肾上腺皮质基础与临床

肾上腺皮质的组织结构球状带醛固酮束状带糖皮质激素网状带雄激素（脱氢异雄酮、雄烯二酮和睾酮）雌激素（雌酮、雌二醇）当前第1页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺皮质激素的分子结构当前第2页\共有115页\编于星期四\21点基团组1皮质激素活性必需基团

基团组2同上

基团组3钠潴留、理糖作用必需基团

基团组4抑制钠潴留，与基团组3同时出现，就有理糖作用

基团组5进一步抑制钠潴留，与基团组3，4同时出现，强化理糖作用

基团组6高度强化钠潴留作用当前第3页\共有115页\编于星期四\21点皮质醇分子模拟图当前第4页\共有115页\编于星期四\21点醛固酮分子模拟图当前第5页\共有115页\编于星期四\21点强的松分子模拟图当前第6页\共有115页\编于星期四\21点地塞米松分子模拟图当前第7页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺皮质激素的生物合成当前第8页\共有115页\编于星期四\21点P450scc胆固醇3β-羟脱氢酶17-羟孕烯醇酮脱氢异雄酮异构酶雄烯二酮11-脱氧皮质醇17-α羟孕酮孕烯醇酮孕酮11-脱氧皮质酮18-羟化酶#皮质酮18-氧化酶#18-羟皮质酮醛固酮17β-雌二醇皮质醇雌酮睾酮*球状带缺乏17α-羟化酶＃球状带存在18-羟化酶及18-氧化酶P450c17*P450c21P450c11ACTH限速步骤当前第9页\共有115页\编于星期四\21点下丘脑－垂体－肾上腺轴ExternalstimuliHypothalamicAnteriorPituitaryAdrenalcortexTissues当前第10页\共有115页\编于星期四\21点皮质醇昼夜曲线当前第11页\共有115页\编于星期四\21点糖皮质激素生物合成的调控对ACTH的调节：CRF多种血管活性物质:儿茶酚胺、心钠素免疫系统:IL-1、IL-6、TNFACTH对糖皮质激素合成的调控：上调细胞表面LDL受体增加多种酶的浓度促进胆固醇向孕烯醇酮的转化促进皮质细胞生长HPA轴的反馈调节当前第12页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺皮质激素的运输

灭活和排泄皮质醇：15～30mg/天半衰期:60-90分94%与血浆蛋白结合：CBG（>90％）＋ALB肝脏为主要的灭活场所排泄产物包括：游离皮质醇葡萄糖醛酸结合代谢产物17-OHCS

当前第13页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺皮质激素的作用机理当前第14页\共有115页\编于星期四\21点类固醇激素的生物学效应快效应膜特性和酶活性改变慢效应DNA复制、mRNA的翻译和蛋白质的合成极慢效应细胞增殖当前第15页\共有115页\编于星期四\21点糖皮质激素的作用（一）对糖代谢的影响：糖异生↑，糖利用↓对蛋白代谢的影响：分解↑，合成↓对脂肪代谢的影响：分解↑，合成↓对水盐代谢的影响:利尿，潴钠排钾，促进钙、磷排泄对心血管系统的影响：心肌收缩功能↑，儿茶酚胺敏感性↑，肾素－血管紧张素↑对消化系统的影响：胃酸和胃蛋白酶分泌↑当前第16页\共有115页\编于星期四\21点糖皮质激素的作用（二）对血液系统的影响：红细胞、中性粒细胞、血小板↑，淋巴细胞、嗜酸粒细胞↓对内分泌系统的影响：对HPA轴的负反馈对中枢神经系统的影响对骨骼系统的影响：影响骨基质形成和促进钙磷代谢对生长发育的影响：抑制生长当前第17页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺皮质激素的药理作用抗炎作用抗过敏和免疫抑制作用抗休克作用抗毒作用

当前第18页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺糖皮质激素的临床应用当前第19页\共有115页\编于星期四\21点糖皮质激素的分类氢化可的松和可的松合成的糖皮质激素强的松和强的松龙地塞米松和倍他米松氟羟强的松龙：无利尿作用、抑制食欲和精神当前第20页\共有115页\编于星期四\21点糖皮质激素的剂型和药理特点

药名等效量抗炎强度滞钠强度抑制ACTHT1/2（mg）（h）(min)短效类

醋酸可的松250.80.8<12(8－12)30氢化可的松201 0.8<12(8－12)80－115中效类

强的松540.824－3660强的松龙550.3 24－36115－250氟羟强的松龙45024－36150－200长效类

地塞米松0.7525036－5411－210倍他米松0.625036－54300醛固酮0.33000当前第21页\共有115页\编于星期四\21点糖皮质激素的适应证替代治疗严重感染或炎症自身免疫性疾病和过敏性疾病抗休克治疗血液病局部应用当前第22页\共有115页\编于星期四\21点糖皮质激素的禁忌证精神病史消化性溃疡严重感染活动性结核高凝状态骨质疏松严重高血压中度以上糖尿病妊娠初期青光眼活动期严重低血钾当前第23页\共有115页\编于星期四\21点糖皮质激素的选择原则明确指征正确选用药物病情的轻重缓急是否需要滞钠作用肝功能适当剂量适宜疗程预防副作用

当前第24页\共有115页\编于星期四\21点糖皮质激素的使用方法替代疗法长期替代：肾上腺皮质机理减退应激替代：肾上腺危象抑制替代：肾上腺性变态综合征药理治疗大剂量冲击疗法：过敏性休克短程疗法：过敏性疾病中程疗法：亚甲炎长程疗法：自身免疫性疾病

当前第25页\共有115页\编于星期四\21点糖皮质激素的减量及停药正确评价肾上腺皮质功能，先大后小、先快后慢维持给药方法习惯用法顿服法隔日法间歇法

当前第26页\共有115页\编于星期四\21点糖皮质激素的副作用及并发症医源性皮质醇增多症促发、加重感染诱发神经精神症状胃肠道反应蛋白质代谢紊乱心血管系统并发症抑制生长及畸形电解质紊乱撤停反应当前第27页\共有115页\编于星期四\21点撤停反应当前第28页\共有115页\编于星期四\21点皮质醇增多症当前第29页\共有115页\编于星期四\21点病因、病理及分类当前第30页\共有115页\编于星期四\21点

类型相对发病率依赖ACTH

80%

库欣氏病(Cushingdisease)垂体分泌ACTH腺瘤下丘脑功能紊乱异源性ACTH综合征不依赖ACTH

20%

肾上腺皮质肿瘤（腺瘤、癌）原发性小结节状肾上腺增生大结节样肾上腺增生（MAH）?外源性皮质醇增多症皮质醇增多症的病因分类及其相对发病率当前第31页\共有115页\编于星期四\21点病理生理当前第32页\共有115页\编于星期四\21点库欣病（Cushingdisease）垂体细胞突变所致切除垂体瘤可纠正术后出现一过性的ACTH缺乏和继发性肾上腺皮质功能减退对垂体瘤作用的神经递质性药物具有疗效肿瘤细胞的单克隆特性当前第33页\共有115页\编于星期四\21点库欣病ACTH分泌脉冲的幅度增大而非频率增加、昼夜节律丧失肿瘤细胞的抑制阈点升高垂体LH的分泌束状带透明细胞和网状带致密细胞增生皮质醇、雄激素和脱氧皮质酮合成当前第34页\共有115页\编于星期四\21点异源性ACTH综合征小细胞肺癌占一半，约0.5％2%的小细胞肺癌多见于胰腺癌、类癌、胸腺瘤、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤ACTH分泌肿瘤完全自主性盐皮质类固醇↑反馈抑制下丘脑CRH的合成和分泌当前第35页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺腺瘤腺瘤细胞可能存在异常受体？皮质醇分泌完全自主自主性分泌高水平上无昼夜周期性节律激素水平波动小肿瘤组织不受高浓度皮质醇的反馈抑制肿瘤外的皮质萎缩当前第36页\共有115页\编于星期四\21点原发性色素沉着性结节状

肾上腺增生（PPNAD）发病机制相关基因为2p16与异常免疫球蛋白有关肾上腺呈双侧性增大，呈现块状或结节状结节直径在1cm左右，很少超过3cm；切面可见结节呈深褐色或黑色色素沉着并无包膜当前第37页\共有115页\编于星期四\21点原发性大结节样肾上腺增生垂体病变，增加的ACTH长期刺激下所致？肾上腺组织对ACTH刺激过于敏感所致？肾上腺双侧大小不等的结节结节呈分叶状，外无包膜增生结节间的肾上腺组织也为增生的当前第38页\共有115页\编于星期四\21点临床表现当前第39页\共有115页\编于星期四\21点症状和体征发生率症状或体征发生率%症状或体发生率%向心性肥胖9497易损伤60满月脸*8492疲乏、肌无力1887高血压7284.5骨质疏松60糖耐量异常80性格改变55毛发增多5882座疮37.754月经失调*（男性阳萎）7683水肿2562紫纹5067头痛1446多血质5888伤口愈合不良40背痛*3860色素沉着622当前第40页\共有115页\编于星期四\21点向心性肥胖当前第41页\共有115页\编于星期四\21点多血质面容当前第42页\共有115页\编于星期四\21点紫纹当前第43页\共有115页\编于星期四\21点柯兴面容当前第44页\共有115页\编于星期四\21点Cushing’sSyndrome当前第45页\共有115页\编于星期四\21点不同病因所致皮质醇增多症的临床表现特点当前第46页\共有115页\编于星期四\21点库欣病发病率：1/100万多于20－40岁女性，男女比例约为1:36起病隐匿，进展缓慢多以进行性肥胖、月经紊乱、不育就诊雄性化常见色素沉着及低血钾少见糖皮质类固醇及雄激素分泌中度增多当前第47页\共有115页\编于星期四\21点异源性ACTH综合征多见于男性，40－60岁起病发展很快皮质醇过多的临床表现很少多有色素沉着、低血钾、碱中毒及恶液质原发癌肿的症状当前第48页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺腺瘤起病缓慢皮质醇轻度或中度增高患者只有糖皮质类固醇过多的表现少有雄激素过多的表现少有盐皮质类固醇过多的临床表现当前第49页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺皮质癌有糖皮质类固醇、盐皮质类固醇及雄激素同时过多的表现多有低血钾及腹痛腹部检查可触及肿块可有肝、肺转移当前第50页\共有115页\编于星期四\21点原发性色素沉着性结节性

肾上腺增生青少年发病无男女性别差异可有阳性家族史临床表现与一般的皮质醇增多症无异当前第51页\共有115页\编于星期四\21点原发性大结节样肾上腺增生在皮质醇增多症中占5％－20％年龄较大，男性比女性多见病程较长临床表现与其他皮质醇增多症相似无皮肤色素沉着当前第52页\共有115页\编于星期四\21点外源性皮质醇增多症

（类库欣综合征）抑制炎症反应的剂量即可引起,甲减或肝病患者半量即可产生向心性肥胖、紫纹多见，少见高血压急性溃疡及上消化道出血感染精神症状无菌性骨坏死、骨质疏松、肌病、青光眼儿童生长受抑当前第53页\共有115页\编于星期四\21点诊断方法评价当前第54页\共有115页\编于星期四\21点非内分泌检查粒细胞计数中性粒细胞增多嗜酸细胞计数降低甚至消失简单易行，但特异性差糖耐量减退低血钾

特异性差当前第55页\共有115页\编于星期四\21点尿17－羟皮质类固醇肥胖病人应用肌酐排量进行纠正增多：甲状腺机能亢进减少：甲状腺机能低减肝病肾功能衰竭妊娠时排量药物：安体舒通，利眠宁、安宁敏感性和特异性均不高，受实验技术影响大当前第56页\共有115页\编于星期四\21点血游离皮质醇测定具有昼夜波动曲线和脉冲释放，易受应激等因素影响正常值08.00h-10.00h 130-690nmol/L22.00h-24.00h <260nmol/L

or50%of09.00hvalue单次测定的诊断价值不大，假阴性、假阳性多单次午夜血皮质醇的敏感度为100%难以区分假性皮质醇增多症和皮质醇增多症不适用于作为筛选试验当前第57页\共有115页\编于星期四\21点午夜血皮质醇水平单次午夜血皮质醇的敏感度为100%难以区分假性皮质醇增多症和皮质醇增多症当前第58页\共有115页\编于星期四\21点唾液皮质醇水平无创与血游离皮质醇平行结合24小时尿游离皮质醇敏感度为100%当前第59页\共有115页\编于星期四\21点皮质醇昼夜曲线仅有参考价值，敏感性高，但特异性差肥胖患者节律消失亦为常见早期库欣氏病患者可仅有节律改变当前第60页\共有115页\编于星期四\21点24小时尿游离皮质醇（24h-UFC）正常仅<1%的血浆皮质醇以游离形式从尿中排出反映持续24小时尿中皮质醇的排出总量Males <300nmol/24hoursFemales<210nmol/24hours敏感度95%100%，特异度98%缺点收集标本比较麻烦，需要用硼酸防腐必须用肌酐清除率进行纠正需排除精神性疾病史和酗酒当前第61页\共有115页\编于星期四\21点午夜1mg地塞米松抑制试验（1-mgDST）主要用于与下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴功能正常的疾病鉴别1mg地塞米松23.00-24.00PM17-OHCS减少50%作为能被抑制的标准皮质醇<50nmol/L地塞米松>5.6nmol/L敏感度98%，特异度仅70%80%假阳性反应正常对照组极少（1％）肥胖病人（15％）住院慢性病人（25％）易受肝肾功能影响当前第62页\共有115页\编于星期四\21点午夜8mg地塞米松抑制试验

（8-mgDST）以血浆皮质醇下降50%为抑制标准敏感度88%92%，特异度57%100%以血浆皮质醇下降68%为抑制标准敏感度71%，特异度100%当前第63页\共有115页\编于星期四\21点两天小剂量抑制试验（LDDST）了解下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴反应是否正常敏感度69%，特异度特异度：74%用UFC代替17-OHCS并不能明显提高其准确率假阳性反应原因高雌激素状态者急性及慢性病症忧郁症：30-50%酒精中毒服用苯妥英钠者当前第64页\共有115页\编于星期四\21点两天大剂量地塞米松抑制试验

（HDDST）了解垂体被完全抑制后皮质醇的分泌情况17-OHCS减少50%作为能被抑制的标准敏感度80%85%，特异度70%90%24h-UFC减少90%作为能被抑制的标准敏感度为70%，特异度100%10%的异源性ACTH综合征也能被HDDST抑制当前第65页\共有115页\编于星期四\21点血浆ACTH水平区分是否依赖ACTH的最好方法ACTH<5pg/ml：非ACTH依赖的皮质醇增多症ACTH在510pg/ml之间：需要行CRH兴奋试验ACTH>10pg/ml：ACTH依赖的皮质醇增多症异位ACTH综合征常>200ng/L当前第66页\共有115页\编于星期四\21点影像学检查B超>1.5cmCT扫描>0.5cm对肾上腺增生的诊断意义不大肥胖患者由于肾上腺区脂肪堆积ACTH瘤的肾上腺也可表现正常10%左右的垂体和肾上腺的意外瘤MRI>0.3cm当前第67页\共有115页\编于星期四\21点正常垂体当前第68页\共有115页\编于星期四\21点正常垂体：冠位视交叉层面1。视交叉2。垂体蒂3。第三脑室4。垂体5。颈内动脉海绵窦段6。海绵窦7。枕骨8。海马回当前第69页\共有115页\编于星期四\21点垂体微腺瘤当前第70页\共有115页\编于星期四\21点垂体瘤当前第71页\共有115页\编于星期四\21点垂体瘤当前第72页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺大小ESR20-09Addison’sNormalCushing’s当前第73页\共有115页\编于星期四\21点正常肾上腺当前第74页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺增生（双侧）当前第75页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺腺瘤（平扫）当前第76页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺腺瘤（增强）当前第77页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺腺瘤（局部放大）当前第78页\共有115页\编于星期四\21点静脉插管采血岩下窦插管采血（IPSS）中心/外周比值>2.0:1，CRH刺激后的比值>3.0:1双侧岩窦间比值>1.4肿瘤定位准确率在55%80%之间肿瘤位于中线或跨中线两侧静脉引流的不对称两侧岩窦静脉间存在交通支双侧肾静脉采血区别两侧肾上腺增生或单侧腺瘤当前第79页\共有115页\编于星期四\21点实验方法评价筛选试验（功能诊断）

血游离皮质醇（BF）

24小时尿游离皮质醇（24h-UFC）

尿17-OHCS测定午夜1mg地塞米松抑制试验（1-mgDST）

当前第80页\共有115页\编于星期四\21点实验方法评价确诊试验24h-UFC

小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）

当前第81页\共有115页\编于星期四\21点实验方法评价病因和定位诊断

血浆ACTH水平

两天大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）甲吡酮试验CRH兴奋试验影像学检查静脉插管采血

当前第82页\共有115页\编于星期四\21点不同病因所致库欣氏综合征的实验室检查特点当前第83页\共有115页\编于星期四\21点库欣病BF、24h-UFC、17-OHCS、17-KS、ACTH升高皮质醇分泌昼夜节律消失1-mgDST和LDDST不能抑制HDDST能抑制IPSS基础中心/外周ACTH比值>2.0:1，CRH刺激后>3.0:1当前第84页\共有115页\编于星期四\21点异源性ACTH综合征BF、24h-UFC、17-OHCS、17-KS、ACTH升高皮质醇分泌昼夜节律消失1-mgDST、LDDST和HDDST均不能抑制CRH试验不能兴奋IPSS基础中心/外周ACTH比值<2.0:1，CRH刺激后<3.0:1影像学检查能发现原发肿瘤的存在当前第85页\共有115页\编于星期四\21点肾上腺皮质肿瘤BF、24h-UFC、17-OHCS升高ACTH降低1-mgDST、LDDST和HDDST均不能抑制IPSS基础中心/外周ACTH比值<2.0:1，CRH刺激后<3.0:1一侧肾上腺肿瘤，对侧萎缩当前第86页\共有115页\编于星期四\21点医源性皮质醇增多症

（类库欣综合征）BF、24h-UFC和17-OHCS使用地塞米松者降低使用氢化可的松者升高ACTH水平降低，甚至测不出CRH兴奋试验无反应

当前第87页\共有115页\编于星期四\21点诊断当前第88页\共有115页\编于星期四\21点ACTH升高不被抑制尿游离皮质醇小剂量地塞米松抑制试验不正常除外库欣综合征正常测不到ACTH不被抑制疑为皮质醇增多症血浆ACTH大剂量地塞米松抑制试验异位ACTH综合征肾上腺肿瘤库欣病ACTH正常或升高可被抑制当前第89页\共有115页\编于星期四\21点诊断标准临床表现实验室检查血皮质醇升高皮质醇分泌昼夜节律消失下丘脑－垂体－肾上腺轴正常反馈消失影像学检查垂体、肾上腺或异位的肿瘤或增生当前第90页\共有115页\编于星期四\21点鉴别诊断当前第91页\共有115页\编于星期四\21点单纯性肥胖表现相近17-OHCS升高，但用肌苷清除率纠正后正常无血尿皮质醇增多LDDST能够抑制当前第92页\共有115页\编于星期四\21点多囊卵巢综合征雄激素升高LH/FSH≥2.53皮质醇昼夜节律正常LDDST能够抑制卵巢B超易于鉴别当前第93页\共有115页\编于星期四\21点假性皮质醇增多症昼夜节律消失BF、24h-UFC升高1-mgDST呈假阳性酗酒病史停止饮酒一周后，实验室检查恢复正常CRH/DST具有决定性意义当前第94页\共有115页\编于星期四\21点精神性疾病类似假性皮质醇增多症的异常生化指标少有典型临床表现和体征借助病史、体格检查和CRH/DST鉴别当前第95页\共有115页\编于星期四\21点治疗当前第96页\共有115页\编于星期四\21点治疗应根据不同的病因作相应的治疗Cushing病：经蝶窦切除垂体微腺瘤为首选疗法肾上腺腺瘤：手术切除可根治肾上腺腺癌：手术、药物肾上腺增生：双侧肾上腺切除术，术后激素替代治疗。当前第97页\共有115页\编于星期四\21点库欣病（双侧肾上腺增生）首选经蝶垂体微腺瘤摘除术刀治疗复发者放疗肾上腺次全切除当前第98页\共有115页\编于星期四\21点手术并发症脑脊液漏脑膜炎尿崩症眼外神经麻痹鼻出血良性颅内压增高当前第99页\共有115页\编于星期四\21点手术成功估计术后3－7天出现肾上腺功能减退症状血ACTH、UFF、PF低于正常当前第100页\共有115页\编于星期四\21点复发可能术后PF>100nmol/LACTH未达低水平早期出现对CRH反应术后3－5年复发率约5－25％当前第101页\共有115页\编于星期四\21点术中和术后处理

时间氢化可的松用量手术日300mg术后第1天200mg第2天150mg第3天150mg第4天100mg第5、650mg当前第102页\共有115页\编于星期四\21点术后处理术后垂体功能减退恢复需4－6月替代治疗一般需6－12月最长需18个月

当前第103页\共有115页\编于星期四\21点双侧肾上腺全切除经蝶手术失败或无指征术后可能永久性肾上腺皮质功能减退Nelson肿瘤发生率10－38％术后复发18％当前第