蒽环类药物心脏毒性防治指南

蒽环类药物心脏毒性防治指南第一页，共四十八页，编辑于2023年，星期一目录（一）前言（二）蒽环类药物心脏毒性的特征（三）蒽环类药物心脏毒性的机理（四）蒽环类药物心脏毒性的诊断（五）蒽环类药物心脏毒性的监测（六）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理（七）小结第二页，共四十八页，编辑于2023年，星期一（一）前言蒽环类药物治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确切。蒽环类药物存在心脏毒性——心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。第三页，共四十八页，编辑于2023年，星期一第四页，共四十八页，编辑于2023年，星期一急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）左图：心肌纤维化，坏死；右图：心肌细胞空泡化典型病例第五页，共四十八页，编辑于2023年，星期一治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物

柔红霉素（DNR）去甲氧柔红霉素（IDA）盐酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素第六页，共四十八页，编辑于2023年，星期一蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤

的基石类药物！急性髓细胞白血病急性淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤乳腺癌胃癌骨肉瘤软组织肉瘤卵巢癌……第七页，共四十八页，编辑于2023年，星期一（二）蒽环类药物心脏毒性的特征第八页，共四十八页，编辑于2023年，星期一蒽环类药物心脏毒性分类慢性蒽环类药物心脏毒性急性迟发性在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等Drugs2005;65:1005-1024.第九页，共四十八页，编辑于2023年，星期一蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射治疗或合并用药，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用过ADM，<800mg/m2）吡喃阿霉素（THP）950mg/m2柔红霉素（DNR）550mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）290mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用过ADM等药物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.第十页，共四十八页，编辑于2023年，星期一阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer2003;97:2869-2879.第十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期一蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物转换系数5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量阿霉素表阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素米托蒽醌10.50.522.2450mg/m2900mg/m2935mg/m2225mg/m2200mg/m2SeminOncol2001;28(4Suppl12):2-7.第十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期一蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.蒽环类药物心脏毒性第十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期一蒽环类药物治疗后前几年中，超过50%患者发生后负荷增加或收缩能力下降。大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且随着时间的延长损害越明显,呈进展性与不可逆性。NEnglJMed1991;324(12):808-815.JClinOncol2005;23(12):2629-2636.第十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期一蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性。原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。Crit.Rev.Oncol/Hematol2005;54:171-196Drugs2005;65:1005-1024.第十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期一机理复杂，尚未完全阐明：

ATP、GTP生成↓干扰Ca++转运膜结构改变酶活性改变……自由基→线粒体损伤→蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是形成含蒽环类药物－三价铁复合物的自由基（三）蒽环类药物心脏毒性的机理PharmacologicalReports2009;61:154–171.ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.第十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期一

心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来源，因此心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源。心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱。心脏更易受蒽环类药物的损伤。PharmacologicalReports2009;61:154–171.第十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期一蒽环类药物心脏毒性诊疗概要蒽环类药物心脏毒性诊断检查预防或减少治疗1、不良事件评定标准（CTCAE4.0）(1类）2、心内膜心肌活检评分（EMB）1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期

的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感（1类）2、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性（1类）3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度的客观指标（2A类）4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类）5、心肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类）6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测

（3类）、1、右丙亚胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性（1类）2、限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽

环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性（1类）1、对症处理2、心衰应常规联用3种药物：血管紧张素转化酶抑制剂

（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β-受体阻滞

剂（1类）3、心脏保护剂（3类）第十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期一（四）蒽环类药物心脏毒性的诊断第十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期一第二十页，共四十八页，编辑于2023年，星期一药物心脏毒性的定义指具有下面的一项或多项：

1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功

能降低或室间隔运动明显降低；

2）充血性心衰（CHF）相关的症状；

3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有；

4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随CHF的症状或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征。

JClinOncol.2002;20:1215–1221.第二十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期一诊断可通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。现在国外多数临床诊疗和评价都是根据纽约心脏协会（NYHA）关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准（CTCAE4.0）进行心脏毒性分级的评定。JClinOncol1996;14:3112-3120.AnnalsofOncology2006;17:614–622.第二十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期一NYHA心功能分级美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级：Ⅰ级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心悸，即心功能代偿期。Ⅱ级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心

悸、呼吸困难或心绞痛，亦称Ⅰ度或轻度心衰。Ⅲ级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上

述症状，亦称Ⅱ度或中度心衰。Ⅳ级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状，

任何体力活动后加重，亦称Ⅲ度或重度心衰。第二十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期一心脏/心血管病症分级不良事件12345心力衰竭无症状，实验室（如B型钠尿肽）或心脏影像学检查异常轻度至中度活动或劳累时产生症状静止或最低程度活动或劳累时严重症状；需要介入治疗危及生命的后果；需要紧急介入治疗（如持续静脉治疗或机械血液动力学支持治疗）死亡左心室收缩功能异常--由于射血分数下降引发症状，对治疗有反应由射血分数下降导致的难治性或控制效果差的心力衰竭；需要左室辅助装置，注射血管加压药辅助或心脏移植治疗死亡心悸轻度症状；无需介入需要介入治疗---心肌肌钙蛋白I升高根据厂商的定义，水平高于正常上限低于心肌梗死时的水平-根据厂商的定义，水平与心肌梗死时一致--心肌肌钙蛋白T升高根据厂商的定义，水平高于正常上限低于心肌梗死时的水平-根据厂商的定义，水平与心肌梗死时一致--射血分数下降-静止时射血分数50-40%；比基线下降10-19%静止时射血分数39-20%；比基线下降＞20%静止时射血分数＜20%-心电图QT间期校正间隔时间延长QTc450-480msQTc481-500ms至少两个单独的心电图中QTc≥501msQTc≥501ms或较基线改变＞60ms，尖端扭转性或多态性室性心动过速或严重心律失常征兆/症状-心脏不良事件评定标准（CTCAE4.0）第二十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期一心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类

药物心脏毒性最敏感、最特异的方法。蒽环心脏毒性病理学改变：光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化，(局限－广泛）心肌细胞肌浆网扩张。电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维

溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿

断裂,心肌细胞空泡化。第二十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期一心肌病病理组织学评分标准（EMB分级）

记分评分标准0正常范围15%细胞有早期组织学改变，早期心肌纤维消失和胞质空泡化1.55-15%细胞显著心肌纤维消失和/或胞质空泡化216-25%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化2.526-35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化3>35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤维完全消失，细胞器消失，细胞核变性Pediatr.BloodCancer.2005;44:630-637.第二十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期一（五）蒽环类药物心脏毒性的监测第二十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期一第二十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期一蒽环类药物心脏毒性监测方法方法优点缺点超声心动图显示心脏形态和功能；病人不需接触电离辐射；组织多普勒对监测心脏收缩舒张功能更敏感LVEF检测费时，操作重复性差；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感；FS和LVEF受前后负荷影响放射性核素心室显像术（MUGA）很好地评估射血分数；可评估局部室壁的运动和舒张功能侵入性的——病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功能；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感负荷超声心动图可检测出静息状态下掩藏的心脏异常非常规应用生化标记肌钙蛋白是监测心肌损伤的高特异性和敏感性的标记物；是潜在的有效的筛查工具关于临床价值的数据比较有限磁共振成像（MRI）评估心肌功能与损伤的有价值的工具价格因素限制其应用CT图像质量与MRI相似高辐射剂量，应用受限心内膜心肌活检提供心脏毒性的组织学证据有创伤；需专家操作并解释结果；只能检测小样本的心肌组织；在中国不适合进行AnnalsofOncology2009;20:816–827.第二十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期一左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）

常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要意义。然而，LVEF常会低估心脏损伤，LVEF正常者也可有亚临床的心功能损伤。因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。AmJClinPathol2008;130:688-695第三十页，共四十八页，编辑于2023年，星期一cTn(心肌肌钙蛋白)T/I：应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。

在出现明显的LVEF变化前，cTnT/TnI即可监测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。Circulation1997;96:2641-2648.生化标记物第三十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期一BNP(脑钠肽)：

浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害相关。JClinOncol.2001;19:2746–2753.生化标记物第三十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期一

血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估，可鉴别心脏毒性的发生危险：TnI：化疗结束时、结束后12、24、36、72h和1个月；BNP：化疗结束时、结束后72h[Ⅲ，C]。AnnalsofOncology2010;21(Supplement5):v277–v282

化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMO临床实践指南第三十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期一TheEffectofDexrazoxaneonMyocardialInjury

inDoxorubicin-TreatedChildrenwithAcute

LymphoblasticLeukemiaTheNewEnglandJournalofMedicine2004;351:145-153.cTnT升高可较早反映蒽环造成的心脏损伤。第三十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期一（六）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理第三十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期一预防蒽环心脏毒性——右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性

（1）限制蒽环类药物累积剂量（2）改变给药方法（3）使用脂质体蒽环类药物第三十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期一保护心肌的策略蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA）聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD）天然抗氧化剂（GSH,VC+VE，辅酶Q10）每周低剂量及延长持续滴注时间钙离子拮抗剂（如维拉帕米）血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）右丙亚胺——可有效预防蒽环类药物心脏毒性第三十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期一蒽环类药物心脏毒性预防

（高危患者）有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接受过蒽环类药物化疗或放射治疗、年轻患者、年龄>65岁成人、非-美洲后裔、女性、21—三体综合征患者等，蒽环类药物心脏毒性的预防尤为重要。ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.第三十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期一Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.

Meta-analysis8个心脏保护药物的随机对照研究:N-acetylcysteine(1study;54pts),phenetylamines(2studies;100pts),coenzymeQ10(1study;20pts),vitaminE＋C＋N-acetylcysteine

(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Amifostine(1study;28pts)Dexrazoxane(10studies;1619pts).

Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents：Noneoftheindividualstudiesshowedacardioprotectiveeffect.CochraneDatabaseSystRev.2011;6:CD003917除右丙亚胺，其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。第三十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期一右丙亚胺——

有效的蒽环心脏毒性保护剂1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。1999年、2002年、2008年多次进入《美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南》。2007年，美国FDA特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂。2010、2011年，进入《老年肿瘤NCCN指南》2010、2011年，进入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》2012年，进入中国白血病诊疗指南第四十页，共四十八页，编辑于2023年，星期一对于化疗导致的心脏毒性，考虑联合使用右丙亚胺！第四十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期一如果治疗使用蒽环类药物，应密切监测心功能！可加用右丙亚胺作为心脏保护剂！第四十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期一TheEffectofDexrazoxaneonMyocardialInjury

inDoxorubicin-TreatedChildrenwithAcute

LymphoblasticLeukemiaTheNewEnglandJournalofMedicine2004;351:145-153.右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性且不影响蒽环疗效。第四十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期一蒽环类药物心脏毒性预防

（右丙亚胺最新研究进展）右丙亚胺对国人表阿霉素所致心脏毒性的保护作用同样得到了研究的证实。韩国的一项临床研究也显示，在阿霉素累积剂量达到300mg/m2时，心脏事件的发生概率达