肠道胆固醇吸收的心血管病风险

提纲1胆固醇代谢（肝脏和肠道）2胆固醇吸收与心血管病风险3怎样区分患者的胆固醇代谢类型1当前第1页\共有61页\编于星期六\9点胆固醇代谢（肝脏和肠道）当前第2页\共有61页\编于星期六\9点肝脏与肠道是胆固醇平衡最主要的两个器官胆固醇体内平衡是由一系列因素决定的:

胆固醇合成

食物摄入

胆固醇吸收

胆固醇排泄DietschyJMetal.JLipidRes.1993;34:1637.3当前第3页\共有61页\编于星期六\9点肝脏在胆固醇体内平衡中的作用当前第4页\共有61页\编于星期六\9点PeripheralTissuesAtheromaLiverIntestine胆固醇在肝脏内合成SynthesisAcetylCoAShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3:E2.;BuhaescuI,IzzedineH.ClinBiochem.2007;40(9-10):575.CholesterolPoolBlood5当前第5页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestine肝脏向循环系统中分泌

ApoB100Lipoproteins(VLDL)VLDLCholesterolPoolVLDL=verylow-densitylipoprotein.

GoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.PeripheralTissuesHepaticApoB100Blood6当前第6页\共有61页\编于星期六\9点LiverIntestineApoB100Lipoproteins向循环系统中

运输甘油三酯，胆固醇，胆固醇TGLipoproteinLipaseLDLlDLTGVLDLAtheromaPeripheralTissuesGoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.;ShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3:E2.CholesterolPoolHepaticApoB100Blood7当前第7页\共有61页\编于星期六\9点LiverIntestinePeripheralTissues肝脏可以通过LDL受体清除

ApoB100LipoproteinsLDLlDLHepaticApoB100VLDLLDLRAtheromaKesanamietal.JClinInvest.1983;71:950.;GoldsteinJL,BrownMS.JBiolChem.1974;249(16):5153.;BrownMS,GoldsteinJL.ProcNatlAcadSci.1974;71:788.;GoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.;Rudlingetal.

ProcNatlAcadSci.1990;87:3469.CholesterolPoolBlood8当前第8页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestineLDL-C占循环中胆固醇的2/3,

LDL-C可以穿透动脉内皮PeripheralTissuesHepaticApoB100VLDLNCEPATPIII.Circulation.2002;106:3143.;Brownetal.JLipidRes.2004;45:1155.;Rudlingetal.ProcNatlAcadSci.1990;87:3469.;Simionescuetal.AnnNYAcadSci.1990;598:1.;Yu,Cooper.FrontBiosci.2001;6:d332.CholesterolPoollDLLDLBlood9当前第9页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestinePeripheralTissues肝脏可以清除乳糜微滴残留物CMRAbsorptionRemnantreceptorsIntestinalApoB48Rohlmanetal.JClinInvest.1998;101:689.;Yu,Cooper.FrontBiosci.2001;6:332.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3:E2.CholesterolPoolLipoprotein

LipaseTGTGCMBlood10当前第10页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestinePeripheralTissues胆固醇通过高密度脂蛋白胆固醇和CETP从动脉壁和周边组织清除LDL-C和乳糜微粒LDLRSR-BIFreeCholesterolRemnantreceptorsBarteretal.BiochimBiophysActa.1982;713:136.;Lewis,Rader.CircRes.2005;96:1221.;NCEPATPIII.Circulation.2002;106:3143.;Rader.JClinInvest.2006;116(12):3090.;Singhetal.JAmerMedAssoc.2007;298(7):786.CholesterolPoolLCATNascent

HDLCETPTGCECMRLDL/VLDLHDLCETPTGCEBlood11当前第11页\共有61页\编于星期六\9点肠道在胆固醇体内平衡中的作用当前第12页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestineCholesterolPoolPeripheralTissues肝脏向肠道分泌游离胆固醇和胆汁酸FreeCholBileAcidsCholesterolPool(Micelles)75%Biliary

cholHui,Howles.SemCellDevelopBiol.2005;16:183.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3(supplE):E2.;Turley,Dietschy.PrevCardiol.2003;6(1):29.

Blood13当前第13页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverPeripheralTissues胆汁中的胆固醇（75%）与膳食中的胆固醇（25%）在肠道混合形成聚集体CholesterolPool(Micelles)CholesterolPoolFreeCholBileAcids75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineHui,Howles.SemCellDevelopBiol.2005;16:183.;Turley,Dietschy.PrevCardiol.2003;6(1):29.Blood14当前第14页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverPeripheralTissuesNPC1L1决定肠道吸收的胆固醇CholesterolPool(Micelles)NPC1L1Altmannetal.Science.2004;303:1201.;

Davisetal.JBiolChem.2004;279:33586.

CholesterolPoolFreeCholBileAcids75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineBlood15当前第15页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestineNPC1L1CholesterolPoolFreeCholBileAcids75%Biliary

chol25%

DietarycholAltmannetal.Science.2004;303:1201.;

Davisetal.JBiolChem.2004;279:33586.

NPC1L1决定肠道吸收的胆固醇PeripheralTissuesBlood16当前第16页\共有61页\编于星期六\9点IntestinalLumenEnterocyte(Jejunum)Lymph吸收的胆固醇和甘油三酯被包装成乳糜微粒进入

淋巴液NPC1L1CholesterolCholesterolEsterACAT2FattyAcidMonoglyceride+DGATTriglycerideChylomicronApoB48ACAT=acylco-A:cholesterolacyltransferase;DGAT=diacylglycerolacyltransferase;MPT=microsomaltriglyceridetransferproteinMTPABCG5/8CohenDE,ArmstrongEJ.In:PrinciplesofPharmacologySecondEdition,Golanetal,eds.Philadelphia:Lippincott,WilliamsandWilkins;2007.;Wang.AnnRevPhysiol.2007;69:221.;Bergeetal.Science.2000;290:1771.;Leeetal.NatGenet.2001;27:79.;Yuetal.JClinInvest.2002;110:671.FreeCholesterolTriglycerideLipase17当前第17页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestine吸收的胆固醇和固醇类物质可以通过ABCG5/8反向转运回肠道CholesterolPool(Micelles)NPC1L1ABCG5/8Bergeetal.Science.2000;290:1771.;Leeetal.NatGenet.2001;27:79.;Yuetal.JClinInvest.2002;110:671.IntestinalApoB48CholesterolPoolCMPeripheralTissuesBlood18当前第18页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiver大部分肠道吸收的胆固醇通过ApoB48Lipoproteins转运到肝脏CholesterolPool(Micelles)NPC1L1IntestinalApoB48CholesterolPoolFreeChol75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineLipoprotein

LipaseTGTGBileAcidsRohlmanetal.JClinInvest.1998;101:689.;Yu,Cooper.FrontBiosci.2001;6:332.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3:E2.CMRCMPeripheralTissuesBlood19当前第19页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiver一些胆固醇可以直接透过动脉壁CholesterolPool(Micelles)NPC1L1CholesterolPoolFreeChol75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineIntestinalApoB48BileAcidsMamoJC,WheelerJR.CoronArteryDis.1994;5(8):695.;Paletal.ClinChemLabMed.2003;41(6):792.;NCEPATP.Circulation.2002;106:3143.CMRCMPeripheralTissuesBlood20当前第20页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestineCholesterolPool当乳糜微滴胆固醇转运到肝脏

可以通过LDL-C或胆汁外排分布到肝外组织BileAcidsCholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholNPC1L1HepaticApoB100IntestinalApoB48FreeCholGoldstein,Brown.Science.2001;292:1310.;Quintaoetal.JLipidRes.1971;12:233.75%Biliary

cholCMRCMVLDLlDLLDLPeripheralTissuesBlood21当前第21页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestineCholesterolPool(Micelles)25%

Dietarychol95%的胆汁在回肠重吸收回肝脏ASBTCholesterolPoolFreeCholASBT=apicalsodiumbileacidtransporter.Alrefai,Gill.PharmRes.2007;24(10):1803.;Huffetal.ArterioThrombVascBiol.2002;22:1884.BileAcids75%Biliary

cholPeripheralTissuesBlood22当前第22页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestine肠道内剩余胆固醇将排出CholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholFecal

sterolsCholesterolPoolFreeCholPloschetal.JBiolChem.2002;277:33870.BileAcids75%Biliary

cholPeripheralTissuesBlood23当前第23页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestine由于胆汁胆固醇被重吸收

一部分胆固醇返回到肝脏和循环CholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholNPC1L1FreeCholFecal

sterolsCholesterolPoolBileAcidsAlrefai,Gill.PharmRes.2007;24(10):1803.;Huffetal.ArterioThrombVascBiol.2002;22:1884.75%Biliary

cholVLDLlDLLDLCMRCMBloodPeripheralTissues24当前第24页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestine一部分胆固醇可以在肝脏和肠道之间反复循环CholesterolPool(Micelles)NPC1L1FreeCholCholesterolPoolBileAcidsAlrefai,Gill.PharmRes.2007;24(10):1803.;Huffetal.ArterioThrombVascBiol.2002;22:1884.75%Biliary

cholASBTCMRCMBloodPeripheralTissues25当前第25页\共有61页\编于星期六\9点AtheromaLiverIntestineLDL和

其他循环中的脂蛋白

和肝脏与肠道胆固醇池密切相关CholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholNPC1L1BileAcidsFreeCholFecal

sterolsCholAcetylCoARemnantreceptorsHepaticApoB100IntestinalApoB48GoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3(supplE):E2.;Turley,Dietschy.PrevCardiol.2003;6(1):29.LDLR75%Biliary

cholCholesterolPoolCMRCMVLDLlDLLDLBloodPeripheralTissues26当前第26页\共有61页\编于星期六\9点Summary肝脏和肠道在胆固醇动态平衡中扮演重要的角色肝脏是通过合成胆固醇，吸收循环中的胆固醇，以及胆汁排泄到肠，调节肝脏胆固醇池大小。肠道吸收来自饮食和胆汁的胆固醇，并通过肠道排泄清除胆固醇。胆固醇可以在肝脏，肠道和循环系统中反复循环27当前第27页\共有61页\编于星期六\9点胆固醇吸收与心血管病风险当前第28页\共有61页\编于星期六\9点血液中胆固醇水平和心血管事件正相关theFraminghamstudy.AmJMed1984;76:4–12.29当前第29页\共有61页\编于星期六\9点降低血液中胆固醇水平的药物抑制合成的药物

他汀类

贝特类抑制吸收的药物树脂类植物固醇

依折麦布30当前第30页\共有61页\编于星期六\9点抑制胆固醇合成与心血管病风险LancetNeurol2009;8:453–6331当前第31页\共有61页\编于星期六\9点抑制胆固醇合成与心血管病风险Finnish4SInvestigators.BMJ1998;316:1127–3032当前第32页\共有61页\编于星期六\9点抑制胆固醇吸收与心血管病风险POSCH-study(POSCH).NEnglJMed1990;323:946–55.33当前第33页\共有61页\编于星期六\9点抑制胆固醇吸收与心血管病风险01234505101520风险比0.83（0.74–0.94）

Logrank2P=0.0022安慰剂依折麦布/辛伐他汀随访年出现事件的比例（%）

17%Baigentetal.Lancet2011June9;online34当前第34页\共有61页\编于星期六\9点高胆固醇血症机制小肠胆固醇过度吸收（饮食和胆酸）肝代偿性胆固醇合成LDLR表达↓胆固醇的清除血胆固醇水平↑当前第35页\共有61页\编于星期六\9点胆固醇平衡与心血管风险Framingham后代研究：

危险因素与CVD的相关性OddsRatios–UnivariantAnalysisMatthen,NetalPoster-AHAScientificSessions,2005传统危险因素合成标志物吸收标志物合成/吸收比值FraminghamOffspringStudy:AssociationBetweenRiskFactorsandCVDStatus36当前第36页\共有61页\编于星期六\9点胆固醇平衡与心血管风险SilbernagelG.etc.J.LipidRes.2009.50:334–341502553793592FriesingerScore(4categories）)N高胆甾烷醇（吸收）/胆固醇比值对应高FSLURICstudy：胆固醇平衡与冠心病严重性37当前第37页\共有61页\编于星期六\9点新的认识胆固醇代谢在冠心病中的作用已经超越了我们以往的认识。有关胆固醇吸收和合成的标志物可能成为反映冠心病进展新的血浆标志物。38当前第38页\共有61页\编于星期六\9点怎样区分患者的胆固醇代谢类型当前第39页\共有61页\编于星期六\9点正常人群中胆固醇吸收率1st2nd3rd4th5th6th7th8th9th10th由于个体差异，胆固醇吸收效率在人群高度变异，这种高吸收或低吸收现象具有遗传性。BosnerMSetal.JLipidRes1999;40:302-308.55%40当前第40页\共有61页\编于星期六\9点评价胆固醇代谢的指标LIVERAcetyl-CoACholesterolGUT吸收合成Lathosterol植物固醇高吸收个体高合成个体植物固醇HIGHLOWHIGHLOW胆固醇前体胆固醇41当前第41页\共有61页\编于星期六\9点常见胆固醇代谢血清标志物胆固醇合成角鲨烯

（Squalene）

2,4－去氢胆固醇

（Desmosterol）7－脱氢胆固醇

7-dehydrocholesterol7-烯胆脘醇

Lathosterol胆固醇吸收β-谷固醇

（β-Sitosterol）菜油固醇

（Campesterol）豆固醇

（Stigmasterol）胆甾烷醇

（

Cholestanol）42当前第42页\共有61页\编于星期六\9点胆固醇代谢标志物的检测方法临床常用TC、LDL-C等指标只能说明患者血中胆固醇水平的高低，不能反映胆固醇代谢的状态。以往标志物检测同位素示踪法

静脉注射或口服同位素标记物3H-胆固醇，先入肝，后到肠，在粪便中，如按一定的间隔取血和粪便，费时费力，不利于推广。传统方法43当前第43页\共有61页\编于星期六\9点胆固醇代谢标志物的检测方法气相色谱-氢火焰离子化检测器可测定人血清中角鲨烯及2,4-脱氢胆甾烷醇、7-烯胆甾烷醇、菜油固醇、豆固醇和β-谷固醇等5种非胆固醇类固醇。重现性好、精密性高，可为个体化治疗中临床诊断提供依据。44当前第44页\共有61页\编于星期六\9点各种检测方法都存在临床简便性的问题是否能丛病人特点判定高吸收的风险？45当前第45页\共有61页\编于星期六\9点高胆固醇吸收病人的特点代谢综合征2型糖尿病正在使用抑制吸收药物治疗46当前第46页\共有61页\编于星期六\9点代谢综合征当前第47页\共有61页\编于星期六\9点依折麦布对代谢综合征患者内脏脂肪影响的研究依折麦布10mg计算机断层扫描内脏脂肪变化安慰剂6个月门诊代谢综合征患者63.7±10.4岁78例EurJClinInvest.2012Dec;42(12):1287-94.48当前第48页\共有61页\编于星期六\9点依折麦布对代谢综合征患者内脏脂肪影响的研究EurJClinInvest.2012Dec;42(12):1287-94.49当前第49页\共有61页\编于星期六\9点依折麦布对代谢综合征患者内脏脂肪影响的研究EurJClinInvest.2012Dec;42(12):1287-94.50当前第50页\共有61页\编于星期六\9点依折麦布对代谢综合征患者内皮影响

（PANACEAstudy）100例肥胖并伴有代谢综合征患者80mg80mg10mg/10mg10mg/10mgAtherosclerosis.2012Dec651当前第51页\共有61页\编于星期六\9点依折麦布对代谢综合征患者内皮影响

（PANACEAstudy）Atherosclerosis.2012Dec6依折麦布10mg+辛伐他汀10mg组与辛伐他汀80mg组降脂疗效相同的情况下能更多改善FMD值，改善血管内皮病变程度52当前第52页\共有61页\编于星期六\9点依折麦布可以改善代谢综合征患者病变情况在人类数据中，依折麦布改善:接受减重饮食的胰岛素抵抗的肥胖患者的肝脏脂肪变性、炎症和LDL-apoB-100代谢Chanetal.DiabetesCare2010;33:1134-9

NAFLD患者的代谢、生化和组织学异常Parketal.JGastroenterol2010;45:159-7053当前第53页\共有61页\编于星期六\9点2型糖尿病当前第54页\共有61页\编于星期六\9点IN-CROSS研究:有和没有T2DM患者的主要终点-27.7%-17.0%亚组交互治疗p-值=0.015LDL-C较基线的平均变化%-30.3%-11.5%-26.5%-18.0%较基线平均变化%（SE）Vaverkovaetal.CardiovascTher2010,Jul7n3052969480211216p<0.001当前第55页\共有61页\编于星期六\9点依折麦布联合辛伐他汀的

糖尿病血脂异常（ESD）研究108例辛伐他汀40mg/天治疗后仍然TC>135mg/dL的T2D患者随机接受依折麦布10mg或者安慰剂2个月

依折麦布组 -30.9%

安慰剂组 NSp<0.0001LDL-CRuggeneutietal.DiabetesCare,online,June21,2010当前第56页\共有61页\编于星期六\9点27项试验荟萃分析在糖尿病和非糖尿病比较疗效LDL-C非HDL-CApoB/ApoA1有糖尿病无糖尿病有糖尿病无糖尿病有糖尿病无糖尿病较基线变