药物化学基础药物设计原理与方法

药物化学基础药物设计原理与方法第一页，共五十页，编辑于2023年，星期二

发现（discover）：以天然产物为主

药物发展

发展（develop）：以合成药物为主

设计（design）：QSAR、3D-QSAR设计、基于受体、配体的设计天然产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物质。一般认为防御和繁衍机制是多数次级代谢产物的主要作用。天然产物往往与特异性受体有强结合作用，从而呈现较高药理活性。另一方面，天然产物的化学结构比较复杂和独特。以磺胺类药物为代表，标志着药物开发进入了发展阶段。20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的重视。加速了药物设计的发展。S-构型有致畸副作用第二页，共五十页，编辑于2023年，星期二

药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法，构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。药物设计剂型设计：确定剂型、给药途径、处方组成、单元剂量等。剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。

新药研究：在确定拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物（候选药物，Drugcandidate）之前的研究阶段。新药创制新药开发：确定候选药物之后的工作为开发阶段。

第三页，共五十页，编辑于2023年，星期二

靶标的确定模型的建立新药设计与研究先导化合物的发现先导化合物的优化靶标的确定：过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求和回收投入的经济因素。因为新颖的靶标意味着新的作用环节和机理，这样的新药往往有较强的市场竞争力，当然也要承担相当的风险以及激烈的竞争。Themostimportantstepsindrugdiscoveryareleadstructuresearchandoptimization第四页，共五十页，编辑于2023年，星期二HopkinsandGroomarrivedatamuchsmallernumberof600to1,500drugtargetsintheirestimateofthedruggablegenome.However,thetermdruggablegenomeismisleading:therelativelysmallnumberofgeneswithinourgenomecodesforhundredsofthousandsofdifferentproteins,duetoalternativesplicing,post-translationalmodifications,andproteincomplexformation.Ifonlyasmallpercentageofthemareinvolvedindisease,amuchlargernumberofpotentialtargetsresults.Genetechnology&drugdiscoveryGenetechnologycontributestodrugresearchindifferentways:Sequencedeterminationofthecodingregionsofageneprovidesthesequenceofthecorrespondingprotein,whichoftenallowsthepredictionofitsfunction,sometimesevenitsfoldandthree-dimensional(3D)structure.Proofofanewtherapeuticapproachcanbeperformedinknock-outorothertransgenicanimalmodelsorbysilencinggeneswithsiRNAtechnology.Oneofthemajorbenefitsofgenetechnologyisthefactthatalmostanyproteincanbeproducedincellculture.Thus,insteadofanimalsoranimalproteins,humanproteinsareusedinscreening.Productionoflargeramountsofahumanproteinenablesitscrystallizationand3DstructuredeterminationbyproteincrystallographyorstructuredeterminationbyNMR.第五页，共五十页，编辑于2023年，星期二新药研发的风险以及激烈的竞争LillyAlzheimer'sSetbackThreatensRivals'ProspectsPfizerInc.,Johnson&JohnsonandahalfdozencompetitorsarecommittedtoaresearchstrategyforAlzheimer’sdiseasethathasresultedinastringofstudyfailures,themostrecentinvolvingEliLilly&Co.Adozenpotentialproductsdesignedtosloworstopclumpsofproteinfromforminginthebrain,aconditionlinkedtothediseasesince1906,havefailedinmid-tolate-stagetestingsince2003.TheexperimentaldrugfromLilly,semagacestat,didn’timprovecognitioninastudyandworsenedtheabilityofpatientstoperformdailyactivities,theIndianapolis-basedcompanysaidyesterday.CurrenttherapiesforthediseaseaddressonlyAlzheimer’ssymptoms;theydon’tcureorevenslowit.Alzheimer’sandotherdementiaswillafflict35.6millionpeoplein2010,andwillriseto115.4millionby2050,accordingtoareportfrom

Alzheimer’sDiseaseInternational.LillyChiefExecutiveOfficerJohnLechleitersaidyesterdayinatelephoneinterviewthatthefailureofsemagacestat“doesn’tinanywayimpactourcommitmenttoAlzheimer’s.”第六页，共五十页，编辑于2023年，星期二人类基因组计划完成测序后，人们曾经乐观地认为，只要是将与疾病相关的基因解析后，新药即可跟着研发上市。事实证明，发现（Identification）可能成为药物的靶标是一回事，证实（Validation）确为药物的靶标、而且能够开发出新药则是另一回事。只有确证靶标后才能开始新药研究，因此，靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力。模型的建立：建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建立的模型可有不内的层次，但均应反映出是针对所选定的靶标的作用。除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学性质的模型，在早期研究中同时评价药效和药代性质，可降低后期开发的风险。第七页，共五十页，编辑于2023年，星期二先导化合物的发现（Leaddiscovery）：对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同模型的评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。先导化合物（LeadCompound）：指对特定靶标和模型具有明确药理活性的化合物。天然产物先导化合物的来源化学合成物

生物合成物第八页，共五十页，编辑于2023年，星期二Soarewholeanimalexperimentsbettersuitedthantarget-basedscreening?Thereisnogoingbacktomiceandguineapigsasprimarytestmodels.Chemicalbiology,whichaimstodiscovernewleadsbysearchingforphenotypicchangesincells,forexample,embryonicstem(ES)cellsorSaccharomycescerevisiae,orsmallanimals,likeCaenorhabditiselegans,Drosophila,andthezebrafish,Daniorerio,isastepintherightdirection.animalexperimentsvstarget-basedscreening

Withautomatedhigh-throughputscreening,thesituationoriginallyworsened:massscreeningofin-housecompoundcollections,anycommerciallyavailablecompounds,orcombinatoriallibrariesproducedmanyhitsthatcouldnotbefurtheroptimized.Poorsolubility,unknownconcentration,compounddecom-positioninthestoragesolution,aswellascoloredimpuritiesandfluorescenceofsomecompounds,producedmanyfalsepositives;retestingoftendidnotconfirmtheprimaryhits.第九页，共五十页，编辑于2023年，星期二Classicalexamplesofsalicylicacid,quinine,morphine,papaverine,ephedrine,atropine,cocaine,cardiacglycosides,andcurarealkaloids,somerecentplant-deriveddrugsaretheantitumordrugstaxolandcamptothecin,theanti-Alzheimernaturalproducthuperzine,andtheanti-malarialdrugartemisine.第十页，共五十页，编辑于2023年，星期二第十一页，共五十页，编辑于2023年，星期二第十二页，共五十页，编辑于2023年，星期二Bryostatinsarecurrentlyunderinvestigationasanti-cancer

agentsandasamemoryenhancingagent.第十三页，共五十页，编辑于2023年，星期二DrugsDiscoveredthroughSerendipitousObservationsInvolvingHumansHoraceWalpoleintroducedtheword‘serendipity’over200yearsagoinaletterhewrotetoafriendafterreadingapoemaboutthreeprincesofSerendip(SriLanka)whohadrepeatedlymadediscoveriestheywerenotseeking.Walpoleexplainedthathisnewwordreferredtochancediscoveriesthatwereexploitedwithsagacity.Itisawordthatrepeatedlyreappearsintheliteratureofdrugresearch,notsomuchwithregardtothediscoveryofnewdrugprototypesbutratherwithregardtodiscoveringnewapplicationsofexistingdrugsandtheiranalogues.“三个王子与骆驼”Serendipity:发现财宝的运气（在敏锐的洞察力基础上）Serendipity:SirHoraceWalpole,1754thePrincesofSerendipwerealwaysmakingdiscoveries,byaccidentsandsagacity,ofthingswhichtheywerenotinquestof.第十四页，共五十页，编辑于2023年，星期二IsoamylnitritewasfirstsynthesisedattheSorbonnein1844byAntoineBalard,whoreportedthatitsvapourhadgivenhimasevereheadache.1FrederickGuthrieofOwens’College,inManchester,experimentedwithamylnitriteandfoundthatitsmostsignificantactionwasupontheheart.1876：Ittook2or3minutesfornitroglycerintoproduceitseffects,asopposedtoonly10secondsorsoforamylnitrite,theypersistedforabouthalfanhour.Thiswasinmarkedcontrasttoamylnitrite,theeffectsofwhichworeoffafter5minutes.Thecorrectdoseturnedouttobeintheorderof0.5–1mgwhenthedrugwasformulatedintabletsthatwereallowedtodissolveslowlyunderthetongue,whereasaround100–300mgofamylnitritehadtobeinhaledtoproducesimilareffects.Ifthenitroglycerinwereswallowed,alargerdosewasrequiredsinceabsorptionfromthegutwaslessefficientthanfromthemouth,oreventhroughtheskin.硝酸酯类及亚硝酸酯类抗心绞痛药第十五页，共五十页，编辑于2023年，星期二Murrellbegantreatingpatientswithnitroglycerinin1878,andthefollowingyearpublishedhisfirstreportintheLancet.Thisledtothegeneraladoptionofthedrugintoclinicalpractice.20世纪80年代：硝酸酯类在体内分解为不稳定并有一定酯溶性的NO分子。NO是血管内皮舒张因子，可以激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内的cGMP的含量，激活蛋白激酶，促使肌球蛋白去磷酸化，而松弛血管平滑肌松弛。血管扩张，心肌耗氧量降低，并选择性扩张冠状动脉输送血管，增加缺血区血流量，缓解心绞痛症状。第十六页，共五十页，编辑于2023年，星期二局部麻醉药利多卡因Inthecourseofapioneeringchemicalplanttaxonomystudyonachlorophyll-deficientmutantofbarley,HansvonEulerattheUniversityofStockholmisolatedanalkaloidcalled‘gramine’.Inordertoconfirmthatitwas2-(dimethylaminoethyl)-indole,vonEuler’sassistantHolgerErdtmansynthesisedthiscompoundin1935.Thesyntheticproductturnedouttobeanisomerofgramineandsowasnamed‘isogramine’.Ontastingatraceofisogramine,Erdtmannotedthatitnumbedhistongue.ThispersuadedErdtmanandhisresearchstudentNilsLofgrentoseekanaloguesforpossibleclinicaluse.Lofgren’spersistencefinallypaidoffafter57compoundshadbeensynthesisedovera7yearperiod.AfterhiscolleagueBengtLundqvisthadtestedcompoundLL30onhimself,hesuggesteditshouldbePharmacologicallyevaluated.Theresultswereencouragingandclinicaltrialswerethenarranged.LofgrenthenapproachedasmallSwedishcompanycalledAstra,whichresultedinlidocainebeingmarketedinSwedenin1948.第十七页，共五十页，编辑于2023年，星期二In1960,Lofgrensynthesisedprilocaine,whichhadawidersafetymarginIn1957,scientistsfromtheSwedishpharmaceuticalcompanyABBoforsinvestigatedthepharmacologicalactivityofaseriesoflidocaineanaloguesinwhichthesidechainhadbeenpartiallyincorporatedintoacyclicsystem.Bupivacaine,turnedouttobelonger-acting,producingnerveblocksforupto8hours.Itbecamewidelyusedforcontinuousepiduralanaesthesiaduringchildbirth.布比卡因长效局部麻醉药，麻醉作用比利多卡因强4倍，作用持续时间较长第十八页，共五十页，编辑于2023年，星期二Firstly,onthefloorbeneathFleming’slaboratoryacolleagueworkedwithmoulds;oneofthesewaswaftedthroughtheairintoFleming’slaboratorytosettleonapetridishcoveredwithalayerofagarimpregnatedwithstaphylococci.Secondly,thismouldwasararestrainofPenicilliumnotatumthatproducedsignificantamountsofpenicillin.Thirdly,Fleminglefthiscultureplateonhisworkbenchinsteadofplacingitinanincubatoratbodytemperaturetoensurebacterialgrowth.Fourthly,anexceptionallycoolspellfollowedwhenFlemingwentonholidayattheendofJuly,whichfavouredgrowthofthemouldinpreferencetothatofthestaphylococci.Fifthly,theclimaticconditionschangedlaterinthemonth,bywhichtimethemouldhadproducedsufficientpenicillintokillbacteriainitsvicinity.Thisriseintemperatureallowedcoloniesofstaphylococcitogrowelsewhereonthecultureplate,thusenablingFlemingtoobserveazoneofinhibitionofstaphylococcalgrowthwhenhereturnedtothelaboratoryon3September.一系列偶然事件导致青酶素的发现第十九页，共五十页，编辑于2023年，星期二第二十页，共五十页，编辑于2023年，星期二药物以酶或受体为作用靶点，研究酶抑制剂及受体激动剂和拮抗剂，可以从中发现先导化合物。例如由血管紧张素转化酶的作用及其天然底物的结构研究出卡托普利等血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类降血压药物；由组胺H2受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物；其它例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、碳酸酐酶抑制剂等都是临床使用的药物。说明以生物化学为基础发现先导物是一条重要途径。以生物化学为基础发现先导物第二十一页，共五十页，编辑于2023年，星期二例如临床上注意到，用作抗菌药的磺胺类药物，对心力衰竭引起代偿失调而致水肿的病人有利尿作用，属磺胺类药物的副作用，这是因为磺胺类药物抑制碳酸酐酶引起的。以磺胺类药物为先导物进行结构优化，发展了碳酸酐酶抑制剂类利尿药。对磷酸二酯酶抑制剂降血压药的研究，导致Viagra的发现。基于临床副作用的观察发现先导物第二十二页，共五十页，编辑于2023年，星期二例如研究地西泮的体内代谢，将其活性中间代谢物奥沙西泮、替马西泮发展为临床用药。对乙酰氨基酚（扑热息痛）是研究非那西丁的体内代谢发现的新药。基于生物转化发现先导物地西泮治疗焦虑、失眠、肌肉痉挛及部份癫痫症奥沙西泮替马西泮非那西丁第二十三页，共五十页，编辑于2023年，星期二组合化学（Combinatorialchemistry）方法可在短期内生成数目巨大的化合物库；高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）可以在迅速的对大批样品进行筛选。组合化学和高通量筛选？Poorsolubility,unknownconcentration,compounddecompositioninthestoragesolution,aswellascoloredimpuritiesandfluorescenceofsomecompounds,producedmanyfalsepositives;retestingoftendidnotconfirmtheprimaryhits.Ontheotherhand,falsenegativesresulted.Testsofanalogsthataresimilartoconfirmedhitsuncoveredtheiractivity,althoughtheywereinitiallynotfoundtobeactive.EvenmoredisappointingthanHTSresultswithhistoricalcompoundcollectionswasthesuccessrateofcombinatoriallibraries,especiallyintheearlyyears.Synthesesweredrivenbychemicalaccessibilityandhugelibrariesofill-definedmixturesweretested,withoutreproducibleresults.ThesituationchangedonlyafterintroductionoftheLipinskiruleoffive.第二十四页，共五十页，编辑于2023年，星期二NMRturnedouttobewellsuitedforthediscoveryofsmall,low-affinityligands.Suchsmallmoleculeshaveabetterchancetobindtoacertaintarget,duetotheirlowercomplexity.Theconceptofcombininglow-affinityligandstoahigh-affinityligandhasbeenusedbyFesikintheSARbyNMRstrategy.Thisexperimentalmethodsearchesforrelativelysmallligandsthatbindtoadjacentpocketsofabindingsiteofsmallproteins.Inthenextstep,thefragmentsareconnectedtoahigh-affinityligand.SeveralotherNMR-basedtechniqueshavebeendevelopedtosearchforfragments,whichlatercanbecombinedtonewleadstructuresSoakingofproteincrystalswithamixtureofsmallligandsthatdifferinsizeandshape,incombinationwithhigh-throughputcrystallography,isanotherpromisingnewapproachinleaddiscoveryInadditiontotheseexperimentaltechniques,thereareseveralcomputer-assistedtechniquesforthecombinationoffragmentstonewleads.寻找先导化合物的新方法Computeraideddrugdiscovery:PharmacophoresearchesandVirtualscreening第二十五页，共五十页，编辑于2023年，星期二Fromfragmentstoleads第二十六页，共五十页，编辑于2023年，星期二第二十七页，共五十页，编辑于2023年，星期二第二十八页，共五十页，编辑于2023年，星期二先导化合物的优化先导化合物一般不能直接成为药物，原因是多方面的，可能由于作用强度或特异性不高，或药代动力学性质不适宜，或有较强的毒副作用，或化学上或代谢上的不稳定性等，需要对其结构作化学改造和修饰，以优化物理化学和生物学活性。水溶性差水溶性好第二十九页，共五十页，编辑于2023年，星期二相似性原理

拼合原理

药物设计的经典原理和方法生物电子等排原理

前药原理

软药原理此外还有导向原理、基于受体结构的设计、基于配体分子的设计等。第三十页，共五十页，编辑于2023年，星期二第三十一页，共五十页，编辑于2023年，星期二先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系列化合物，评价活性和吸收，建立结构与活性关系（SAR）。通过构效分析，不仅可揭示化合物的作用机理，更可指导设计合成，提高优化效率。分子的相似性：分子结构相似（相对分子量、分子式、功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范德华表面和分子力场等）的化合物简称为类似物。通常说来，类似物具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架。分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又对立的概念。多样性系指结构多种多样，意味着分子不相似性，所以相似性结构不可能是多样的。为了发现苗头物或先导物，开始设计的化合物结构应尽可能多样和不相似性，这虽然很难（尤其组合化学和平行合成更为突出），但非常必要。为了优化先导物，就应体现有控制地相似性和一定限度内的多样性，在不改变或丢失药效基团的前提下尽可能地体现多亲性。相似性原理第三十二页，共五十页，编辑于2023年，星期二相似性原理在药物分子设计中始终占有突出的位置，应用最为广泛，也因此形成了许多原理和假设，指导着新药设计和构效关系的研究。与分子的多样性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解药物作用靶标的分子结构为前提，即使不清楚先导物的作用机理，也可根据一定的法则从其本身的结构出发进行变换，实现分子的优化操作。当然，在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的生物活性。这是因为药物的生物活性是在复杂的体系中呈现的，在与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状（构型或构象）的不同，都会导致不同的活性。但这并不影响相似性原理在药物设计中的广泛应用。第三十三页，共五十页，编辑于2023年，星期二类似物设计：基于相似性原理对先导化合物进行结构修饰或改造，以便获得比先导化合物具有更好疗效、更小/少毒副作用的新药。疗效更好类似物设计目的毒副作用更小/少更便于合成药效保持或更好药效减小或消失类似物设计结果毒副作用减少/小毒副作用变多/大新的药效第三十四页，共五十页，编辑于2023年，星期二烃链同系化类似物神经氨酸苷酶（neuraminidase）抑制剂达菲第三十五页，共五十页，编辑于2023年，星期二ACEinhibitorsenalapril依那普利环烃同系化类似物第三十六页，共五十页，编辑于2023年，星期二插烯类似物要使更多的多巴进入脑内，需抑制外周的O－甲基转移酶，以便提高药效，减轻副作用，下列药物经广泛临床试验，可延长多巴半衰期，使脑内多巴的水平稳定。有肝脏毒性无肝脏毒性托卡明恩他卡明第三十七页，共五十页，编辑于2023年，星期二“插烯”磷酸二酯酶PDE5抑制剂进一步优化扎普司特抗过敏药，有部分PDE抑制作用第三十八页，共五十页，编辑于2023年，星期二合环与开环饱和链环合成环状物，或环状物开环成链状分子，均改变了分子的形状、构象和表面积，会影响与受体的识别和结合，也影响药代动力学性质。第三十九页，共五十页，编辑于2023年，星期二将链状结构连接成环的分子设计，目的是限制分子的构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。昂丹司琼（Ondansetron）广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐等副作用的5-HT3受体拮抗剂。将其吲哚环和环已酮环再稠合成环，得到的西兰司琼（Cilansetron）活性提高10倍。