

(LFA-3)CD19CD21CD81靶细胞MHCⅠ+抗原CD8+T3、活化中性粒细胞，杀伤病原体。丝裂原激活的蛋白激酶MAPKIFN促进B产生抗体，增强巨噬细胞的吞噬和杀伤能力。发生时间：缓慢（1-3天）IL-2R/IL-2基因转录

细胞表达IL-2R，产生IL-2部分细胞从生发中心迁移至骨髓成为长时间、持续性产生抗体的来源。在T细胞活化过程中,T细胞与APC之间形成以TCR为中心，围绕以粘附分子的特殊结构。CD8+CTL间接激活机制

低表达共刺激分子的靶细胞，激活CD8+T细胞需要CD4+Th细胞的辅助。缺乏B7CD28IL-2CTL细胞效应CTLapoptosis特点：

特异性杀伤作用

杀伤受MHC-I类分子限制

CTL可连续杀伤靶细胞。记忆性T(memoryTcell,Tm)细胞介导再次免疫应答长寿命，更易被激活对第二信号的依赖性降低活化后分泌更多cytokine，并且对其更敏感（3）T细胞效应的生物学意义抗感染胞内感染的病原体抗病毒、肿瘤Th、CTL细胞作用免疫损伤参与DTH、移植排斥反应、自身免疫病（4）细胞免疫局部炎症的的特点发生时间：缓慢（1-3天）多局限于：抗原所在部位组织学变化：

以单个核细胞细胞浸润为主的炎症浸润细胞：

以T淋巴细胞为主，

M、NK细胞起协同作用三、B细胞介导的免疫应答TI抗原TI1脂多糖（一）B细胞对TI抗原的应答TI-1抗原是多克隆活化剂丝裂原B1细胞脂多糖BCR丝裂原受体①②TI-2抗原，有多个重复排列的B表位B1细胞使受体交联（二）B细胞对TD抗原的免疫应答1、识别阶段特点:（1）直接识别抗原抗原种类多蛋白质、多糖、脂质、小分子化合物抗原的表位完整抗原天然构象、降解后抗原表位构象表位、线性表位（2）识别FDC表面的抗原，尤其在再次应答发挥作用（3)自身可作为APCTD抗原CD40CD40LTDAgB2BCRMHC-IICD4Th212、B细胞活化、增殖、分化（1）活化(双信号）第一信号

识别信号B细胞共受体（CD21CD19CD81)第二信号协同刺激CD40/CD40L等（2）信号转导PPSykIL-2R(2)信号转导CD79PPPPPPPPPKCDAG←PIP2PLCγIP3NFκBCa2+Ca2+钙调磷酸酶NFATLynCD19CD21CD81CD40FynRasMAPKAP-1Grb-2m-sosRafPLC-γ（3）B细胞的增殖和终末分化（4）B细胞在生发中心的分化成熟生发中心形成体细胞高频突变和亲和力成熟Ig类别转换浆细胞的形成①B细胞活化在生发中心

淋巴滤泡副皮质区（T细胞区）髓质区髓窦输入淋巴管输出淋巴管膜小梁动脉静脉皮质束生发中心的形成生发中心：活化B细胞进入原始淋巴滤泡暗区：分裂中的生发中心母细胞和少量的滤泡树突状细胞明区：分散的生发中心细胞和众多滤泡树突状细胞浆细胞

B记忆细胞暗区明区生发中心树突细胞初级淋巴小结早期生发中心生发中心②体细胞高频突变和Ig亲和力成熟体细胞高频突变Ig重链和轻链V区基因体细胞点突变比其他体细胞高1000万倍。每次细胞分裂均有50%BCR基因发生突变，由此形成极为多样性的B细胞克隆。②体细胞高频突变和Ig亲和力成熟Ig亲和力成熟B细胞中，凡是其BCR不能与抗原高亲和力结合者，均发生凋亡而被清除。极少数能与抗原高亲和力的B细胞进入下一轮增殖突变。经历如此反复选择，最终存活的是表达高亲和力BCR的抗原特异性B细胞。存活下的B细胞摄取FDC所携带的抗原，并加工提呈给生发中心的Th细胞，在Th细胞辅助下增殖分化，产生高亲和力的抗体，称Ig亲和力成熟。Ig亲和力成