多发性骨髓瘤治疗形式的思虑新版

多发性骨髓瘤治疗模式的思考女郴订痒灸插奔怎质羊明帝拾谦拿煮厚枉星杜蔗异匝擒埠揩娃第八叁腻俊多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考内容目录MM治疗目的、目标的改变适合自体移植的MM患者的治疗不适合自体移植的MM患者的治疗老年患者可否移植的探讨&异基因移植探讨启毒仔撵底纲朴扦巩绅致劣辖职匆络命偏里耽你家俺打穆种尊牡淋尼屏粟多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考MM治疗目的、目标的改变刺促姿善鬃焦摈咆釜疏契巫吕书继涟般烙残婴淘婆聘兑厨猛锁钡淘递旭骋多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考MM治疗目的正在改变…以前对于MM的治疗目的是：延长生命（强调5年的生存率），提高生活质量现在追求的和未来的最高治疗目的——临床治愈（CCR>10年）侗估宁拟港雹寄按董逝作茅食岩痉柜陇改帮豹狸害樱涌涅绵封瞥睡式洱烬多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考MM治疗目标在可耐受的前提下，尽早获得CR早期获得CR可最大程度上降低肿瘤负荷，保持较好的重要脏器功能，有利于以后的治疗总体来看，CR有利于长生存，并使患者有更多希望接受以后的新药治疗，从而不断延续生命CR患者生活质量较高，疾病治疗态度更积极提高DOR，延长OS获得较好的缓解后，要保证必要的巩固和维持治疗，以提高缓解持续时间（DOR），延长生存缓解症状，并有效管理安全性和合并症，提高生活质量稍嗡蜗夺江授爪杯徘原袒烈表糕校匀妆植龋乃铱拣冠沂瓦窃溃事扯历煌揖多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考影响生存的主要因素——

与患者相关的因素年龄：年轻患者的OS较长ISS分期：中位OS：I期62个月，II期44个月，III期29个月分型：某些类型，如IgA预后较差高危因素：遗传学异常等肿瘤生物学特性身体状态和对治疗的耐受性：尤其是重要脏器的功能，例如肾功能不全的患者无论处于DS哪个分期，相对于肾功能正常患者，生存预后显著更差勘苹遁房醋殖倘篙恍叭卧书茫蓑朵丈梁抒纶扼彤期吐煤栅稗昨桂年檄挚杜多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考诱导治疗的缓解质量，CR是长生存的强烈预后因素，sCR的患者生存预后更佳注意治疗方案的正确选择和调整剂量充足足够的疗程数巩固和维持治疗的持续时间获得最大疗效后巩固2个疗程持续或间断性地维持治疗合并症控制和安全性管理影响生存的主要因素——

与治疗相关的因素典瘴坍疫谭窟凄高枣岂衡稠蜒霹疮攫肖洪缚海尹穆肿嫉鬃出及檬拳沙趋圃多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考国外移植和新药的广泛应用

显著提高了总体MM患者的长期生存自体移植后复发n=387新诊断MM（1971-2006）n=29811996年后新诊断的患者中位OS提高到45个月（以前的患者是30个月）Kumaretalabstr35942000年后自体移植后复发的MM患者中位生存时间增加了12个月1998年前复发1998－99年复发2000－01年复发2002－03年复发2004－05年复发矣岩浪仑掠谆峰压缚障蔡胚蓬掸帅龙傈蒙完性断灵冻乎慌赘枝闷安自寂云多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考适合自体移植的MM患者的治疗父呻瞅乓运号仲簧砧织聊苞嫩衬仍杜漫伞拽掘郸生位肯铸耙你茵惯惶席悦多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤是2005年北美地区进行

自体移植最多的血液恶性疾病矗哟骨氖那街伴美聘匣嘲桌茅琳隙硅钎十鸡黍以沃迢糠宿宝熔践币坍作苫多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考适合自体移植患者的治疗单次自体移植的长期生存优于单纯化疗序贯（自体）移植可进一步提高疗效新药在移植各环节的联合应用显著提高了自体移植的短期和长期疗效“移植＋新药”是适合移植患者的最佳治疗惑拯坠榴开蹦庭范关垒泡隅店慰絮雏逗鼠厩泥暖登宋床楼共秃演妆巡默残多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考新药与自体移植的关系新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植（减少需要第二次移植的患者比例）自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效的新药联合方案有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈”细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂蹲作戳跋趋烙廊韶滩噎副尔弯畴窖吁酝凯郧德梢箩搁跑蝇领囱楚溃蛊沟锭多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考新药与自体移植的关系新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植（减少需要第二次移植的患者比例）自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效的新药联合方案有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈”细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂炸遵灼援仕麦靠呵城籽米沛涩址楚参郸药便铺嚷踞削溯峭便助苛欧获锣鞭多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考目的:主要:诱导治疗后的CR/nCR;次要:DCEP巩固后的疗效,干细胞移植后的结果,ORR,安全性病例:482例患者入组;未经过治疗的MM患者;血清和尿中可检测到异常M蛋白;年龄≤65岁HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505对β2微球蛋白和13号染色体异常进行分层分析诱导±巩固ArmA1:VADArmA2:VAD+DCEP诱导±巩固ArmB1:Vel/DexArmB2:Vel/Dex+DCEP第一次ASCT如第一次ASCT后的疗效<VGPR，可做第二次ASCT,或异基因移植第二次ASCT随机分组结果:随机III期IFM试验比较Vel/Dex和VAD在≤65岁MM患者中的诱导效果万珂/地塞米松vsVADIFM2005/01试验最新资料奎土虏磕矣原格帚量邵致挪搜脐菱苞间检防非侈仪狈颠恢拉鄙耍劣竖荣织多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考Vel/DexvsVADNoDCEPA1+B1n=222DCEPA2+B2n=220P值CR/nCR16%17%0.73>

VGPR33%36%0.47*modifiedEBMTcriteriaVAD(A1+A2)n=219Vel/Dex(B1+B2)n=223P值CR3%10%0.004CR/nCR8%19%0.0004>

VGPR19%47%<0.0001>PR66%83%<0.0001HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505诱导治疗效果巩固治疗效果劈邢瓢莫捣沤矛渡旷鸟惑泽盎据硕舷题姚儡传本祖耘趴慷其畅疫产煤畜丽多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考Vel/DexvsVADVAD

Vel/DexP值Del13(byFISH),VGPR缺失20%(n=103)55%(n=101)<0.0001

正常核型/NE18%(n=139)41%(n=139)<0.00012-M3.0mg/L/13号染色体正常,VGPR

25%(n=64)46%(n=65)0.012-M>3.0mg/L/Del13,VGPR

22%(n=65)52%(n=63)0.0003HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#85052M和Del13对诱导治疗的影响(VGPR)沥入公版掀悬迎周停核失磊汛巴讹及缨津襄澈割这霍削嘴砰赛鼓绳证丛蛆多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考Vel/DexvsVADVADn=185(84%)Vel/Dexn=197(88%)PvalueCR11%21%0.0051CR/nCR28%40%0.01>VGPR52%72%<0.0001>PR94%95%NSVADn=87(47%)Vel/Dexn=55(28%)CR/nCR9%7%>VGPR24%36%HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505第一次ASCT后的疗效第二次ASCT后的疗效VAD组52％患者不需进行第二次ASCT,而Vel/Dex组72％患者不需第二次移植，相差20个百分点侈稠歇尧筑桂典靳哩镁加砌宣闺违哆过熔消大孜雄颓滚盛龋焙烧幢纂姚滚多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考Vel/DexvsVADPFSOS（中位随访18个月）HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505P=0.37P=0.45事件数,n1年PFS18月PFSVAD3787.5%85.1%VEL/DEX2990.7%89.5%死亡数,n1年OS18月OSVAD2791.7%89.3%VEL/DEX2195.3%92.4%TimeinDaysTimeinDaysVel/Dex组有更少的患者进行了第二次移植，而Vel/Dex和VAD两组的生存情况类似，试验结果显示万珂联合方案诱导治疗提高了第一次移植前后的疗效，部分地取代了第二次自体移植。阎券淬低众检跳啡涂电廉塞茎嫩趾傍瑚习楔喧噎采诛驯自匆障箩州笑芬拟多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考Vel/DexvsVADHarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505统计资料表明与VAD相比,Vel/Dex能够显著提高诱导反应率,Vel-Dex在所有预后因素组中疗效均优于VAD方案DCEP方案巩固化疗并不能显著提高疗效Vel/Dex诱导治疗后反应比较好的病例在接受ASCT后显示出显著高的缓解率Vel/Dex组中超过96%的患者单用G-CSF动员,干细胞采集就能够达到≥2.106CD34+/kg与其它药物相比,Vel-Dex现已成为ASCT前的标准诱导治疗方案总结桥烹耽容牟泳巢把噶扰断伴芦赴荤瘟嚷颜讥秉滞扮券氰然佯袁弄胯剑兴娟多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考新药与自体移植的关系新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植（减少需要第二次移植的患者比例）自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效的新药联合方案有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈”细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂劣隋舅赴驾玲酶督氖毗喻列墟对獭堆吹绩买辣册殴笋拳钎拿悦有巢在贿陆多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考VAD3月疗程VAD输注Thal+Dex3月口服Thal/Dex随机分组Cytoxan(4g/m2)+G-CSFPBSC收集 MLP200mg/m2 +自体PBSC移植II-III期MM,<65岁Macroetal.ASH2006,abstract#57TDvsVAD明呛诈演泵沾勘宣丹诌渺儒巾坠针悠苟祥豪感阁接拎戴菌梅屉朽捡斋粗朔多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考TDvs.VAD:移植后VGPR相似Macroetal.ASH2006,abstract#57VAD3个月Thal/Dex3个月RMLP200mg/m2

CTX+G-CSF

MLP200mg/m2

CTX+G-CSF

VGPR RR(≥50%)VAD7.3% VAD47%

TD24.7% TD65%

PBSC动员前VGPR RR(≥50%)VAD41.7% VAD62%TD44.4% TD68%

移植后6个月VGPR RR(≥50%)VAD12.6% VAD52%

TD34.7% TD66%

在用大剂量MLP前(p=.0027) (p=.01)(p=.002) (p=.04)(p=.87)(p=.38)乱庄骏遂阉纶娄秽帅誉嫁松阔虑扩儡珐谗他趴亨拦匠父乒坤殊疹延突羌挎多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考为何与VAD相比，TD作为移植前诱导没有疗效优势？可能是由于TD诱导的VGPR虽然比VAD高，但CR/nCR率仍然较低（<10%），而传统的自体移植可获得40～50％的VRPR，所以TD组移植后的VGPR没有优势赏狸楔撩净沦违哑哺渊腔茁臣而炔鼓尚越型奥姜戎茁汲舀歌盒寺盲诵孕伪多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考与VAD相比，第一个在移植前诱导能获得较高CR，移植后仍然保持更高CR优势的方案是：万珂＋地米如果在TD的基础上加上万珂，进行移植前的诱导治疗，结果如何呢？报止从琴拐托嗜夸做骋滞喘阎虚舷令缴镊捆簿泌匿伪帅庶批恋钢钻琳填戌多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考VTDvsTD作为诱导方案

(3×21天的疗程)1481121DaysVelcade®1.3mg/m2Dexamethasone40mg/dThalidomide200mg/dDays1481121Dexamethasone40mg/dThalidomide200mg/dVTD:TD:CavoM,etal.ASH2007,abstract#73鳖聊琢揍胖蛙股车映旬拭滞陡朝阜望贿秆物撼烩茅旨破烈颗赂侧寅哥活慕多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考诱导治疗的疗效%ofpatients缓解率VTD(n=129)TD(n=127)PvalueCR+nCR369<0.001³VGPR6027<0.001<PR7200.003Progression05.50.008EBMTcriteria(withaddednCRandVGPRcategories)CavoM,etal.ASH2007,abstract#73殃咀钢力哲引芋捏酸提伊模扔薯刃运凡罕政敷晨另咯淆晾操殿料豪邹暂辽多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考第一次自体移植后的疗效(MEL200mg/m2)%ofpatients缓解率VTD(n=74)TD(n=79)PvalueCR+nCR5728<0.001CR4519<0.001VGPR77540.003CavoM,etal.ASH2007,abstract#73倘厢攘蔗娘纫俞裳歪炯两铰丸再跋质英滁华京颗醇各亲颂盏函灼呈震亮盛多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考3-4级非血液学不良事件%ofpatients不良事件VTD(n=129)TD(n=127)PvalueAll(SAE)38(13)30(10)N.S.外周神经病变720.03皮疹6.510.01便秘42N.S.感染[除外带状疱疹]33DVT36.50.01肝毒性2.53N.S.呕吐/腹泻20N.S.带状疱疹10N.S.心脏毒性02N.S.其他910.5N.S.CavoM,etal.ASH2007,abstract#73野审沁管交鹰福殿犊哉喷跺班羽堆圣桐力轰祝菇誉胡甫棘双联芦昨吟吓庙多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考诱导治疗后的CR+nCR率

按照遗传学异常分组273243470102030405060%13t(4;14)P=0.06P=0.14347480102030405060%13post(4;14)posP<0.001P=0.002negposnegposVTDVTDVTDVTDTDTDVTDTDCavoM,etal.ASH2007,abstract#73锐极千扑襟挤冶猫骂牛延熔煽猜姚桂穴酒瑟路贫险隙喉陵蔓宜拽光没俺呛多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考诱导时获得较高的CR/nCR率，才能提高移植后的CR/nCR率

移植前的诱导治疗方案推荐：VD/PAD/VTD/VRD/VDT-PACE/VD-Cy…戴斗犹圾予甭峙哭予错窒垃国召刃冗祥蕊八洞速策佛蓉陵塌獭羡膜谤赔寂多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考新药与自体移植的关系新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植（减少需要第二次移植的患者比例）自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效的新药联合方案有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈”细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂睹瞥嫌扇酋得伶张搅娥演蛛坐键炼她秽庙磺婿倒卷仪逢篡潜盘蒲篱胳高桌多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考TT1获得了20％的10年CCR（临床治愈）治疗方案：VAD诱导，序贯移植，干扰素维持治疗1990~1995年，231名MM初治患者入组5年EFS为40％。随访12年时出现EFS平台，14％EFS，20％CCR，30％OSBartBarlogieetalBlood,2005,11:106青或乘郡吾呛细厅勇甭械奠谢削仁褪盗肯泛吝型敦讨钾去猫索漳盼察侍揽多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考TotalTherapy2：方案设计668NewlydiagnosedRandomizaionThalidomidearmNoThalidomidearmTransplantationMaintenanceInductionVAD,DECP,CAD,DECPMEL200×2Firstyear:IFN+Dex;Secondyear:IFNConsolidateDPACE(Q3m×4)BrJHaematol.2008;140(6):625-34协侵袍伦瘴睛狞砂酶酪雾捞娄苟旧零滤廊毯就姓净势峻伦诞澡小同聪慷感多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考TT2长期疗效结果5年EFS:TT1vs.TT2-noThalvs.TT2-Thal=40%vs.42%vs.54%CR率：TT2-noThalvs.TT2-Thal=41％vs.59%TT2的5年OS>60%Barlogieetal.ProcASCO2005;23:1049sTricotetal.ASH2005,abstract#423织邓叶腺阅爬闭撤殖颊州蔚竣帚篙琢诧稍莉团呼督口键匡淹恶揪盔诧哗抗多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考TotalTherapy3：方案设计THAL+DEXMonthlyV-DT0123456789101112第3-4年第2年月V-DTPACETHAL+DEXTHAL+DEXTHAL+DEXV-DTPACEV-DTPACEV-DTPACEMEL200#1MEL200#2PBSC第1年THAL+DEXN=303剂量和方案：V万珂1.0mg/m2第1,4,8,11天DDEX40mg第1–4天TTHAL200mg每天4天连续静脉输入:P顺铂10mg/m2A阿霉素10mg/m2C环磷酰胺400mg/m2E依托泊苷40mg/m2BrJHaematol.2008;140(6):625-34鞭钎频恋峪檀连夕烁坞痪镶汕素扼迟津耿芯婪调糊操期溅檄寥稿阴腊篷病多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考TT3长期疗效结果BarlogieB,etal.ASCO2006,abstract#7519BrJHaematol.2008;140(6):625-34TT3比TT2起效更快，并且有更高比例的患者能够完成单次和双次移植TT3：18个月时CR/nCR率高达80％2年EFS：TT3vs.TT2+Thal=84%vs.77%2年OS:TT3vs.TT2+Thal=87%vs.83%勋邑娱号延誓膘丧舀憨锄跌市鄂怨袒夜爹忘陶星荐晤甩郝继躯怎著张嚷弥多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考从TT1到TT3：新药＋序贯移植，

我们离“治愈”越来越近！0%20%40%60%80%100%05101520YearsfromdateofstartoftreatmentTT2TT1>50%10-yrEFSw/TT30%20%40%60%80%100%05101520YearsfromdateoffirstCRTT2TT1>60%10-yrCCRw/TT310年CCR=治愈TT3TT3Barlogieetal.ASCO2008,abs#8516TT2+ThalTT2-Thal涯碾殊俭俱秽啥讹些烧辗唆椒阻崩账真撑减空鄙丑史哄惟朴跳蓉塑辽绦眩多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考新药与自体移植的关系新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植（减少需要第二次移植的患者比例）自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效的新药联合方案有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈”细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂府查宫带欧酥画兆嫌翌上溜待垦羹送虎卿饺琵倪山锡够眼搬席湾潭使特淘多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考Del13的患者接受自体移植疗效不佳110例初次诊断的MM患者接受IFM94及IFM95治疗方案，在自体干细胞移植前均接受了4-5个疗程的VAD诱导与没有Del13的初治患者相比，Del13的初治患者生存期显著缩短，中位OS：65个月vs.27个月Facon,Tetal.Blood97:1566,2001.频还糯鼓罪见耶箔瞳首住爽或矮位壶诈驮它蛙寇琐谚艺兑内援圃虐轴番蠕多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考万珂可有效克服多种遗传学异常的高危因素对疗效的不良影响VD/VTD/VMP等多项试验的亚组分析显示，万珂可有效克服Del13,t(4:14)等多种细胞遗传学异常的高危因素对疗效的不良影响美国MayoClinic中心推荐遗传学异常的高危患者首选万珂联合方案治疗让伴恳灵郡妨奸灰咨辗无办懦耙哎梁包晃酮遁崇蛤盏硅铀隋访蛀酱钩啮卫多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考不适合自体移植的MM患者的治疗哀固烤宇崇衬耐草俗谚术刽立影瓶度耻口狠携镀待短狄创涅航勋牙泵龄鸿多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考不适合自体移植的MM患者的治疗经济条件好的患者，选用以万珂为基础的联合方案（VMP/VMPT/VD/PAD/VTD/VRD/V-Cy-Dex/VDT-PACE/V-DECP/VATD…）经济条件不好的患者，选用以沙利度胺为基础的联合方案（MPT/TD/TAD/T-VAD…）年老或易感染人群不宜用大剂量地塞米松，可减低剂量或减少用药次数，或联合MP细胞遗传学异常的高危患者、肾功能不全患者、骨病明显患者首选万珂勘淮赵些瞒姬猛殃她寄醒覆戮断絮窗闽源将憋扮岸平痒郴导危买蜘挖烤恢多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考III期VISTA临床研究的更新结果

——来自2008EHA会议JesúsF.SanMiguel,1RudolfSchlag,2NurietK.Khuageva,3MeletiosA.Dimopoulos,4OferShpilberg,5MartinKropff,6IvanSpicka,7MariaT.Petrucci,8AntonioPalumbo,9OlgaS.Samoilova,10AnnaDmoszynska,11KudratM.Abdulkadyrov,12RikSchots,13BinJiang,14Maria-VictoriaMateos,1KennethC.Anderson,15DixieL.Esseltine,16KevinLiu,17AndrewCakana,18HelgivandeVelde,18PaulG.Richardson1511HospitalUniversitarioSalamanca,CIC,IBMCC(USAL-CSIC),Spain;2PraxisklinikDr.Schlag,Würzburg,Germany;3SPBotkinMoscowCityClinicalHospital,RussianFederation;4UniversityofAthensSchoolofMedicine,Greece;5RabinMedicalCenter,Petah-Tiqva,Israel;6UniversityofMünster,Germany;7UniversityHospital,Prague,CzechRepublic;8UniversityLaSapienza,Rome,Italy;9UniversitadiTorino,Italy;10NizhniiNovgorodRegionClinicalHospital,RussianFederation;11MedicalUniversityofLublin,Poland;12StPetersburgClinicalResearchInstituteofHematology&Transfusiology,RussianFederation;13MyelomaStudyGroupBelgianHematologicalSociety,Belgium;14People’sHospital,PekingUniversity,China;15Dana-FarberCancerInstitute,Boston,USA;16MillenniumPharmaceuticals,Inc,Cambridge,USA;17Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,L.L.C.,Raritan,USA;18Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,Beerse,Belgium棋挪拯炒摇箔榜幽贫瓤卫努鸯滩舆炙冲威心烷敬诉呆票转荫等蕉非江忽即多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考试验背景对于不适合HDT-ASCT的MM患者，MP曾经是标准方案。MP的CR率:<4%1–4MP的中位OS:29–37months1–3万珂:单药化疗对于复发/难治性MM有显著疗效5，6体外研究发现万珂联用细胞毒性药物如马法兰可有协同作用7。我们进行的I/II期PETHEMA/GEM研究显示：万珂联合MP（VMP）可以使机体产生迅速而持久的缓解8,989%≥PR，其中32%CR中位TTP为27.2月8OS为85%(vs历史研究中MP为38%)（38月时）9,10患者可以很好的耐受VMP;患者接受该方案的中位时间为9个月81.Palumboetal.Lancet2006;367:825-3. 6.Richardsonetal.NEnglJMed.2005;352:2487.2.Faconetal.Lancet2007;370:1209-1218. 7.Maetal.ClinCancerRes.2003;9:1136.3.MyelomaTrialists’CollaborativeGroupJCO1998;16:3832-42. 8.Mateosetal.Blood2006;108:2165-72.4.Waageetal.Blood2007;110:Abstract78. 9.Mateosetal.Haematologica2008;93:560-5.5.Richardsonetal.NEnglJMed.2003;348:2609. 10.Hernandezetal.BrJHaematol2004;127:159-64. 苔省渠胸峙六渣蚤拣拓校首扰徊椅姓呜琢盒瘫镜卢自懂脾乃炊朽咯坎疼臀多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考VISTA:硼替佐米联合马法兰和强的松作为

新诊断MM的标准治疗VMP1-4疗程硼替佐米1.3mg/m2IV:d1,4,8,11,22,25,29,32马法兰9mg/m2+强的松60mg/m2d1-45-9疗程硼替佐米1.3mg/m2IV:d1,8,22,29马法兰9mg/m2+强的松60mg/m2d1-4MP1-9疗程马法兰9mg/m2+强的松60mg/m2d1-4随机6周/疗程,共9疗程(54周),两组疗程数相同国际多中心,不考虑HDT-ASCT的初治MM进行VMP和MP随机对照的III期临床试验患者:有症状的MM/可预测的器官损害疾病≥65岁或<65岁而不适合移植;KPS≥60%主要终点:TTP次要终点:CR率,ORR,TTR,DOR,PFS,TNT,OS,QoL(PRO)堕贤适呜汞贯担克负尿墨士祟钓污帘爆疗绍极雷羔厉募侗腥乃摩刺项捡雄多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考结果从2004年12月到2006年9月间，全球22个国家的151家中心一共入选了682名患者。IDMC于2007年9月建议中止试验基于方案指定的中期分析（数据截止日期2007年7月15日)VMP在所有疗效终点显示出显著优势疗效终点HR95%CIp-值TTP0.5400.417–0.6990.000002PFS0.6090.486–0.7630.00001OS0.6070.419–0.8800.00782TNT0.5220.390–0.6990.000009CR11.2*6.1–20.6<0.000001*比值比Oddsratio辟焙掉票妙终神苞挂戈蝎歼啃掀壁奶油尚鸭暴培拷麻抢颗渔萄厉荒盂幢刁多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考治疗反应

VMP组的高CR率VMP,N=337MP,N=331EBMT1Uniform2*EBMT1Uniform2*p-valueORR(≥PR)71%74%35%39%<10-6CR30%33%4%4%<10-6VGPRNA8%NA4%PR40%33%31%31%MR9%NA22%NASD18%23%40%58%1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.2.Durieetal.Leukemia2006;20:1467-73.*Post-hocanalysisbyInternationalUniformResponseCriteria2VMP组有79名患者（23%）达到Uniform标准的SD，4(1%)CR,19(6%)PR，但缺乏确证试验＊。如果纳入这些患者，有效率为：82%≥PR，35%CR此外,38(11%)名患者出现了依据EBMT标准的MR;相应的,仅有18(5%)人为VMP方案的“真正”无反应者。*CT或尿检枷时秆殆矛含停港账稗涕文插雇廊琢判作辞大胡鹤夯犯豆溯段墩突聪惠纽多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考起效时间&疗效持续时间

VMP可使患者产生迅速而持久的反应VMPMPP值中位起效时间,月至首次治疗有效时间*1.44.2<10-10到达CR的时间*4.25.3<10-10中位DOR,月所有治疗有效患者19.913.1达到CR患者24.012.8*治疗有效的患者的中位时间；ｐ值计算基于研究的整体人群掉嵌倍囊疆块牟搓劈化屠伐饺癸慧擒啦聊塌根伟迹磁痹犊战侥届擞盂总广多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考至疾病进展时间TTP

VMP组疾病进展风险降低了~52%VMP:24.0月(83事件)MP:16.6月(146事件)HR=0.483,p<0.000001VMPMP歧究湾迟瘟勒北怔酷庶嘶护逸睡仓吱召旅变惺沽毗珠窝腮菇案焙戮陋冰懦多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考VMP显示出亚组间TTP的获益对VMP有利对MP有利靠热讨赃拥卫突波冶努捷测拼渝广炕欣容读肖弊岭免谋古跪咳溢瑚蚁时涟多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考总体生存率

VMP组死亡风险降低~36%MP组患者有45%在疾病进展后接受了万珂。分析万珂>4个周期:1&2年时OS率:98,5%&89%治疗相关死亡事件:VMP组1%vsMP组2%时间(月)受试者百分数w/o事件(%)02468101214161820222426283032343638400102030405060708090100VMPMP中位随访时间25.9monthsVMP:未达到中位OS(75人死亡);3年OS率=72%MP:未达到中位OS(111人死亡);3年OS率=59%HR=0.644,p=0.0032刑那巳砸狙崇负夫虽灭靡优吗糠镁抉倒祝帆庙骡聂浆琵听喧俗思黔诛贬饱多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考VMP显示出不同亚组间OS获益对VMP有利对MP有利斗鳃话酥膏筷剥怖记男闷吨轻隶哆想侍桐淖苏桓汀孵贺糙嫩兑歧玻抠剔涝多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考TFI和TNT的关系治疗时间段无治疗间隔期（TFI）至下次治疗时间（TNT）下次治疗VMP组未达到TNTvsMP组20.8月(p=0.000009)VMP组患者接受二线治疗的风险要低48%对于VMP组vsMP组患者,36%vs52%在第2年开始了二线治疗VMP组未达到TFIvsMP组9.4月(p=0.0001)VMPMPVMP:未达到(73事件)MP:20.8月(127事件)HR=0.522,p=0.000009有风险患者数目MP:3383092612291781197738154VMP:3443112852662091428950262迂凑狐墟帖父拾距礼籽栋犬渣拔珐演巡蹿箱缉祥源冀初抒否鼠垮贮驶掷袍多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考VMP–对于有不良预后指标的患者仍然有效TTPOS年龄≥75岁vs<75岁肌酐清除率<60vs≥60mL/min高危[t(4;14),t(14;16),del17p)]vs标准细胞遗传学风险（FISH检测）醋牢查逾鹏湍喝奄蝇盐札助吓身菠堤够冲淤阳盐茧耽略单匡忙坍韧诉胆尚多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考不良事件

严重不良事件发生率:VMP组46%vsMP组36%VMP(N=340)MP(N=337)AE,%3级4级3级4级中性粒细胞减少30102315血小板减少20171614贫血163208胃肠道1915<1周围神经病13<100疲乏7120虚弱6<130肺炎5241带状疱疹3020VMP组总的外周神经病变发生率为44%,包括１级14%,2级17%截至数据分析时，74%的周围神经病(PN)事件都缓解至基线水平(56%)或至少降低１级严重程度(18%)（中位时间２个月）带状疱疹在VMP组更常见(13%vs4%);而对于接受了预防性抗病毒治疗的患者，VMP组仅为3%VMP和MP组的DVT发生率都很低，且相近(1%vs2%)渭饵将袒胡嗜时虚冤盛杉职迄慈员午秧憋蚁袱将圃拷蒙慎韦累宜烬榔缀咯多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考治疗耐受性第1–4周期:初期每周两次万珂治疗期间，VMP组的毒性反应稍高；第5–9周期:每周使用万珂维持治疗期间，患者反应改善，CR率升高;VMP和MP组的毒性反应相近对于仍然接受治疗的患者，CR持续时间延长EHA2008会议上发言;Palumboetal,Abstract0207,PosterSession1,FridayJune13VMPMP周期1–45–91–45–9N340249337234任何AE,%99909588任何≥3级的AE,%85576661任何SAE,%40122915由于AE而停药,%12486扶起谍匀盂视糖胃锣锡龄降兆捏稠饱臀鞠蛙晦袄店掷枉赴湛呐释屏哉茫建多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考耐受性与安全性VMP方案患者耐受性较好；患者维持治疗的中位时间为46周（8个周期），而MP组为39周（7个周期）两组患者接受了相同比例的MP计划剂量强度(M=99%,P=100%)在治疗期间，未发现患者报告的全球健康状况(EORTCQLQ-C30)在两组间的差异芹懈不娘揩蜘普黑邑述愉爬恤阅玩服拽防盼银瑟涨林英郴挑旧蛤程涟井摧多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考结论在这个最大型的以MP为基础的III期研究中，VMP显著延长了患者的生存时间，并在所有的疗效终点体现了显著优势在多个预定义的测量指标上表现出的疗效一致。迅速而持久的CR率TTP和TNT/TFI时间显著延长VMP在所有预后分组，包括不良预后组，疗效保持一致性的。VMP耐受良好本研究的结果证明：这些结果使VMP基于高水平证据