科素亚降低脑卒中的优势

内容高血压与脑卒中的关系

ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防ARB与脑卒中预防临床试验可能机制当前第1页\共有52页\编于星期五\11点高血压的后果高血压大脑心脏肾脏终末期肾病心肌梗塞,猝死心力衰竭脑卒中,痴呆1.Weiretal.AmJHypertens1999;12:205S-213S.2.BeersMH,etal.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.1999:1629-1648.3.FrancisCK,etal.HypertensionPrimer:TheEssentialsofHighBloodPressure.2nded.1999:175-176.4.HersheyLA,etal.HypertensionPrimer:TheEssentialsofHighBloodPressure.2nded.1999:188-189.当前第2页\共有52页\编于星期五\11点MUCA前瞻性研究：按SBP分层，多因素调整冠心病，缺血型和出血型脑卒中发病的相对危险(RR)

%SBPmmHg

收缩压升高脑卒中危险增加超过冠心病中华流行病学杂志.2005;26(1):58-61

当前第3页\共有52页\编于星期五\11点血压越高脑卒中的发生率越高

FraminghamstudyKannel,Sorlie(1975)每年平均发生率(/10000)100500 血压正常

(<140/90mmHg)

血压临界值

高血压 (>160/95mmHg)

(男性和女性平均45–74岁) 女性 男性5143861748p<0.01当前第4页\共有52页\编于星期五\11点高血压是脑卒中最重要的危险因素高血压高血脂吸烟缺少活动肥胖心房颤动010203040脑卒中人群中各种高危因素比例(%)RR3–5RR2RR1.5RR2.7RR2RR2RR5–17AlbertsMJ.CurrMedResOpin2003;19:438–441.颈动脉狭窄RR=相对危险当前第5页\共有52页\编于星期五\11点中国脑卒中的发病率及危害性全国病例700万每年新发病历250万每年死于卒中165万，中国脑卒中占总死因第一或二位每12秒有1个中国人发生卒中每21秒有1个中国人死于卒中中国和日本人群中，血压升高对脑卒中发病作用的强度为西方人群的1.5倍当前第6页\共有52页\编于星期五\11点中国心血管防治的重点是脑卒中中国高血压防治指南

中国高血压防治指南（2005年修订版）P2.当前第7页\共有52页\编于星期五\11点内容

高血压与脑卒中的关系ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防ARB与脑卒中预防临床试验可能机制当前第8页\共有52页\编于星期五\11点UKPDS研究中严格的血压控制和非严格的血压控制选择性终点事件的发生率任何糖尿病相关的终点糖尿病相关的死亡脑卒中微血管并发症每1千病人年事件数P=0.005P=0.02P=0.01P=0.009非严格血压控制(n=390)平均血压达到154/87mmHg严格血压控制(n=758)平均达到血压144/82mmHgUKPDSGroup.BMJ.1998;317:703–713.44%危险性下降-10/5mmHg01020304050607080严格的血压控制较不严格的血压控制更有效降低脑卒中发生率当前第9页\共有52页\编于星期五\11点严格的血糖与血压控制和UKPDS结果的关系脑卒中任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管合并症-50-40-30-20-100%相对危险度的下降严格的血糖控制(Goal<6.0mmol/lor108mg/dL)严格的血压控制(Average144/82mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.

2000;36(3):646-661.*****P<0.05与严格的血糖控制相比降低脑卒中危险降压比降糖更重要当前第10页\共有52页\编于星期五\11点临床试验人群比较药物脑卒中危险Hope CV高危人群ACEIvs安慰剂31%SHEP ISH利尿剂vs安慰剂

36%Syst-Europe ISH CCBvs安慰剂 42%Syst-ChinaISHCCBvs安慰剂 38%各类抗高血压药物预防脑卒中的作用优于安慰剂当前第11页\共有52页\编于星期五\11点BoschJetal.BMJ.2002;324:1-5

HOPE研究降低脑卒中危险ACEI优于安慰剂Kaplan-Meier曲线随访天数-Up050010001500安慰剂雷米普利0.010.060.050.040.030.020RR:32%,P=0.0002当前第12页\共有52页\编于星期五\11点SBPDBP–3.32–1.42–0.661–1.11–4–3–2–10mmHg雷米普利安慰剂1.BoschJetal.BMJ.2002;324:1–5.2.SleightPetal.Lancet.2001;358:2130–2131.HOPE研究ACEI降低脑卒中危险优于安慰剂源于血压的差异当前第13页\共有52页\编于星期五\11点SvenssonPetal.Hypertension.2001;38:e28–e32.夜间SBP夜间DBPN=18N=18–16–711–20–15–1005mmHg雷米普利l安慰剂N=20–5N=20HOPE亚组研究治疗一年ACEI与安慰剂血压差异显著24小时动态血压监测当前第14页\共有52页\编于星期五\11点HanssonL,etal.Lancet.1999;354:1751-1756.STOP-2：头对头的比较研究显示各种抗高血压药物预防卒中无差异每1千病人年的事件P=0.018P=0.0250510152025充血性心力衰竭所有心肌梗死糖尿病其他心血管死亡猝死致死性脑卒中非致死性心肌梗死心血管死亡钙拮抗剂ACEI传统药物当前第15页\共有52页\编于星期五\11点小结脑卒中是高血压靶器官损害之最，高血压是脑卒中最主要危险因素。高血压是预防脑卒中最关键的可控因素，降血压治疗预防脑卒中发病和死亡，严格的血压控制好于不严格的血压控制。

阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和ACEI与安慰剂的对照研究提示降血压治疗可降低脑卒中发病危险性。头对头的比较研究显示：

预防脑卒中的益处源于降低血压的差异当前第16页\共有52页\编于星期五\11点内容

高血压与脑卒中的关系ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防

ARB与脑卒中预防临床试验可能机制当前第17页\共有52页\编于星期五\11点氯沙坦干预高血压患者生存研究TheLosartanInterventionforEndPointReductioninHypertension(LIFE)Study多国多中心，随机、双盲、平行对照研究9193例诊断为伴有LVH的高血压患者接受氯沙坦和阿替洛尔为基础的降压治疗平均随访4.8年评估心血管疾病的发病率和死亡率当前第18页\共有52页\编于星期五\11点LIFE的设计/剂量调整*除ACEIs,AIIA和beta-blockers外的其它降药药物DahlöfBetalAmJHypertens1997;10:705713血压控制目标：收缩压<140mmHg日

14日7日1月1月2月

4月6年1年1.5年2年2.5年3年3.5年4年5安慰剂氯沙坦50mg=科素亚阿替洛尔50mg氯沙坦50mg+HCTZ12.5mg=海捷亚氯沙坦100mg+HCTZ12.5mg氯沙坦100mg+HCTZ12.5-25mg+其它药物*阿替洛尔50mg+HCTZ12.5mg阿替洛尔100mg+HCTZ12.5mg阿替洛尔100mg+HCTZ12.5-25mg+其它药物*当前第19页\共有52页\编于星期五\11点循证医学证据：LIFE研究TheLosartanInterventionForEndpointReductioninHypertensionStudy

（氯沙坦高血压患者生存研究）9193名合并左心室肥厚的高血压患者，年龄55-80岁，其中包括1195名糖尿病患者平均4.8年随访周期随访44,119病人年7个国家的945个研究中心1096患者到达首要终点研究者发起的前瞻性、双盲、活性药物对照、依治疗意愿的、以社区为基础的研究当前第20页\共有52页\编于星期五\11点DahlöfBetalLancet2002;359:995–1003.收缩压舒张压平均动脉压mmHg180160140120100408060423624301218604854阿替洛尔(n=4588)氯沙坦(n=4805)阿替洛尔145.4mmHg*阿替洛尔102.4mmHg*阿替洛尔80.9mmHg*氯沙坦144.1mmHg*氯沙坦102.2mmHg*氯沙坦81.3mmHg*时间(月)LIFE研究中

氯沙坦为基础的降压治疗方案

与阿替洛尔为基础的降压治疗方案效果相似当前第21页\共有52页\编于星期五\11点显著降低首要综合终点危险研究月份0612182430364248546066氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔(n)458844944414434942894205413540663992382118548760246810121416发生首次事件的患者比例(%)心血管死亡、中风、心肌梗塞的综合终点氯沙坦阿替洛尔校正后危险性下降 13.0%,p=0.021未校正危险性下降 14.6%,p=0.009DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.危险病人数危险性

下降13.0%当前第22页\共有52页\编于星期五\11点LIFE研究

氯沙坦为基础的降压治疗方案

降低脑卒中危险优于阿替洛尔为基础的降压治疗方案氯沙坦阿替洛尔校正后危险性下降24.9%,p=0.001未校正危险性下降 25.8%,p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性中风发生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001当前第23页\共有52页\编于星期五\11点

新诊断糖尿病明显减少研究月份氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔(N=3979)氯沙坦(N=4019)06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危险性下降 25%,p<0.001未校正危险性下降 25%,p<0.001B.DahlöfattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到达终点比率危险性

下降25%当前第24页\共有52页\编于星期五\11点LIFE糖尿病亚组:

显著降低心血管事件和死亡 研究月份 0 6 12 18 24 30 36 4248 546066 Losartan(n) 586 569 558 548 532 520 513 501 484 459237127 Atenolol(n) 609 588 562 552 540 527 507 486 472 434 2049924201612840发生首次事件患者比例% 校正后危险性降低=24.5%;p=0·031未校正危险性降低=26.7%;p=0·017阿替洛尔氯沙坦LHLindholmetal.Lancet2002;359:1004-1010危险性

下降24.5%阿替洛尔氯沙坦当前第25页\共有52页\编于星期五\11点LHLindholmetal.Lancet2002;359:1004-10100612182430364248546066研究月份患者比例%24201612840校正后危险性降低=39%;p=0·002未校正危险性降低=40%;p=0·001阿替洛尔氯沙坦危险性

下降39%LIFE糖尿病亚组:显著降低总死亡率阿替洛尔氯沙坦当前第26页\共有52页\编于星期五\11点LIFE研究总结氯沙坦为基础的降压治疗与阿替洛尔为基础的治疗方案相比：

在相同降压疗效的前提下，进一步：减少心血管患病和死亡(13%)减少脑卒中(25%)减少新发生糖尿病(25%)在糖尿病亚组中:

-氯沙坦进一步降低心血管事件和死亡危险24%氯沙坦进一步降低总死亡率39%糖尿病伴高血压患者从氯沙坦的治疗中获益更大当前第27页\共有52页\编于星期五\11点Thesedatawerefromindependent,non-comparativestudies.HanssonLetalLancet1999;353:611-616;HannsonLetalLancet2000;356:359-365;HannsonLetalLancet1999;354(9192):1751-1756;DahlöfetalLancet2002;359:995-1003.相比活性对照药物，唯一在心血管患病率

和死亡率方面作用更优越的降压药物与安慰剂比较与活性药物剂比较当前第28页\共有52页\编于星期五\11点药物剂量LosartanAtenolol(n=4605)(n=4588)仅用50mg9% 10%50mg加其它药物*18% 20%100mg加或不加其它药物*50%43%脱落23% 27%*包括HCTZDahlofBetalLancet2002;359:995-1003.药物剂量分析当前第29页\共有52页\编于星期五\11点科素亚/海捷亚是唯一被证明与另一活性药物β阻滞剂阿替洛尔相比，在同等降压基础上能更进一步显著降低脑卒中危险性的药物具有里程碑意义的LIFE研究DahlöfBetalLancet2002;359:995–1003当前第30页\共有52页\编于星期五\11点降低血压脑卒中中间终点脑卒中临床终点↓收缩压↓舒张压↓左心室肥厚↓新发房颤同等降压效果氯沙坦更卓著降低血压超越于降压以外的益处氯沙坦降低脑卒中危险优势独具↓脑卒中氯沙坦更卓著当前第31页\共有52页\编于星期五\11点氯沙坦与氨氯地平±HCTZ

治疗ISH降压疗效相当*与基线相比P<0.001坐位收缩压(mmHg)氯沙坦50mg(29%)氯沙坦50mgHCTZ12.5mg(36%)氯沙坦100mgHCTZ25mg(35%)氨氯地平5mg(37%)氨氯地平10mg(35%)氨氯地平10mgHCTZ25mg（29%）

氨氯地平+HCTZ(n=419)氯沙坦+HCTZ(n=426)******治疗周VolpeM,etal.ClinTher2003;25(5):1469-1489第6、12、18周两组间降压疗效均无显著性差异（P=NS）当前第32页\共有52页\编于星期五\11点8010012014016010111213141516171819202122232412345678910ABPM，mmHg每天的时间，h收缩压舒张压MonterrosoV.Hetal.AdvancesinTherapy2000;17(2)117-131氯沙坦50mg(n=93）缬沙坦80mg(n=94）24小时各个时段氯沙坦降压幅度在数值上均优于缬沙坦科素亚有效控制24小时血压P=NS当前第33页\共有52页\编于星期五\11点血压与基线的变化(mmHg)氯沙坦50–100mg(n=2217)厄贝沙坦150–300mg(n=610)缬沙坦80–160mg(n=855)坎地沙坦8-32mg(n=593)替米沙坦20–160mg(n=442)Conlin,PR。JClinHypertens2000;2:253–257Eprosartan400-1200mg(n=441)各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）荟萃分析51项临床研究氯沙坦降压疗效卓越当前第34页\共有52页\编于星期五\11点降低血压脑卒中中间终点脑卒中临床终点↓收缩压↓舒张压↓左心室肥厚↓新发房颤同等降压效果氯沙坦更卓著降低血压超越于降压以外的益处氯沙坦降低脑卒中危险优势独具↓脑卒中氯沙坦更卓著当前第35页\共有52页\编于星期五\11点LIFE研究：科素亚同等降压基础上

进一步降低LVMILIFE各研究年自基线的变化变化(g/m2)DevereuxetalCirculation2004;110(11):1456–1462.氯沙坦(n=479)阿替洛尔(n=481)–20–15–10–50–25第1年第2年第3年第4年第5年最后一次

超声心动图检查p=0.021当前第36页\共有52页\编于星期五\11点血压与基线的变化(mmHg)科素亚方案(n=121)卡维地洛方案(n=114)氨氯地平方案(n=114)依那普利方案(n=114)Conlin,PR.JClinHypertens2000;2:253–257科素亚比CCB、阻滞剂和ACEI

更有效降低LVMI*+*P<0.001,+P<0.05vs基线*当前第37页\共有52页\编于星期五\11点0612182430364248546066012345678时间(月)首发事件患者比例

(%)相对危险:0.67[95%CI:0.55–0.85],p<0.001校正后相对危险:0.67[95%CI:0.55–0.85],p<0.001LIFE研究：氯沙坦在同等降压基础上

进一步减少新发房颤阿替洛尔(n=4182)氯沙坦(n=4298)33%P<0.001WachtellKetalAmJCollCardiol2005;45:705-711当前第38页\共有52页\编于星期五\11点房颤复发比例%随着药物剂量增加氯沙坦组房颤复发比例显著降低5mg50mg10mg100mg15mg150mgFogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50氯沙坦更有效减少高血压患者房颤复发

当前第39页\共有52页\编于星期五\11点内皮中层的变化(%)内膜中层厚度在第3年时自基线的变化–7.9%–1.7%p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛尔(n=22)氯沙坦(n=23)LIFE研究：科素亚同等降压基础上

进一步逆转颈动脉肥厚当前第40页\共有52页\编于星期五\11点IMT与基线的变化(mm)科素亚方案(n=121)卡维地洛方案(n=114)氨氯地平方案(n=114)依那普利方案(n=114)Conlin,PR.JClinHypertens2000;2:253–257**P<0.03,+P<0.05vs基线*科素亚比CCB、阻滞剂和ACEI

更有效逆转颈动脉肥厚当前第41页\共有52页\编于星期五\11点科素亚的心血管保护作用可以类推到海捷亚

AdaptedfromDahlöfBJAnnInternMed2004;364:413–414.使用氢氯噻嗪患者的比例％100806004020研究月份48602436120阿替洛尔组氯沙坦组72N=9193LIFE研究接近80％的病人联合使用了氢氯噻嗪，两组比例相当当前第42页\共有52页\编于星期五\11点降低血压脑卒中中间终点脑卒中临床终点↓收缩压↓舒张压↓左心室肥厚↓新发房颤同等降压效果更卓著降低血压超越于降压以外的益处科素亚降低脑卒中危险优势独具↓脑卒中唯一当前第43页\共有52页\编于星期五\11点LIFE研究

氯沙坦为基础的降压治疗方案

降低脑卒中危险优于阿替洛尔为基础的降压治疗方案氯沙坦阿替洛尔校正后危险性下降24.9%,p=0.001未校正危险性下降 25.8%,p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性中风发生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001当前第44页\共有52页\编于星期五\11点不同ARB的作用

类效应vs分子特异性ARB阻断AT1受体的作用:逆转心脏和血管重塑抑制炎症和抗动脉粥样硬化