讲生命延续的本质遗传与变异

讲生命延续的本质遗传与变异第一页，共五十四页，编辑于2023年，星期二第9讲生命延续的本质

—遗传和变异（下）基因的概念基因的表达与调控基因在遗传中的作用生物的变异基因与人类疾病人类基因组计划第二页，共五十四页，编辑于2023年，星期二五、基因与人类疾病遗传病遗传病诊断与治疗优生学3第三页，共五十四页，编辑于2023年，星期二中国上千万人患罕见病，八成由遗传缺陷引发成骨不全症（瓷娃娃）：打个喷嚏、提个被子，甚至一个深情的拥抱，都可能让他们骨折。白化病（月亮孩子）：

被遗弃的男婴头发、眉毛雪白，皮肤有皱褶，好像“白眉大侠”。

马凡综合征（蜘蛛人症）：

下半身很明显比上半身长一截。神经肌肉病（渐冻人）：因缺乏某种蛋白，肌细胞会萎缩、变性、原发性坏死，于是人变得无力。4第四页，共五十四页，编辑于2023年，星期二最美丽的“月亮孩子”——香港女孩Chiu直到二十世纪初叶，科学家才真正的肯定白化症(albinism)是一种“黑色素生成过程有缺陷的先天性代谢异常”，属于基因遗传疾病。如果夫妇双方同时携带有该致病基因，子女就会得遗传而发病。白化病的发病率在1/10000至1/20000之间5第五页，共五十四页，编辑于2023年，星期二1、遗传病遗传病：是指遗传物质改变而导致的疾病。迄今已记录的遗传病有3000多种，找到了200多个与遗传病有关的基因。遗传病可分为三类：

——单基因遗传病

——多基因遗传病

——染色体病6第六页，共五十四页，编辑于2023年，星期二1)单基因遗传病——血友病单基因遗传病：病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。其发病率较低，几百分之一至几万分之一。血友病症状：患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。致病原因：位于Ⅹ－染色体上的凝血因子Ⅷ和Ⅸ之一的基因发生突变，是基因位于X－染色体的隐性基因遗传病。7第七页，共五十四页，编辑于2023年，星期二血凝过程级联反应8第八页，共五十四页，编辑于2023年，星期二英国维多利亚女王家族血友病普鲁士皇室西班牙王室俄罗斯王室9第九页，共五十四页，编辑于2023年，星期二英国维多利亚女王及其家族10第十页，共五十四页，编辑于2023年，星期二2)多基因遗传病多基因遗传病：有的病受几对基因控制。这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响，称为遗传易感性。疾病名称环境作用遗传率支气管哮喘，神经分裂症较小70%高血压，冠心病中等50-60%消化性溃疡，糖尿病较大<40%11第十一页，共五十四页，编辑于2023年，星期二2)多基因遗传病——癌症癌是细胞生长与分裂失控引起的疾病，其根源是体细胞中调节细胞生长与分裂的基因异常表达。致癌因子包括：化学诱变剂、电离辐射、病毒感染、精神因素等12第十二页，共五十四页，编辑于2023年，星期二3)染色体病染色体病：由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变所致的遗传病，称为染色体病。这种疾病已记录有500多种，其中，性染色体异常占75％，常染色体异常占25％。如：先天愚型病。13第十三页，共五十四页，编辑于2023年，星期二4)遗传病的危害约25%的生理缺陷、30%的儿童死亡和60%的成年人疾病都是由遗传疾病引起的。我国每年出生的1500多万个婴儿中，3%（约36万）出生缺陷，其中80%是遗传因素造成的。智商（IQ）低于70者占总人口的2.2%，其中严重智力低下者约占0.2%（约200多万）。遗传病也是造成人类寿命缩短的主要因素。14第十四页，共五十四页，编辑于2023年，星期二2、遗传病诊断临床水平细胞水平:染色体、细胞、组织检查分子水平:一是检测基因产物-蛋白质、酶的量和活性。二是检测酶促反应底物或产物的变化。基因水平:核酸分子杂交法、PCR法、限制性内切酶法、核酸测序法等。15第十五页，共五十四页，编辑于2023年，星期二1)遗传病的治疗常用病毒作为基因转移的载体：反转录病毒（RNA病毒）和DNA病毒外源基因导入的方法：化学方法——用磷酸钙微量沉淀外源DNA，然后与靶细胞混合；靶细胞摄入沉淀物，外源基因进入核内，与染色体发生整合。物理方法——主要有显微注射法和电穿透法。电穿透法是借助电流使DNA直接穿过细胞膜，从而转入细胞中。16第十六页，共五十四页，编辑于2023年，星期二2)基因治疗体内基因治疗：通过转移载体将外源性基因直接导入受者体内有关的器官组织或细胞内以达到治疗目的。体外原位治疗：在体外将外源基因导入载体细胞，然后将其回输给受者，使携有外源基因的载体细胞在体内表达治疗产物以达到治疗目的。反义疗法：通过阻遏或降低目的基因的表达达到治疗的目的。核酶疗法：通过载体将核酶转入细胞，特异性地切割有害基因17第十七页，共五十四页，编辑于2023年，星期二DNA前体RNAmRNA多肽链反义mRNA序列核酶18第十八页，共五十四页，编辑于2023年，星期二3)严重“免疫综合缺失症”的基因治疗1990年，世界第一例基因治疗临床试验严重的免疫综合缺失症患者从出生时就要生活在隔离室中。转入腺苷酸脱氨酶（ADA）基因治疗19第十九页，共五十四页，编辑于2023年，星期二克隆得到正常基因插入病毒载体正常基因插入病人骨髓细胞的染色体再转入病人身体20第二十页，共五十四页，编辑于2023年，星期二2009年基因疗法治疗一些罕见疾病取得进展X连锁肾上腺脑白质营养不良是一种致命脑病，患者通常为6岁到8岁的男童，一般在青春期前就会殒命。法国研究人员称，他们向两名肾上腺脑白质营养不良患者的造血细胞中引入一种“治疗”基因，使患者病情在两年时间里没有进一步恶化。莱贝尔先天黑内障是一种罕见眼疾。美国研究人员将一种“修正”基因送入患者眼球内。虽然患者的视力没有恢复到正常水平，但所有患者的瞳孔对光反应测试结果都大大提高。法国研究人员在实验室中利用基因疗法治疗患帕金森氏症的短尾猴，改善了短尾猴的运动能力，且治疗效果维持了44个月。21第二十一页，共五十四页，编辑于2023年，星期二3、优生学预防性优生学演进性优生学（正优生学）：研究增加产生有利表现型的有利基因频率的方法(负优生学）：研究降低产生不利表现型的不利基因的途径。例如：

A、开展婚前检查

B、禁止近亲结婚

C、提倡适龄生育

D、开展遗传咨询

E、开展产前诊断

F、妊娠早期避免接触致畸剂22第二十二页，共五十四页，编辑于2023年，星期二六、人类基因组计划（HGP）1、HGP的启动2、HGP的主要任务3、HGP进展与未来4、我国对人类基因组计划的贡献5、HGP对人类的重要意义6、基因组相关的伦理学问题23第二十三页，共五十四页，编辑于2023年，星期二1、HGP的启动1990年10月1日，美国政府正式启动HGP美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一价值达30亿美元的人类基因组计划。研究内容：为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序；发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置；破译人类全部遗传信息。24第二十四页，共五十四页，编辑于2023年，星期二什么是基因组？基因组：是指某一种生物全部的遗传物质的总和，分为核基因组、线粒体基因组与叶绿体基因组。人类基因组有两层意义：——遗传信息——遗传物质从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。 25第二十五页，共五十四页，编辑于2023年，星期二人类染色体26第二十六页，共五十四页，编辑于2023年，星期二科学家的胆识1986年，R.Dulbecco发表短文《肿瘤研究的转折点：人类基因组测序》（Science,231:1055－1056）文中指出，“如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞的基因组。……从哪个物种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始。……人类肿瘤研究将因对DNA的详细知识而得到巨大推动。”27第二十七页，共五十四页，编辑于2023年，星期二HGP在争议声中诞生计划的必要性问题计划的现实性问题科学研究领域的选择问题为什么不选择基因组小的或有经济意义的生物？认为“制图”是在沙漠里建公路，“测序”是把“垃圾”分类，选择“模式动物”是拼凑“诺亚方舟”。28第二十八页，共五十四页，编辑于2023年，星期二为什么选择人类的基因组进行研究？人类是在“进化”历程上最高级的生物认识自身掌握生老病死规律疾病的诊断和治疗了解生命的起源29第二十九页，共五十四页，编辑于2023年，星期二2、HGP的主要任务遗传图谱物理图谱转录图谱序列图谱30第三十页，共五十四页，编辑于2023年，星期二遗传图谱——孟德尔的“新生”遗传多态性：在一个遗传位点上具有一个以上的等位基因，在群体中的出现频率皆高于1%。遗传学距离：在减数分裂事件中两个位点之间进行交换、重组的百分率，1%的重组率称为1cM遗传图谱：又称连锁图谱，是以具有遗传多态性的遗传标记为“路标”，以遗传学距离为图距的基因组图。作用：遗传图谱的建立为基因识别和完成基因定位创造了条件。31第三十一页，共五十四页，编辑于2023年，星期二物理图谱——路标与路轨物理图谱：是指有关构成基因组的全部基因的排列和间距的信息，它是通过对构成基因组的DNA分子进行测定而绘制的。目的：是把有关基因的遗传信息及其在每条染色体上的相对位置线性而系统地排列出来32第三十二页，共五十四页，编辑于2023年，星期二转录图谱——生命的乐章转录图谱：是在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘制的

结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。33第三十三页，共五十四页，编辑于2023年，星期二序列图谱——重中之重通过测序得到基因组的序列图谱。DNA序列分析技术是一个包括制备DNA片段化及碱基分析、DNA信息翻译的多阶段的过程。34第三十四页，共五十四页，编辑于2023年，星期二大规模测序的基本策略逐个克隆法：对连续克隆系中排定的克隆逐个进行亚克隆测序并进行组装（公共领域测序计划）全基因组法：在一定作图信息基础上，直接将基因组分解成小片段随机测序，利用超级计算机进行组装（美国Celera公司）35第三十五页，共五十四页，编辑于2023年，星期二模式生物体的研究通过对进化不同阶段的生物体基因组序列的比较，发现基因组结构组成和功能调节的规律。拟兰芥水稻36第三十六页，共五十四页，编辑于2023年，星期二3、HGP的进展与未来2000年6月26日，人类基因组的基本构图由美国总统克林顿与英国首相布莱尔联合宣布完成，这一天也因此成为人类历史上“值得载入史册的一天”。同时发表两套报告

Science,Vol.291,5507

Nature,Vol.409,86037第三十七页，共五十四页，编辑于2023年，星期二HGP大事记1991年，美国建立第一批基因组研究中心。1993年，桑格研究中心在英国剑桥附近成立。1997年，法国国家基因组测序中心成立。1998年，中国在北京和上海设立国家基因组中心。1999年，中国获准加入人类基因组计划。2000年6月26日，中、美、日、德、法、英等６国科学家宣布首次绘成人类基因组“工作框架图”。2001年2月12日，六国科学家联合在学术期刊上发表人类基因组“工作框架图”及初步分析结果。2001年8月26日，人类基因组“中国卷”宣告完成。2003年4月14日，6国科学家宣布人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现。38第三十八页，共五十四页，编辑于2023年，星期二人类单倍体基因组特点全部人类基因组约有2.91Gbp，约有3.9万多个基因。人类单核苷酸多态性的比例约为1/1250bp，不同人群仅有140万个核苷酸差异，人与人之间99.99％的基因密码是相同的。在染色体上有基因成簇密集分布的区域，也有大片的区域只有“无用DNA”——不包含或含有极少基因的成分。男性的基因突变率是女性的两倍，而且大部分人类遗传疾病是在Y染色体上进行的。

39第三十九页，共五十四页，编辑于2023年，星期二功能基因组计划功能基因组学：从基因组信息与外界环境相互作用的高度，阐明基因组的功能。研究内容：人类基因组DNA序列变异性研究基因组表达调控的研究模式生物体的研究生物信息学40第四十页，共五十四页，编辑于2023年，星期二基因组表达及调控的研究在全细胞的水平，识别所有基因组表达产物：mRNA——cDNA阵列；蛋白质——二维电泳，质谱研究生物大分子相互作用：阐明基因组表达在发育过程中的时、空的整体调控网络。蛋白质组学：高通量解析蛋白质的高级结构，是连接基因组功能研究和新药开发的桥梁。41第四十一页，共五十四页，编辑于2023年，星期二最后一个染色体基因测序完成2006年，5月18日《Nature》上发表了人类最后一个染色体——1号染色体的基因测序，解读人体基因密码的“生命之书”宣告完成。成功破译1号染色体将为研究和治疗癌症、帕金森氏症和老年痴呆症等350余种疾病提供指引。42第四十二页，共五十四页，编辑于2023年，星期二HGP已完成一份人类医学遗传图中科院北京基因组研究所暨华大基因研究中心执行主任汪建，2006年10月19日在杭州宣布，HGP目前已完成了一份人类的医学遗传图。这是人类基因组计划在人类基因组序列框架图发表5年以来，所做的最重要的一件事情。医学基因组学主要是通过基因研究，探究个体对糖尿病、肿瘤等疾病是否敏感以及个体患上某种疾病的几率。是目前HGP研究的两个最主要的方向之一，同时也是个体化医疗的基础。43第四十三页，共五十四页，编辑于2023年，星期二4、我国对HGP的贡献1994年，在吴旻、强伯勤、陈竺、杨焕明的倡导下启动，最初由国家自然科学基金会和863高科技计划的支持下，先后启动了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”和“重大疾病相关基因的定位、克隆、结构和功能研究”1998年在上海成立了南方基因中心1999年在北京成立了北方人类基因组中心1999年7月在国际人类基因组注册，得到完成人类3号染色体短臂上一个约30Mb区域的测序任务，该区域约占人类整个基因组的1％。44第四十四页，共五十四页，编辑于2023年，星期二HGP任务分配情况45第四十五页，共五十四页，编辑于2023年，星期二1%HGP对中国意义重大使我国理所当然地分享“人类基因组计划”的全部成果与数据、资源与技术，拥有有关事务的发言权。建立了我国自己的、接近世界水平的基因组研究实力。为21世纪的中国生物产业带来了光明和希望46第四十六页，共五十四页，编辑于2023年，星期二5、HGP对人类的重要意义

1)

HGP对人类疾病基因研究的贡献人类疾病相关的基因：是人类基因组中结构和功能完整性至关重要的信息。对于单基因病，采用“定位克隆”和“定位候选克隆”的全新思路，导致了亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌和乳腺癌等一大批单基因遗传病致病基因的发现，为这些疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。对于心血管疾病、肿瘤、糖尿病、神经精神类疾病（老年性痴呆、精神分裂症）、自身免疫性疾病等多基因疾病是目前疾病基因研究的重点。健康相关研究是HGP的重要组成部分，1997年相继提出：“肿瘤基因组解剖计划”“环境基因组学计划”。47第四十七页，共五十四页，编辑于2023年，星期二2)

HGP对医学的影响发现新的致病基因发展一些复杂疾病的早期基因诊断方法通过基因治疗解决传统方法无法解决的疑难杂症疾病易感基因的识别及对风险人群进行生活方式、环境因子的干预人类基因组多样性与个体化医学