药物化学-麻醉药

药物化学-麻醉药第一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二华佗（公元200年）上臂手术分离注意力（公元1205年）酒精麻醉（中世纪）第三页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第一次公开麻醉手术（1946.10.16byW.T.G.MortonandC.T.Jackson）第四页，共六十五页，编辑于2023年，星期二无痛用于门诊手术第五页，共六十五页，编辑于2023年，星期二辞源注解

麻：麻木、感觉神经受压迫，暂失知觉醉：“酉”为酒，“卒”为终结。即酒喝至不能再喝，即为醉。麻醉：用药物或针刺使肌体暂时丧失知觉。第六页，共六十五页，编辑于2023年，星期二麻醉药发展史扁鹊—毒酒：麻醉剂；神药：催醒(analeptic)药

华佗—麻沸散

西欧古代也曾用罂栗、曼陀罗、曼德拉草（mandaragora）和酒精进行麻醉。第七页，共六十五页，编辑于2023年，星期二A、罂粟（鸦片）B、古柯（可卡因）C、毒马钱（箭毒）第八页，共六十五页，编辑于2023年，星期二1846年乙醚麻醉成功。

1884年开始使用可卡因。

1905年普鲁卡因的合成奠定了局部麻醉药的基础。

1872年水合氯醛的使用开启了静脉麻醉药的先河。

1923年环己巴比妥应用于临床。

1933年硫喷妥钠应用于临床。

1935年分离出右旋筒箭毒碱，1942年用于临床。

1956年氟烷用于临床后，甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等相继问世。

1956年丙泮尼地，羟丁酸钠1956、氯胺酮1962、依托咪酯1972、丙泊酚1977先后用于临床麻醉。丁卡因1930、利多卡因1944、布比卡因1960、罗哌卡因1988第九页，共六十五页，编辑于2023年，星期二维库溴铵依托咪酯丙泊酚第十页，共六十五页，编辑于2023年，星期二麻醉药全身麻醉药局部麻醉药第五章麻醉药(AnestheticAgents）麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物第十一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二局部麻醉药全身麻醉药作用于中枢神经系统，使其受到可逆性的抑制，从而意识、感觉特别是痛觉和反射消失，便于进行外科的手术作用于神经末梢及神经干，可逆性地阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉丧失,而不影响意识，便于进行局部的手术和治疗麻醉药的作用和分类（GeneralAnesthetics）（LocalAnesthetics）第十二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第十三页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第十四页，共六十五页，编辑于2023年，星期二一吸入性麻醉药二静脉麻醉药通常是一类化学性质不活泼的气体或易挥发性液体如（1）氧化亚氮（N2O）（2）醚类，如乙醚（3）脂肪烃类，如环丙烷、氯仿（4）氟代烃类，如氟烷根据给药途径不同，可分为第一节全身麻醉药第十五页，共六十五页，编辑于2023年，星期二吸入性麻醉药的性质与麻醉作用之间的关系结构非特异性药物，作用主要取决于分子的物理或物理化学性质，与其化学结构或化学性质并无直接联系吸入给药肺部血液脑部经过交换转运发挥作用过程扩散分布到进入第十六页，共六十五页，编辑于2023年，星期二脂溶性越高,麻醉作用越强[作用机制]溶于膜脂质层脂质分子排列紊乱膜蛋白质及离子通道构象和功能改变抑制神经细胞除极化阻断神经冲动的传递麻醉

干扰递质门控的抑制性氨基酸受体-离子通道复合物功能，其中与GABAA受体和甘氨酸受体离子通道复合物的作用第十七页，共六十五页，编辑于2023年，星期二最小肺泡浓度(minimumalveolarconcentration，MAC)

在一个大气压下，能使50%病人痛觉消失的肺泡气体中药物的浓度。越低，药物的麻醉作用越强血/气分布系数

是指血药浓度与肺泡气体浓度达平衡时的比值。分布系数大，血药浓度上升慢，诱导期较长,停药后恢复也较慢脑/血分布系数

指脑中药物浓度与血药浓度达平衡时的比值,系数大的药物作用强第十八页，共六十五页，编辑于2023年，星期二恩氟烷异氟烷地氟烷七氟烷氧化亚氮血/气分布系数1.81.40.420.650.47脑/血分布系数1.42.61.31.71.06MAC(%)1.61.26.02.0105吸入性麻醉药物比较第十九页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第二节、局部麻醉药的发展

Developmentoflocalanesthetics1.对可卡因的认识和分析阶段2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段3.普鲁卡因的合成和研究阶段4.局部麻醉药的新药研究和发展局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物,在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛.第二十页，共六十五页，编辑于2023年，星期二1.对可卡因的认识和分析阶段在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼古柯树叶来止痛。1860年Niemann从古柯叶中提取到一种生物碱，并命名为可卡因（Cocaine).1884年Cocaine作为局麻药正式应用于临床。第二十一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二Willstatter确定了Cocaine化学结构无麻醉作用1915年Nobelprize第二十二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第二十三页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第二十四页，共六十五页，编辑于2023年，星期二2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段

人们合成了系列苯甲酸酯类化合物，于1890年发现了苯佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并应用于临床。奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐，则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了Procaine。第二十五页，共六十五页，编辑于2023年，星期二3.普鲁卡因的合成及研究阶段第二十六页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第三节、局部麻醉药的结构类型

Chemicalstructuresoflocalanesthetics对氨基苯甲酸酯类酰胺类氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类第二十七页，共六十五页，编辑于2023年，星期二1.对氨基苯甲酸酯类Procaine的结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短第二十八页，共六十五页，编辑于2023年，星期二苯环上的变化位阻—酯基的水解减慢—局部麻醉作用增强第二十九页，共六十五页，编辑于2023年，星期二氨基侧链的变化第三十页，共六十五页，编辑于2023年，星期二碳链的变化第三十一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第三十二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二2.酰胺类第三十三页，共六十五页，编辑于2023年，星期二3.氨基酮类如何制备？第三十四页，共六十五页，编辑于2023年，星期二4.氨基醚类第三十五页，共六十五页，编辑于2023年，星期二5.氨基甲酸酯类第三十六页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第四节、典型药物第三十七页，共六十五页，编辑于2023年，星期二性质：第三十八页，共六十五页，编辑于2023年，星期二水解性：酸、碱和体内酯酶均能促使水解。在酸性条件下水解较慢，在碱性条件下水解加速，水解反应如下所示。水溶液最稳定的pH值为3-3.5。

第三十九页，共六十五页，编辑于2023年，星期二芳伯胺的性质：第四十页，共六十五页，编辑于2023年，星期二碱性：第四十一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二Thepreparationofprocainehydrochloride第四十二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二原料的合成：第四十三页，共六十五页，编辑于2023年，星期二体内代谢.水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇—前者80%可由尿排出，或形成结合物后排出—后者30%随尿排出.其余可继续脱氨、脱羟基和氧化后排出临床应用：盐酸普鲁卡因具有良好的局麻作用，毒性低，无成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。第四十四页，共六十五页，编辑于2023年，星期二盐酸利多卡因

Lidocainehydrochloride第四十五页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第四十六页，共六十五页，编辑于2023年，星期二Thesynthesisoflidocainehydrochloride第四十七页，共六十五页，编辑于2023年，星期二代谢途径：

Lidocaine在体内大部分经肝脏代谢。第四十八页，共六十五页，编辑于2023年，星期二Lidocaine的临床应用第四十九页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第五节、局部麻醉药的构效关系

Structure-ActivityRelationshipsofLocalAnesthetics（SAR）第五十页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第五十一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第五十二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第五节、局部麻醉药的作用机理

ActionmechanismofLocalAnesthetics能够阻断感觉神经冲动的发生和传导，通过直接与神经细胞膜上电压门控钠离子通道相互作用，使神经纤维兴奋阈值升高，膜通透性降低，阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局麻作用。第五十三页，共六十五页，编辑于2023年，星期二1．局麻作用（1）一般规律：神经纤维末梢、神经节、中枢突触最敏感；无髓比有髓纤维敏感，细比粗纤维敏感。

（2）麻醉顺序：痛觉——冷、温、触觉——压觉——运动麻痹恢复顺序相反2.麻醉机制

正常冲动形成：静息电位，冲动到达，Na+内流，K+外流

——去极化——动作电位——扩布传导。局麻药穿入胞膜，在膜内侧阻止Na+通道——抑制动作电位

——阈电位↑、去极化速度↓、动作电位↓、传导速度↓不应期↑——神经细胞丧失兴奋性和传导性

[药理作用]

第五十四页，共六十五页，编辑于2023年，星期二钠通道的结构模拟图

局麻药的作用机制是：稳定细胞膜，降低细胞膜对Na+的通透性，阻断Na+通道，阻滞Na+内流，阻止神经细胞动作电位的产生而抑制冲动、传导。第五十五页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第五十六页，共六十五页，编辑于2023年，星期二思考题：1.写出下列药物的结构式：普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、达克罗宁2.简述局麻药的SAR？3.普鲁卡因有哪些性质？4.普鲁卡因、利多卡因的合成？第五十七页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第五十八页，共六十五页，编辑于2023年，星期二麻醉分期麻醉分期随着麻醉药在体内浓度的增加，麻醉作用亦发生相应的由浅入深的过程。为了取得满意的麻醉效果，避免意外事故，熟悉和掌握全麻药的麻醉分期(麻醉深度)十分必要。一般人为地将麻醉过程分为三期（有的分四期），但各期间并无明显界限。主要分期指标——意识、感觉、呼吸次数与深浅、血压高低、脉搏次数与性质、瞳孔大小、角膜反射有无、骨骼肌张力变化等，作为判断各期的指征。第五十九页，共六十五页，编辑于2023年，星期二（三）麻醉分期第一期诱导期——

又分为镇痛期和兴奋期。①镇痛期

(随意运动期):——

指从麻醉给药开始，至意识消失为止。此期主要是网状结构上行激活系统和大脑皮层受抑制。动物只是痛觉的迟钝，但意识尚有，呈现有意识的活动。

第六十页，共六十五页，编辑于2023年，星期二（三）麻醉分期②兴奋期

(不随意运动期):——

指从意识丧失开始，此期大脑皮层功能抑制加深，使皮层下中枢失去大脑皮层的控制与调节，动物表现不随意运动性兴奋、嘶鸣、挣扎、呼吸极不规则，兴奋期易发生意外事故，不宜进行任何手术。

此时动物已失去意识，但仍未进入麻醉程度，出现无意识的不随意动作，兴奋、挣扎、呼吸不规则、脉搏频数、血压升高，瞳孔扩大，肌肉紧张等。处于镇痛期与兴奋期合称诱导期。

第六十一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二（三）麻醉分期第二期外科麻醉期:——

指从兴奋转为安静、呼吸转为规则开始，麻醉进一步加深，大脑、间脑、中脑、桥脑依次被抑制，脊髓机能由后向前逐渐抑制，但延髓中枢机能仍保持。据麻醉深度可分为浅麻醉和深麻醉，兽医临床一般宜在浅麻醉期进行手术。

注意：呼吸、心跳、体温等

第六十二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二（三）麻醉分期①浅麻期——

痛觉、意识完