药理学第二十六章治疗心力衰竭的药物

药理学第二十六章治疗心力衰竭的药物第一页，共三十七页，编辑于2023年，星期一是多种病因导致心脏泵血功能↓，不能排出足够的血液以满足全身组织代谢需要的一种临床综合征。早期，交感神经系统和RAAS激活，心肌增生肥厚等发挥代偿作用。这是使心脏功能进一步损害，形成恶性循环因素。随病情发展，最终进入心脏泵血功能衰竭、动脉系统供血不足及静脉系统血液淤滞的失代偿阶段。慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF）●●临床表现以组织血液灌流不足及体循环和/或肺循环淤血、呼吸急促、乏力、运动耐量下降及体液潴留造成的肺淤血和外周水肿为主要特征。第二页，共三十七页，编辑于2023年，星期一CHF时心肌功能及结构变化心功障碍

(收缩功能↓①，舒张功能↓⑧)输出量↓神经激素↑(RAA↑④，CA↑)钠水贮留⑤血容量↑静脉淤血血管收缩阻抗↑顺应性↓后负荷↑②血管肥厚、重构⑥心肌β1受体↓⑦心收缩力↓顺应性↓心肌肥大、重构⑥回心血量↑前负荷↑③图26-1心功不全的病理生理学及药物作用的环节RAA：肾素-血管紧张素-醛固酮：CA：儿茶酚胺；①正性肌力药；②减后负荷药；③减前负荷药；④抗RAA系统的药；⑤利尿药；⑥改善心血管病理重构的药物；⑦β受体阻断药；⑧改善舒张功能的药物第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类第三页，共三十七页，编辑于2023年，星期一20世纪40～60年代主要使用洋地黄和利尿药20世纪70～80年代主要使用强心药、利尿药及扩张血管药20世纪90年代至今主要使用强心药、利尿药、β受体阻滞药、ACE抑制药及AT1拮抗药CHF药物治疗的演变过程分三个阶段：现代治疗的目标是：传统的治疗是仅限于缓解症状，改善血流动力学，增加心输出量，降低左心室舒张末压。缓解症状，防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量。本章重点介绍强心苷类、血管紧张素I转化酶抑制药及β受体阻滞药。●●第四页，共三十七页，编辑于2023年，星期一治疗心力衰竭药物的分类1．肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药：卡托普利等。（2）血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗药：螺内酯。2．利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等。3．β受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等。4．强心苷类药：地高辛等。5．扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类第五页，共三十七页，编辑于2023年，星期一用于治疗CHF是抗CHF药物治疗最重要的进展之一，二者通过降低代偿性升高的RAAS活性，扩张血管以减轻心脏负荷，改善血流动力学，抑制CHF时的心肌重构，改善心肌的顺应性和舒张功能，缓解或消除症状，改进患者生活质量，降低病死率。第二节ACEⅠ和AngⅡ受体阻滞药第六页，共三十七页，编辑于2023年，星期一美国和欧洲的心衰治疗指南认为：所以心衰患者，包括无症状性心衰，除非有禁忌症或不能耐受，均需应用ACEI，且需无限期的终生应用。第七页，共三十七页，编辑于2023年，星期一一、ACEI卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、赖诺普利（lisinopril）、雷米普利（ramipril）、福辛普利（fosinopril）及奎那普利（quinapril）。【药理作用】1．降低外周血管阻力降低心脏后负荷。2．减少醛固酮生成减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。3．抑制心肌及血管重构。4．对血流动力学的影响。5．降低交感神经活性。第八页，共三十七页，编辑于2023年，星期一【临床应用】1．ACE抑制药对各阶段心力衰竭者均有有益作用，故现已与利尿药一起作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床，特别是对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。2．高血压和糖尿病肾病对于糖尿病，无论有无高血压均能阻止肾功能恶化。第九页，共三十七页，编辑于2023年，星期一二、AT1受体阻滞药氯沙坦（losartan）和缬沙坦（valsartan）。理论上可将ACE途径和糜酶途径所生成的AngII全阻断，逆转心肌肥大和心血管重构。实际效果仅不产生咳嗽及血管神经性水肿，也不产生逃逸现象（即ACEI使用半年后，AngII水平可恢复到发病前状态），其他效果类似ACEI。AT1受体拮抗药缺乏ACEI的缓激肽-NO途径的心血管保护作用，也无胰岛素增敏作用。第十页，共三十七页，编辑于2023年，星期一三、抗醛固酮药临床研究证明，在常规治疗的基础上，加用螺内酯（spironolacton）可明显降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可同时降低AngⅡ及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。第十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期一第三节利尿药CHF患者多有钠水潴留。血容量增加，加重了心脏的前负荷；外周阻力加大，加重了心脏的后负荷。利尿药减轻心脏的负荷，利于CHF患者心功能的改善。首选噻嗪类药物，必要时用强效利尿药，应用这类药物应用时应注意补钾。保钾利尿药因可拮抗醛固酮的作用，又可减少钾的丢失，可与噻嗪类或髓袢利尿药合用。●●●●●第十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期一第四节β受体阻滞药以往：CHF列为β受体阻滞药禁忌症。现在：在心肌状况严重恶化之前早期应用可降低CHF患者的病死率，提高生活质量，有可能成为治疗CHF的一线药物，但这些结果都是在应用ACEI、洋地黄类和利尿剂控制心衰，血流动力学稳定，特别是病人体重恒定，保持干体重的基础上加用β受体阻滞药综合治疗的。第十三页，共三十七页，编辑于2023年，星期一心衰时慢性肾上腺素能系统的激活对心肌细胞的损伤介导心室重塑，心肌β受体下调，心肌收缩和舒张期张力增高，耗氧量增加和舒张功能受损。第十四页，共三十七页，编辑于2023年，星期一【治疗CHF的作用机制】1．逆转心肌重构长期使用可防止心脏病的发展，逆转慢性肾上腺素能神经系统激活介导的心肌重构。2．改善心功能和心肌缺血

①恢复β受体对正性肌力药的敏感性。②抑制RAAS和血管加压素的作用，减轻心脏的前、后负荷。③减慢心率，减少心肌细胞Ca2+内流，降低心肌耗氧量，改善心肌供血，利于心室充盈。3．抗心律失常减少CHF时快速型心律失常。第十五页，共三十七页，编辑于2023年，星期一【临床应用】适用于CHF的有选择性β1受体阻滞药，如美托洛尔（metoprolol）、比索洛尔（bisoprolol）和兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的制剂，如卡维地洛（carvedilol）、布新洛尔（bucindolol）。第十六页，共三十七页，编辑于2023年，星期一所有慢性收缩性心力衰竭，心功能Ⅱ、Ⅲ级（NYHA）患者，LVEF<40%，病情稳定者，除非有禁忌症或不能耐受者，必须应用β受体阻滞药。使用时应告知患者：①症状改善常在治疗2～3月后才出现，即使症状不改善，也能防止疾病的进展。②不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期治疗。③应自小剂量开始，逐步增加剂量。在用药过程中，要密切观察药物反应，如心衰加重则应减量或停药。第十七页，共三十七页，编辑于2023年，星期一【禁忌症】①支气管痉挛性疾病。②心动过缓（心率<60次/min）及低血压。③二度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）。④有明显体液潴留，需大量利尿者，暂时不能用。⑤急性心力衰竭，包括难治性心力衰竭。第十八页，共三十七页，编辑于2023年，星期一主要作用心脏，能增强心肌收缩力的苷类药物，主要用于治疗CHF及某些心律失常。临床应用的药物：地高辛（digoxin）毛花苷丙（lanatoside，西地兰，cedilanid）毒毛花苷K（strophanthinK，毒毛旋花子苷K）洋地黄毒苷（digitoxin）第五节强心苷类（cardiacglycosides）第十九页，共三十七页，编辑于2023年，星期一常用强心苷起效快慢、作用时间长短有别。洋地黄毒苷脂溶性高，po吸收完全，F100%，形成肝肠循环，t1/2长，作用完全消失需2～3周。地高辛poF60%～80%，个体差异大。不同产品吸收率变动20%～80%，注意调整剂量。代谢少，还原为二氢地高辛，这有赖于肠道内细菌存在。t1/2为33～36h。肾功能不全者清除慢，易中毒，适当减量。毛花苷C和毒毛花苷K需iv，显效快，作用时间短。【体内过程】第二十页，共三十七页，编辑于2023年，星期一1．对心脏的作用（1）正性肌力作用：选择性作用于心肌特点为：①心肌收缩力↑，收缩速度↑，收缩期↓，舒张期相对↑，利于冠状动脉对心肌供血。②衰竭心肌耗氧量↓。用药后因心排空完全，室壁张力降低和心率减慢，导致心肌耗氧量降低>>因①引起的心肌耗氧量增加。③心输出量↑，工作效率↑。【药理作用】第二十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期一抑制心肌细胞膜上Na+，K+-ATP酶使胞内[Na+]↑，[K+]↓，Na+与Ca2+交换，细胞内游离Ca2+↑，发挥正性肌力作用。同时，由于胞内K+量↓，易发生心律失常（见图24-4）【作用机制】第二十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期一【药理作用】（2）负性频率作用。心排出量↑，使CHF时的交感神经兴奋性反射性↓，迷走神经兴奋性↑，从而心率↓。增加心肌对迷走神经的敏感性，心率↓。阿托品对抗强心苷过量所引起的心动过缓和传导阻滞，说明负性频率与迷走神经有关。第二十三页，共三十七页，编辑于2023年，星期一（3）对心肌电生理的影响。对心肌电生理的影响比较复杂，有对心肌细胞的直接作用和间接通过迷走神经的反射作用；还与用药剂量、心肌部位、心肌状态等有关。【药理作用】第二十四页，共三十七页，编辑于2023年，星期一①心室以上部分与兴奋迷走神经有关。迷走神经兴奋窦房结3期K+外流加速，最大舒张电位（MDP）负值↑，窦房结的自律性↓；心房肌3期K+外流加速，复极↑，心房肌有效不应期（ERP）↓；房室结0期Ca2+内流受阻，房室传导↓。②心室浦肯野纤维与直接抑制Na+，K+-ATP酶，导致细胞内缺钾，MDP负值↓有关。MDP上移可使浦肯野纤维的ERP↓，并可使MDP与阈电位的距离↓，自律性↑。这两种作用均易诱发室性心律失常。第二十五页，共三十七页，编辑于2023年，星期一【药理作用】2．对神经系统和内分泌系统的作用

①中毒量兴奋CTZ而引起呕吐，可增强交感神经兴奋性导致快速心律失常。②治疗量兴奋迷走神经中枢、敏化窦弓压力感受器→心率↓和房室传导↓。③抑制RAAS使肾素活性↓，AngⅡ及醛固酮生成、分泌↓，对心脏的保护。3．利尿

增加心排出量，使肾血流量增加而对CHF患者有明显利尿作用；抑制肾小管上皮细胞膜Na+，K+-ATP酶而抑制肾小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。第二十六页，共三十七页，编辑于2023年，星期一1．CHF多种原因都有治疗作用，但疗效：最好——对伴心房颤动且心室率较快者；较好——对高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病所致者；较差——对继发于甲状腺功能亢进、重度贫血等疾病者，由于心肌能量代谢障碍；疗效差，易发生强心苷中毒——对肺源性心脏病、活动性心肌炎等有心肌缺氧和损害者；疗效很差或无效——对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，因心室舒张和充盈受限。【临床应用】●●●●●第二十七页，共三十七页，编辑于2023年，星期一2．某些心律失常（1）心房纤颤：抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减慢心室率，改善心室的泵血功能，增加心排出量。（2）心房扑动：缩短心房不应期，引起更频繁的折返激动，使扑动转为颤动，进而通过治疗颤动的机制产生疗效。部分患者停用后，因骤然减少折返激动，恢复窦性节律。（3）阵发性室上性心动过速：提高迷走神经兴奋性。【临床应用】第二十八页，共三十七页，编辑于2023年，星期一安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60%多种因素均可诱发中毒，如低血钾、低血镁、高血钙、心肌缺血缺氧、肾功能不全等，所以中毒的发生率高。【不良反应及防治】●●第二十九页，共三十七页，编辑于2023年，星期一（1）心脏反应：是中毒最严重的反应，各种心律失常都有可能出现。室性早搏最多见且发生早，室性心动过速和室颤最为严重。（2）房室传导阻滞（3）窦性心动过缓（60次/min以下）1．不良反应的主要表现第三十页，共三十七页，编辑于2023年，星期一预防：首先纠正各种诱发或加重强心苷中毒的因素。使用强心苷时要密切观察中毒先兆和心电图变化，如出现一定数目的室性早搏、窦性心动过缓及视觉障碍，应及时停用强心苷及各种有排钾作用的药物。监测血药浓度有助于中毒的预防和及早发现。2．不良反应的预防与治疗第三十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期一●停药、补钾，但不可过量，以防止高血钾发生而影响肾功能；并发传导阻滞的强心苷中毒不能补钾，因可致心脏停搏●心律失常严重者可用苯妥英钠●室性心动过速和心室纤颤可用利多卡因●对心动过缓和房室传导阻滞等缓慢型心律失常不宜补钾，可用阿托品●对危及生命的极严重中毒者宜用地高辛抗体Fab片段作静脉注射抢救。每80mg能拮抗1mg地高辛。2．不良反应的预防与治疗第三十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期一（2）胃肠道反应：中毒的早期反应，常见有厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。（3）CNS反应：有眩晕、头痛、失眠、谵妄、幻觉等，偶见惊厥；视觉障碍为强心苷中毒的特征，可表现为黄视、绿视及视物模糊。第三十三页，共三十七页，编辑于2023年，星期一【临床用法】1．全效量法传统用法，先在短期内给予足够的剂量，即全效量（又称负荷量或“洋地黄化量”），以达到有效血药浓度，获得治疗上的全效，再逐天补充体内消除的药量。这种方法显效快，但易致强心