新型抗凝药物新进展

新型抗凝药物新进展目录PCI围术期常见抗凝药物分类及作用机制

目前仍未满足的PCI围术期抗凝需求

PCI抗凝新进展及循证医学证据

新型抗凝药物一览及适应症

抗凝药物分类

新型抗凝药物一览及适应症

目前新型抗凝药物一览达比加群酯：全新的直接凝血酶抑制剂（DTI），以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶利伐沙班：全球第一个口服Xa因子抑制剂比伐芦定：PCI围术期直接凝血酶抑制剂达比加群酯口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，是dabigatran的前体药物，dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成

药物特点：

1、无需进行常规抗凝检测。

2、药物间相互作用少。

3、药物血浆半衰期为12-14h，口服2h起效，不依赖肝脏P450。

4、线性药代动力学，药效可预测。适应症：预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）达比加群药品说明书

利伐沙班口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子（FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。【适应症】1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。

2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后的风险。

3.用于具有一种DVT复发和肺栓塞（PE）或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。利伐沙班药品说明书

PCI围术期常见抗凝药物的分类及作用机制凝血瀑布与抗凝药物外源性凝血途径XIaIXaXaⅡa（凝血酶）Ⅰ（纤维蛋白原）纤维蛋白XIIa内源性凝血途径VIIa血管内皮损伤组织损伤XIIXIIXXVII（各级凝血因子参与凝血反应的模式图与抗凝药作用位点示意图）Ⅱ（凝血酶原）Ⅴ、Ca2+、PF3

Ca2+

、Ⅷ磺达肝癸钠比伐芦定肝素、依诺肝素凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带，不同抗凝药物的作用部位不同，但最终都会抑制凝血酶的功能传统PCI抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测1916年发现，肝素分子量3000-30000ku的硫酸多糖（现称作“普通肝素”），通过与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，抑制凝血酶活性普通肝素的发现开启了抗凝治疗的历史篇章，大大改进了血栓性疾病的治疗手段，且价格低廉普通肝素虽然广泛用于临床，但存在分子量大、半衰期短、需要频繁监测凝血指标、易引起肝素诱导性血小板减少症等普通股肝素抑制多种凝血因子，增加了药物的不良反应普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性InternationalJournalofSurgery.2011;38(12):828-832第二代：低分子肝素分子量更低，半衰期更长20世纪80年代，1987年，全球第一个低分子肝素（LMWH）——那屈肝素出现，之后，其他低分子肝素陆续开发成功。LMWH是从普通肝素分离而得，但LMWH分子链较短，主要与抗凝血酶、Xa因子结合成复合物发挥抗凝，对其他凝血因子影响较小。与普通肝素相比，LMWH凭着半衰期长、不需频繁监测凝血指标、生物利用度高、使用方便，较少引起HIT等优势，逐步取代普通肝素低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性InternationalJournalofSurgery.2011;38(12):828-832第三代：磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖，其设计基础是普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖结构。通过改良结构，磺达肝癸钠对抗凝血酶的亲和力显著增加，快速抑制Xa因子磺达肝癸钠需依赖于抗凝血酶，且只能抑制游离的Ⅹa因子，不抑制与凝血酶原结合的Ⅹa因子，而体内大部分以结合的形式存在，所以磺达肝癸钠不能完全阻断凝血酶的生成，故其抑制接触性血栓的能力很弱，一般不用于PCI手术（2011美国ACCF/AHA/SCAIPCI指南中评为ⅢC级）戊糖分子量1728d只有抗Xa活性InternationalJournalofSurgery.2011;38(12):828-832抗凝药物分子量代表药物机制抗凝特性普通

肝素3000-15000d普通肝素主要通过与ATⅢ结合，增强后者对凝血酶的抑制作用，对结合型凝血酶无效有相似的抗Ⅹa与抗Ⅱa活性低分子

肝素平均4000-5000d达肝素通过与ATⅢ结合而发挥其抗凝作用，但不能同时结合凝血酶，因此不能加强ATⅢ抗凝血酶作用抗Ⅹa大于抗Ⅱa

活性依诺肝素那曲肝素戊糖1728d磺达肝癸钠与ATⅢ结合，使ATⅢ与Ⅹa因子亲和力增加，只抑制游离的Ⅹa因子，不抑制与凝血酶原结合的Ⅹa因子。其与ATⅢ的结合过程是不可逆的只有抗Ⅹa活性小结

目前仍未满足的PCI围术期抗凝需求21抗凝血酶凝血酶AT抗凝血酶肝素戊糖序列抗凝血酶Xa因子低分子肝素戊糖序列肝素链与戊糖序列(~30%)同AT结合导致构象改变凝血酶抑制需要肝素链“桥接”

(至少18个单位)低分子肝素抑制Xa比抑制Ⅱa更强肝素不能独立于抗凝血酶发挥抗凝作用对于抗凝血酶缺乏的患者，肝素不能起到很好的抗凝作用肝素不能抑制结合型凝血酶，抗凝不彻底肝素对已经与血栓结合的凝血酶原抑制率仅为20%～60%肝素浓度(units/ml)WeitzJIetal.JClinInvest.1990;86:385-91肝素对凝血酶原的抑制率（%）肝素临床使用需频繁监测凝血酶指标“（3）肝素：肝素是目前标准的术中抗凝药物。与血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂合用者，围术期普通肝素剂量应为50～70U/kg；如未与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂合用，围术期普通肝素剂量应为70～100U/kg”“（5）术中抗凝药物的使用：PCI术中普通肝素与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂合用者，活化凝血时间（ACT）应维持在200～250秒；如未合用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，ACT应维持于250～350秒。ACT降至150～180秒以下时可拔除股动脉鞘管”肝素诱导血小板激活，显著增强血小板聚集，具有促凝作用P<0.001P<0.001Circulation.1998;97:251-2560.3125μM0.625μMADP：二磷酸腺苷，体内重要的诱导血小板聚集的物质TRAP：thrombinreceptoragonistpeptide，凝血酶受体激动剂，具有诱导血小板强聚集功能肝素可引起HIT，显著增加患者发生血栓的风险发生HIT的患者无HIT的患者P<0.001有无HIT的患者血栓形成累积曲线对比（%）肝素给药后天数NEnglJMed1995;332:1330-5肝素给药后天数发生HIT*的患者比例（%）注：HIT：肝素引起的血小板减少症，血小板计数低于150x109/LPCI围术期抗凝新选择及循证医学证据比伐芦定作为直接凝血酶抑制剂，特异性可逆与凝血酶结合比伐芦定是凝血酶高亲和力和高特异性的直接抑制剂比伐芦定提供有效的凝血酶抑制防止血栓形成和凝血酶介导的血小板效应WeitzJIetal.ThrombRes.2002;106:V275-V284.比伐芦定能够同时充分抑制游离型和已与纤维蛋白结合的凝血酶比伐芦定对已经结合的凝血酶抑制率可达到100%比伐芦定对纤维蛋白肽产量的平均抑制率（％）Dataonfile.TheMedicinesCompany,Parsippany,NJ.比伐芦定血药浓度与ACT值成正比，疗效可预测Biol.Pharm.Bull.2011,34(12):1841—184810000比伐芦定给药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳定比伐芦定静脉给药后即刻起效，半衰期较短，约25min比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在3100~4500μg/L之间，静滴结束后，血药浓度迅速降低临床药理学,2014,19(7):785-788110%0.010.11101001000比伐芦定浓度(mcg/mL)血小板聚集率（%）凝血酶(0.5U/mL)治疗血浆水平范围9070503010比伐芦定不激活血小板CoughlinSR,Nature2000WeitzJ,etal.AmJCardiol2001.AnandSXetal.AmJCardiol.2007对照组血小板肝素组血小板比伐芦定组血小板比伐芦定(12μg/mL)或肝素0.1to1.0U/mL给药30分钟后的健康受试者血小板SchneideretalCorArDis2006

肝素1.2U/mL

肝素2U/mL

肝素+依替巴肽

比伐芦定P表达血小板百分比血小板活化百分率结合PAC-1血小板百分比凝血酶U/mL凝血酶是目前所知最强的血小板激活剂

肝素1.2U/mL

肝素2U/mL

肝素+依替巴肽

比伐芦定

中国研究：BRIGHT研究概况JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.23233BRIGHT：与肝素±GPI相比，比伐芦定显著减少NACE和出血事件P<0.001比伐芦定vs肝素，P=0.009，RI=0.67(0.50-0.90),NNT=23.1比伐芦定vs肝素+替罗非班，P<0.001，RI=0.52(0.39-0.69),NNT=12.3肝素vs肝素+替罗非班，P=0.04，RI=0.78(0.61-0.99),NNT-26.230天一级终点事件和二级终点事件（%）JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.2