艾力(伊立替康)病理分享

病历资料患者白某某，女性，65岁既往有“高血压病、2型糖尿病、胃溃疡”病史当前第1页\共有43页\编于星期六\10点病历资料2010-10：体检时腹部超声：肝多发占位，考虑转移癌肠镜：高-中分化腺癌当前第2页\共有43页\编于星期六\10点结直肠癌患者确诊时15~25%肝转移结直肠根治术后15~25%患者发生肝转移30%Ⅳ期患者肝脏为唯一转移部位当前第3页\共有43页\编于星期六\10点思考：同时性肝转移：预示着更晚期的疾病状态及更差的预后。（有部分学者认为：结肠癌术后半年内出现肝转移，也归为同时性肝转移。异时性肝转移当前第4页\共有43页\编于星期六\10点下一步的治疗计划：手术时机？手术方式？是否需新辅助化疗？化疗方式？当前第5页\共有43页\编于星期六\10点是否手术：YESⅣ期结直肠癌患者中位生存期

不治疗：5~10Month

不手术，接受辅助治疗：12~18Month

手术+辅助治疗：28~40Month当前第6页\共有43页\编于星期六\10点手术时机及手术方式同期手术？分期手术！！取决于：是否可行R0切除；足量残肝只要能切除，转移灶的个数与长期生存率无关当前第7页\共有43页\编于星期六\10点病历资料2010-11：结肠癌根治术肝转移灶的处理：不可切除，术后3周行肝动脉灌注栓塞术一次当前第8页\共有43页\编于星期六\10点是否需行新辅助化疗：YES2010-12新辅助化疗：XELOXq3w*3次（艾恒、卡培他滨）2011-2疗效评价：PD当前第9页\共有43页\编于星期六\10点回顾2012年NCCN指南当前第10页\共有43页\编于星期六\10点病历资料2011-3：在北京307医院检测KRAS基因为野生型，入组伊立替康联合西妥昔单抗，2周期后因粒细胞减少，改为单药西妥昔单抗，共21周期。2011-12：疗效评价持续PR2011-12：行肝转移灶手术当前第11页\共有43页\编于星期六\10点思考：2012年NCCN、ESMO推荐：对于潜在可切除的转移灶，应以缩小肿瘤为目标，应选择三药联合。患者：因为入组选择两药联合。患者XELOX新辅助化疗进展后，更换为伊立替康为主的新辅助化疗方案，疗效为PR。当前第12页\共有43页\编于星期六\10点下一步的治疗计划：2012年NCCN指南术后化疗：采用晚期结肠癌的效化疗方案如果患者已行新辅助化疗，可考虑观察或缩短化疗周期当前第13页\共有43页\编于星期六\10点晚期结肠癌的效化疗方案

当前第14页\共有43页\编于星期六\10点晚期结肠癌的效化疗方案当前第15页\共有43页\编于星期六\10点病历资料因为患者的经济问题，没有继续应用西妥昔单抗2012-3至2012-7术后化疗：伊立替康（每周1次）、卡培他滨，共10周期，期间病情稳定，未见新发病灶。期间因出现粒细胞减少，多次化疗时间延期及剂量调整。当前第16页\共有43页\编于星期六\10点与每3周给药方案相比，双周剂量的给药方式可明显减轻CPT－11的腹泻。疗效确切，病人耐受良好。作为细胞周期特异性药物，双周给药的频率更加符合细胞周期增殖动力学的规律，对肿瘤细胞产生较大程度的对数杀伤。

根据医科院肿瘤医院I期临床，推荐：艾力治疗胃肠道肿瘤使用剂量为150－180mg/m2，

day1,14天为一周期，4－12周期为一疗程。CPT-11－双周治疗方案更高的安全性，更好的耐受性当前第17页\共有43页\编于星期六\10点经验伊立替康每周、2周、3周化疗方案，其中2周及3周方案更适合中国人群？伊立替康联合卡培他滨适合中国人群？当前第18页\共有43页\编于星期六\10点病历资料2012-7：肝脏MRI发现肝内新病灶，行局部伽马刀治疗，后继续行伊立替康联合卡培他滨治疗2周期。后停止化疗。2012-10：肝脏再次出现新发病灶，再次行伽马刀治疗，未继续化疗。2013-1：出现腹膜后及胰腺旁淋巴结转移。当前第19页\共有43页\编于星期六\10点回顾2012NCCN指南当前第20页\共有43页\编于星期六\10点教训肝脏为最初转移灶，再次出现复发者，治疗策略应更积极，应用有效化疗方案继续化疗，不应观察。密切观察CEA的变化，如升高应考虑PET检查。当前第21页\共有43页\编于星期六\10点病历资料2013-1：再次应用伊立替康化疗，因考虑到患者既往的骨髓抑制情况，应用单药，化疗1周期后，腹痛减轻。目前：患者再次就诊于北京307医院，行伊立替康联合西妥昔单抗治疗，疗效待续。当前第22页\共有43页\编于星期六\10点回顾诊疗经过2010-10：结肠癌肝转移，行结肠癌根治术，术后行XELOX新辅助化疗（2个月）2011-2：PD后，行伊立替康联合西妥昔单抗治疗21个周期（10个月）2011-12：PR后，行肝转移灶手术，术后行伊立替康联合卡培他滨化疗12周期（10个月，期间行2次肝新发病灶伽马刀治疗）。2013-1：PD后，再次行伊立替康化疗，症状再次减轻。目前总生存时间为：29个月。当前第23页\共有43页\编于星期六\10点了解伊立替康，如何把它的优点发挥到最大，不良反应控制到最低！！当前第24页\共有43页\编于星期六\10点作用机制作用特点联合用药不良反应及处理当前第25页\共有43页\编于星期六\10点

独特的作用机制

出色发挥抗肿瘤疗效拓扑异构酶I可逆性诱导单链断裂，从而使DNA双链结构解旋，参与完成DNA的复制；伊立替康为拓扑异构酶I抑制剂，可特异性地与拓扑异构酶I结合伊立替康及其活性代谢物(SN-38)可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻止

扑异构酶I修复DNA缺口。最终导致细胞死亡当前第26页\共有43页\编于星期六\10点药代动力学研究人体静注伊立替康后，平均消除半衰期为6-12小时，活性代谢产物（SN-38）的消除半衰期为10-20小时。在50-350mg/m2的剂量范围内，伊立替康吸收面积与剂量呈线性递增关系；并可透过血脑屏障。伊立替康与血浆蛋白的结合率为30-68%，SN-38的血浆蛋白结合率为95%。研究发现给药48小时后，胆汁蓄积和经尿排泄的药25-50%。当前第27页\共有43页\编于星期六\10点作用特点（一）广谱抗肿瘤药。对于结直肠、胃、胰腺、肺、乳腺、卵巢宫颈、及横纹肌肉瘤细胞等有广谱的体内、体外活性。广谱、高效抗肿瘤药物99年被欧盟批准、2000年被美国FDA批准作为晚期转移性结直肠癌一线治疗药物2005-2007年版NCCN中,均作为一线治疗药物收入小细胞肺癌及非小细胞肺癌的治疗指南近年来，在胃癌、胰腺癌、子宫颈癌,卵巢癌,乳腺癌,淋巴瘤,白血病等方面报道不断增多当前第28页\共有43页\编于星期六\10点作用特点（二）以CPT－11为基础的联合化疗方案+靶向药物显示出更好的临床效益------晚期/转移性大肠癌2007ASCO(#4000)报道:1217例患者的随机III期研究显示:FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗mCRC患者,能显著提高缓解率(46.9%/38.7%,P=.005)并显著延长中位PFS(8.9M/8M,P=.036),降低相关进展风险约15%,毒副反应可耐受CPT-11/5-FU+西妥昔单抗--2007ASCO报道:A、是进展期,既往治疗过(2次以上)的mCRC的有效挽救治疗方案N=72,9例PR(13%),14例SD(21%),中位PFS:4M,中位OS:28M，（#14575）B、难治耐药老年mCRC的有效安全的治疗选择N=67,15例ORR(23%),疾控率(53%),中位TTP:4.5M,中位OS:15M（#14528）FOLFIRI联合贝伐单抗对于重度治疗过的晚期mCRC有显著活性且耐受性良好(2007ASCO#14593,#14558)当前第29页\共有43页\编于星期六\10点CPT-11/5-FU/CF方案作为新辅助化疗，治疗不可切除的大肠癌肝转移患者取得了突出的效果（ORR63.0%），化疗后明显增加了肝转移灶大部分切除术和小部分切除术机会，中位生存期达到35.2个月，2年生存率68%，表明该方案对于预后很差的结直肠癌肝转移患者疗效明显

（ClaveroMCProcAmSocClinOncol,2003,22:1365a）改良的FOLFIRI方案作为新辅助化疗方案，治疗不可切除的肝转移大肠癌患者的长期随访（30.4个月）结果显示：该方案患者耐受性良好，中位生存期30.1个月，33%患者进行了手术，接受手术患者无病生存期为28.2个月。（ASCO2006＃3576）作用特点（二）以CPT－11为基础的联合化疗方案在新辅助化疗时显示出更好的临床效益---晚期/转移性大肠癌当前第30页\共有43页\编于星期六\10点与5-FU/CF联合，是晚期大肠癌治疗首选，对于使用FOLFOX失败的晚期大肠癌患者，继续使用FOLFIRI治疗仍有很好的疗效。与卡培他滨联合，是老年大肠癌患者安全的治疗优选2004年，FDA还批准CPT11+Avastin用于大肠癌 一线治疗，CPT11+C225用于大肠癌二线治疗。CPT-11与铂类联合，是一线治疗晚期肺癌的理想方案。CPT-11与紫杉醇、铂类联合可用于晚期胃癌、妇科肿瘤等治疗CPT-11单药治疗吉西他滨耐药的进展期胰腺癌有令人鼓舞的抗肿瘤活性（中位TTP为4。0个月）2007＃15111

氟脲嘧啶类铂类紫杉醇靶向药物

……作用特点（三）独特的作用机制，与其它类型抗肿瘤药无交叉耐药性，具有相加或协同细胞毒作用当前第31页\共有43页\编于星期六\10点几乎没有肾毒性、心脏毒性和耳毒性，对局部组织刺激反应小；主要不良反应为胆碱能综合征、迟发性腹泻和中性粒细胞减少；迟发性腹泻与CPT-11的剂量、及时治疗和病人教育。

--当剂量为80mg/m2（每周方案）时，3/4度腹泻发生率为44%（n=97），当剂量为180mg/m2（双周方案）时，3/4度腹泻发生率为13.1%，（n=288）（Lancet2000;355;1041-47）最新研究表明：预防性口服碳酸氢盐（2G/每天,连用4天），活性炭（1G，TID）、新霉素（25000IU，TID，2-5天/杆菌肽（2500IU，TID，2-5天），半夏泻心汤等,可降低肠道内活性代谢物SN-38的浓度，减轻CPT-11引起的细胞损害和腹泻更可预见和易于处理的安全特征作用特点（四）当前第32页\共有43页\编于星期六\10点CPT-11－双周治疗方案

由医科院肿瘤医院牵头组织的CPT-11双周方案联合

5-FU/CF治疗晚期/转移性胃肠道癌的Ⅰ期研究显示：CPT-11联合5-FU/CF化疗方案,DLT为腹泻,MTD为200mg/㎡；CPT-11联合5-FU/CF治疗ECOG评分0-1的晚期胃肠道癌,RR为50%；200mg/m2剂量组有2例患者均在第1周期化疗后出现III腹泻和III度WBC减少；180mg/m2剂量组无3/4度腹泻，仅1/2度腹泻发生。1例3度ANC下降1。更高的安全性，更好的耐受性当前第33页\共有43页\编于星期六\10点与每3周给药方案相比，双周剂量的给药方式可明显减轻CPT－11的腹泻。疗效确切，病人耐受良好。作为细胞周期特异性药物，双周给药的频率更加符合细胞周期增殖动力学的规律，对肿瘤细胞产生较大程度的对数杀伤。

根据医科院肿瘤医院I期临床，推荐：艾力治疗胃肠道肿瘤使用剂量为150－180mg/m2，

day1,14天为一周期，4－12周期为一疗程。CPT-11－双周治疗方案更高的安全性，更好的耐受性当前第34页\共有43页\编于星期六\10点FOLFIRI方案联合沙利度胺治疗转移性结、直肠癌的随机临床试验

组长单位：医科院肿瘤医院参加单位：复旦大学肿瘤医院南京八一医院西京医院山东省肿瘤医院

当前第35页\共有43页\编于星期六\10点

研究目的＊评价FOLFIRI联合沙利度胺方案的疗效和安全性观察项目毒副反应评价客观缓解率TTP当前第36页\共有43页\编于星期六\10点沙利度胺的作用机制抑制新血管的生长抑制TNF-α的合成免疫调节和抗炎作用……国外文献报道：CPT-11联合沙利度胺可明显降低延迟性腹泻和恶心呕吐!Govindarajan等，UniversityofArkansasforMedicalsciences,当前第37页\共有43页\编于星期六\10点伊立替康VS奥沙利铂

----治疗晚期大肠癌两者的治疗疗效有差别吗？首选哪一个药物，对病人会有更好的治疗效益？是否序贯使用过上述两者药物，大肠癌病人才能获得最长的生存期？当前第38页\共有43页\编于星期六\10点FOLFIRIFOLFOX6随机入组FOLFOX6FOLFIRI直至进展A组B组直至进展直至进展直至进展TournigandCetal,JClinOnc2004（---使用先后顺序问题）

奥沙利铂100mg/m2IV(n=111)+

简化LV5FUCPT-11180mg/m2IV（n=109)+简化

LV5FUB组伊立替康VS奥沙利铂当前第39页\共有43页\编于星期六\10点5445615有效率

1线(%)

2线(%)20.621.52线治疗后生存

(月)

10.914.22线治疗后进展

(月)Folfox/FolfiriN=111Folfiri/FolfoxN=109伊立替康VS奥沙利铂（---使用先后顺序问题）

多中心前瞻性III期临床试验(V308)

研究证明：ORR、TTP的P值无差异FOLFIRI续贯FOLFOX＝FOLFOX续贯