药物合成反应第五章重排反应

定义：受试剂或介质的影响，同一有机分子内的一个基团或原子从一个原子迁移到另一个原子上,使分子构架发生改变而形成一个新的分子的反应称为重排反应。

A:重排起点原子,B:重排终点原子,W:重排基团当前第1页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20231当前第2页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20232重排反应类型按反应机理分(按迁移终点原子电荷分)分类:离子型机理:(缺电子)亲核重排

(富电子)亲电重排自由基重排周环机理重排（σ-键迁移重排）当前第3页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20233按迁移起点原子和终点原子的种类分从碳原子到碳原子的重排从碳原子到杂原子的重排从杂原子到碳原子的重排-键迁移重排当前第4页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20234

第一节从碳原子到碳原子的重排当前第5页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20235Wagner-Meerwein重排Pinacol重排苯偶酰-二苯乙醇酸型重排Favorski重排Wolff重排当前第6页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20236一、Wagner-Meerwein重排终点碳原子上羟基、卤原子或重氮基等，在质子酸或Lewis酸催化下离去形成碳正离子，其邻近的基团作1,2-迁移至该碳原子，同时形成更稳定的起点碳正离子，后经亲核取代或质子消除而生成新化合物的反应称为Wagner-Meerwein重排。当前第7页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20237第一节

从碳原子到碳原子的重排一一、Wangner-Meerwein重排在质子酸或Lewis酸催化下生成的碳正离子中，烷基、芳基或氢从一个碳原子通过过渡态，迁移至相邻带正电荷碳原子的反应称Wagner-Meerwein重排。醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反应时烯烃进行亲电加成时发生的重排

发生的重排当前第8页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20238异冰片莰烯当前第9页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20239第一节

从碳原子到碳原子的重排

一、Wangner-Meerwein重排

1形成C+形式

(a)卤代烃Ag+AlCl3

(b)含-NH2,重氮化放氮

(c)-OH,加H+(-H2O)当前第10页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202310第一节

从碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

2迁移基团迁移顺序

迁移基团顺序：芳基＞烷基（叔＞仲＞伯）＞氢最后一步可以是取代反应也可以是消除反应当前第11页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202311第一节

从碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

苯的迁移速度为甲基的3000倍当前第12页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202312当前第13页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202313

第一节

从碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

反应实例

当前第14页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202314第一节

从碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

当前第15页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202315当前第16页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202316当前第17页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202317二、Pinacol重排邻二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排反应。R=烃基、芳基或氢当前第18页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202318

第一节

从碳原子到碳原子的重排二

频纳醇重排（Pinacol）

二

Pinacol

邻二醇（或邻二官能团）重排成酮或醛

机理:当前第19页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202319

二、

频哪醇（Pinacol）重排

1四取代乙二醇

(a)四个取代基相同,单一产物(b)对称产物选择性高芳基＞烷基当前第20页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20232094%6%当前第21页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202321(c)不对称的邻二乙醇重排的方向决定于:哪个羟基先离去？取决于羟基离去后,碳正离子的稳定性：叔碳>仲碳>伯碳当前第22页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202322二

频哪醇（Pinacol）重排

(C)

当前第23页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20232372%28%当前第24页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202324二

频哪醇重排（Pinacol）

２三取代乙二醇

当前第25页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202325

二

频哪醇重排（Pinacol）

3羟基位于脂环上的连乙二醇

当前第26页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202326Trans-二醇当前第27页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202327二

频哪醇重排（Pinacol）

4Semipinacol重排

当前第28页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202328碱性介质仲醇选择性当前第29页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20232997%65-78%当前第30页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202330Tiffeneau环扩大反应1-氨基甲基环烷醇用亚硝酸处理，经重排形成多一个碳的环烷酮的反应，称为Tiffeneau环扩大反应。当前第31页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202331环己酮环庚酮当前第32页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202332

碳正离子1,2-迁移的立体化学迁移基团

相同位相，同面迁移保留构型为主终点碳原子①迁移基团在离去基团离去之前发生迁移构型反转②迁移基团与离去基团邻位交叉且碳正离子寿命很短构型保留。当前第33页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202333三、苯偶酰-二苯乙醇酸型重排二苯基乙二酮(苯偶酰)类化合物用碱处理，生成二苯基-羟基酸(二苯乙醇酸)的反应称为苯偶酰-二苯乙醇酸型重排反应。当前第34页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202334三、二苯基乙二酮——二苯乙醇酸型重排

机理：当前第35页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202335第一节

从碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

特点：①碱（无机碱醇溶液），若有机碱（CH3ONa,t-BuOK)得酯

②酮的结构当前第36页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202336第一节

从碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

应用实例：

当前第37页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202337第一节

从碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

应用实例：

当前第38页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202338当前第39页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20233992~100%97%甾体缩环当前第40页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202340第一节

从碳原子到碳原子的重排

四Favorski(法沃斯基）重排α-卤代酮在碱（NaOH，RONa，HNRR1）催化下脱去卤素原子，重排为羧酸或其衍生物的反应称Favorskii重排。根据所用碱的不同，可分别得到相应的羧酸、酯或酰胺。

α-基团迁移到卤素位置当前第41页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202341第一节

从碳原子到碳原子的重排

四Favorskii重排

机理:

当前第42页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202342四Favorski重排

当前第43页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202343当前第44页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202344第一节

从碳原子到碳原子的重排

四Favorski重排

当前第45页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202345当前第46页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20234664%当前第47页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202347应用制备碳上多烃基取代的羧酸衍生物合成有张力的脂环烃羧酸衍生物大环类化合物的缩环当前第48页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202348第一节

从碳原子到碳原子的重排

Wolff（沃尔夫）重排Arndt-Eistertα-重氮酮经加热、光解或在某些金属等催化剂作用下脱去一分子氮气后重排成烯酮的反应称Wolff重排。其烯酮经进一步反应，生成羧酸、酯、酰胺或酮。当前第49页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20234975%49%当前第50页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202350

五Wolff重排和Arndt-Eistert

阿恩特-埃斯特尔特（Arndt-Eistert）合成

Arndt-Eistert合成是将一个酸变成它的高一级同系物或转变成同系列酸的衍生物，(如酯或酰胺)的反应。该反应可应用于脂肪族酸和芳香族酸的制备。当前第51页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202351反应包括下列三个步骤：1.酰氯的形成；2.酰氯和重氮甲烷作用生成重氮酮；3.重氮酮经Wolff重排变为烯酮，再转变为羧酸或衍生物。当前第52页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20235284~92%当前第53页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20235384%当前第54页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202354第一节

从碳原子到碳原子的重排

五Wolff重排Arndt-Eistert

抗HIV药物Oxetanocin当前第55页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202355第二节从碳原子到杂原子的重排

该重排反应是迁移基带着一对电子从碳原子迁移到杂原子，如氮、氧、硫等原子上，其中以迁移到氮原子上者较为重要，在迁移的同时，氮原子上消除离去基团，形成新的C-N键。这类重排反应，可在分子结构中引入氨基。当前第56页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202356Beckmann重排Hofmann酰胺重排为胺类Curtius重排Schmidt羰基化合物的降解反应Baeyer-Villiger氧化重排当前第57页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202357一、Beckmann重排醛肟或酮肟类化合物在酸性催化剂的作用下，重排成取代酰胺的反应称为Beckmann重排。当前第58页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202358机理反式迁移当前第59页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202359第二节

由碳原子到杂原子的重排1Beckmann重排

醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排生成取代酰胺的反应

机理:当前第60页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023601Beckmann重排

(1)催化剂:质子酸H+,H2SO4,HCl,H3PO4非质子酸PCl5,SOCl2,TsCl,AlCl3

用质子酸(极性溶剂中）催化时存在异构化问题当前第61页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202361为避免异构体化，可用Lewis,氯化剂或酰氯催化。如化合物（23）在Lewis酸(POCl3，PCl5，SOCl2，BF3)作用下，几乎全部重排成(24)，但在质子酸(H2SO4，HCl、PPA)作用下，部分重排成（25）。当前第62页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023621Beckmann重排

(2)肟的结构

脂环酮肟发生扩环反应生成内酰胺芳香酮肟不易发生异构化，得芳胺重排产物当前第63页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202363应用将酮转变为酰胺确定酮的结构扩环成内酰胺化合物制备仲胺当前第64页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20236495%当前第65页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202365

应用当前第66页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202366当前第67页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023672.Hofmann酰胺重排为胺类酰胺用溴(或氯)和碱处理转变为少一个碳原子的伯胺的反应称为Hofmann酰胺重排为胺类反应或称为Hofmann降解反应。第二节由碳原子到杂原子的重排当前第68页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202368第二节

由碳原子到杂原子的重排

2Hofmann重排

机理:当前第69页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202369适用范围：本重排的酰胺包括脂肪、脂环、芳脂、芳香及或杂环等的单酰胺，用以制备各类伯胺。当前第70页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20237065~71%当前第71页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202371芳环邻位有-NH2,-OH等亲核试剂时，可成新环72%当前第72页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202372第二节

由碳原子到杂原子的重排

2

Hofmann重排

当酰胺基的α-碳上有手性，重排后，构型不变当前第73页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202373第二节

由碳原子到杂原子的重排

2

Hofmann重排

当酰胺基的α-碳上有羟基、氨基、卤素、烯键时

当前第74页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202374第二节

由碳原子到杂原子的重排

2Hofmann重排

二元酸的酰亚胺：

当前第75页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023753.Curtius（库尔悌斯）重排反应

酰基叠氮化物在惰性溶剂中加热分解生成异氰酸酯

异氰酸酯水解则得到胺：

当前第76页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202376机理烃基迁移与脱氮同时发生重排不影响迁移基的光学活性当前第77页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023773.Curtius反应

实例

当前第78页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202378应用引入氨基-COOH-NH276~81%当前第79页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023794.Schmidt（施密特）反应

羧酸、醛或酮分别与等摩尔的叠氮酸(HN3)在强酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下发生分子内重排分别得到胺、腈及酰胺：

其中以羧酸和叠氮酸作用直接得到胺的反应最为重要。羧酸可以是直链脂肪族的一元或二元羧酸、脂环酸、芳香酸等；与Hofmann重排、Curtius反应和相比，为一步反应，在制备长链脂肪胺和立体位阻大的芳胺时本反应胺的收率较高，缺点是反应剧烈。

当前第80页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023804.Schmidt反应

反应机理本反应的机理与Hofmann重排和Curtius反应机理相似，也是形成异氰酸酯中间体

当前第81页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023814.Schmidt反应

当R为手性碳原子时，重排后手性碳原子的构型不变：

当前第82页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023824.Schmidt反应

酮和HN3反应的结果是在R（或R’）和C=O间插入NH当前第83页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202383

4.Schmidt反应

实例

当前第84页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202384赖氨酸的制备：74%当前第85页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202385Hofmann降解Curtius重排Schimidt降解操作简便收率较高当前第86页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023865、Baeyer-Villiger氧化重排酮类用过氧酸(如过氧乙酸、过氧三氟醋酸等)氧化，在烃基与羰基之间插入氧原子而成酯的反应称为Baeyer-Villiger反应。当前第87页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202387机理当前第88页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202388酮在过氧酸或双氧水的作用下,氧原子插入到羰基与迁移基团之间生成酯的反应.当前第89页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202389在不对称酮的重排反应中，哪个基团迁移呢？由于迁移基团仍然是由碳到缺电子氧的亲核迁移，因此一般说，基团的亲核性愈强，则迁移的趋势愈大，重排基团迁移能力的次序为：叔烷基>仲烷基，苯基>伯烷基>甲基当前第90页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202390迁移基团的构型保持不变迁移基的迁移能力：叔烷基>环己基、仲烷基、苄基、苯基>伯烷基>甲基当前第91页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20239180%81%当前第92页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20239256%95%供电子环有利近双键有利当前第93页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202393常用的过氧酸有：CH3CO3H等后发现廉价、方便的H2O2/HoAc当前第94页\共有140页\编于星期四\12点6/6/20239485~90%90~95%当前第95页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202395当前第96页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202396第三节

从杂原子到碳原子的重排在这类反应中，与杂原子（N，O，S等）相邻的碳原子，由于受杂原子和周围吸电子基（Z）的影响，其活泼氢原子在强碱作用下易形成碳负离子过渡态，然后杂原子上烃基通过分子内（1，2-）迁移至该碳负离子上，从而改变了分子骨架，以下列通式表示：当前第97页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202397从杂原子到碳原子的重排Steven重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排当前第98页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202398第三节

从杂原子到碳原子的重排

一、Stevens重排

季铵盐（α-位有吸电子基）在碱催化条件下，重排生成叔胺的反应（连有活泼亚甲基的季铵盐的重排）

机理：当前第99页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202399一Stevens重排

当前第100页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023100一Stevens重排

当前第101页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023101应用由季铵盐制得烃基叔胺制备芳烃制备缩环或螺环化合物当前第102页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023102(~100%)当前第103页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202310385%当前第104页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202310480%当前第105页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023105二、Sommelet-Hauser苯甲基季铵盐重排

苯甲基季铵盐经氨基钠或钾处理后，重排生成邻甲基苯甲基叔胺的反应称为Sommelet-Hauser苯甲基季铵盐重排反应。当前第106页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023106机理90~95%当前第107页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023107Stevens重排与Sommelet-Hauser重排共同点：季铵盐负碳季铵内翁盐重排:B当前第108页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023108当前第109页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023109用途：制备邻甲芳基化合物当前第110页\共有140页\编于星期四\12点6/6/202311076%79%当前第111页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023111第三节

从杂原子到碳原子的重排二Witting重排

醚类化合物在烃基锂或氨基钠等强碱的作用下醚分子中的一个烷基发生位移生成醇的反应

当前第112页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023112二Witting重排

当前第113页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023113第四节-键迁移重排邻近共轭体系的一个原子或基团的σ键迁移至新的位置，同时共轭体系发生转移，这种分子内非催化的异构化协同反应称σ键迁移重排。

当前第114页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023114σ迁移重排可用[i,j]予以分类，其中i，j分别代表反应中迁移起点和终点原子的编号。[i,j]-σ迁移重排举例如下：当前第115页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023115当前第116页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023116[i,j]-σ迁移也包括i＞1的σ迁移反应，例如：当前第117页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023117[3,3]迁移重排Claisen重排Cope重排Fischer吲哚合成当前第118页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023118第四节

σ键迁移重排

σ键迁移反应叫σ重排反应。是指共轭体系：σ键从一端迁移到另一端

当前第119页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023119第四节δ键迁移重排

一、Claisen重排烯丙基乙烯基醚生成羰基

当前第120页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023120一、Claisen重排

①烯丙醇+乙烯醚反应

当前第121页\共有140页\编于星期四\12点6/6/2023121一、Claisen重排

②烯丙醇与原甲酸酯羧酮（醛）反