慢性粒细胞白血病课件

慢性髓细胞白血病(CML)

多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤

分三期：慢性期、加速期、急变期

造血干细胞恶性克隆性疾病白细胞计数增高可见各阶段粒细胞以中晚阶段为主脾脏明显增大甚至巨脾90%以上存在Ph′染色体和BCR/ABL融合基因慢性期

早期无症状：偶尔发现血象异常、脾大代谢亢进症状：乏力、低热、多汗、盗汗、体重等腹胀、巨脾、脾梗塞脾区剧痛

50%肝轻至中度肿大胸骨中下段压痛阳性白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、神经精神症状、血栓

【临床表现】

正常人脾脏大小而慢粒病人呈现巨脾

慢性粒细胞白血病

加速期

不明原因发热、骨关节痛、贫血、出血加重及脾脏进行性肿大、原有治疗药物无效。急变期

CML的终末期，临床表现与AL相似，多为急粒变，20%-30%为急淋变，偶有单核、巨核及红细胞等类型的急性变。预后极差

1、血象

慢性期①

WBC：计数明显增高，常超过20109L，可达100109L以上，中性粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主；原始（Ⅰ+Ⅱ）细胞10％

嗜酸、嗜碱粒细胞增多

中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性②

RBC：慢性期正常或轻度减少③

PLT：慢性期正常或，后期↓【实验室检查】1原粒细胞

2、9中性中幼粒

3早幼粒

4中性晚幼粒5中性杆状核粒

6中性分叶核粒7、8分别为嗜酸杆及分叶粒

10成堆血小板（血片）

慢性粒细胞白血病

2、骨髓象：慢性期

增生明显至极度活跃

以粒系为主，粒/红比例明显增高中性中、晚幼粒及杆状核粒细胞明显增多

原粒10％

嗜酸、嗜碱性粒细胞增多

红系相对减少巨核细胞正常或增多，晚期减少

中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性，治疗有效时活性可增高，复发时又下降

骨髓活检：不同程度骨髓纤维化CML慢性期骨髓象

1原粒细胞

2、7嗜酸杆状粒

3、8嗜酸中幼粒

4嗜酸性晚幼粒

5、6中性中幼粒骨髓片：显示嗜酸粒细胞大量增生

慢性粒细胞白血病

细菌感染病人

中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)强阳性——积分明显增高

慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病病人中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP)

阴性——积分为零

慢性粒细胞白血病

加速期

外周血、骨髓原粒≥10％外周血嗜碱性粒细胞≥20％

PLT：进行性或加速及急变期易有附加染色体的异常+8、双Ph染色体、iI7qCFU-GM培养集簇增加而集落减少骨髓活检：胶原纤维显著增生急变期

CML的终末期，临床表现与AL相似，多为急粒变，20%-30%为急淋变，

外周血原粒+早幼粒细胞>30％

骨髓：

原粒+早幼粒细胞>50％

原始细胞>20％

原淋+幼淋>20％

原单+幼单>20％髓外原始细胞浸润

1嗜酸性分叶核

2嗜碱性早幼粒

4退化细胞

5早幼粒细胞

6、7、8中性分叶核，其余为原粒细胞（慢粒急变骨髓片）

慢性粒细胞白血病

3、细胞遗传学及分子生物学改变90％以上CML患者细胞中出现Ph′染色体（小的22号染色体），显带分析为ｔ(9;22)(q34；q11)RT-PCR检查：BCR-ABL融合基因（+），其编码蛋白P2105％CMLBCRABL融合基因阳性，Ph′染色体阴性。Ph染色体见于粒、红、单核、巨核、淋巴细胞，是确定诊断的依据加速及急变期易有附加染色体的异常+8、双Ph染色体、iI7q4、血液生化

尿酸

LDH溶菌酶Ph′染色体

t(9;22)(q34;q11)400bp200bp600bp500bp300bp100bp

90bp

165bp

21M图1RT-PCRBcr-abl融合基因电泳图注：M：Marker;1：b3a2；2：b2a2P210bcr-abl（强酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖细胞增殖失控/自主生长﹡抗凋亡﹡黏附缺陷-血细胞提前释放至循环BM增生极度活跃肝脾肿大WBC/PLT/RBCv1.白细胞持续增高2.脾大3.典型的血象和骨髓象改变4.NAP↓5.Ph′染色体6.BCR-ABL融合基因【诊断和鉴别诊断】诊断依据【鉴别诊断】一、其他原因引起的脾大

肝硬化、脾亢、血吸虫病、疟疾

类白慢粒原发病感染、恶性肿瘤等无脾不大或轻度肿大明显（巨脾）WBC很少＞50109/L可＞100109/L中毒颗粒常有常无嗜酸嗜碱细胞正常增多NAP强阳性活性↓Ph（-）（+）治疗随原发病治愈而消失需特殊治疗而缓解二、类白血病反应相似处：脾大、血象中WBC，出现幼粒细胞鉴别点：多数WBC＜30109/L

NAP阳性

Ph染色体（-）

骨髓纤维化改变：外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见

骨髓穿刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性

三、骨髓纤维化治疗伊马替尼（首选）干扰素化学治疗异基因造血干细胞移植治疗原则着重于慢性期的治疗，力争分子生物学水平的缓解慢性期甲磺酸伊马替尼（格(一）甲磺酸伊马替尼（格列卫）

是特异地针对BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治疗药物

与ABL酪氨酸激酶ATP的结合位点特异结合

竞争

↓

阻断ATP与ABL结合

抑制

↓ABL将三磷酸腺苷上的磷酸基转移至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程↓预防ABL诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即PDGF-R和c-Kit适用症：Ph′(BCR-ABL)阳性的慢性期、加速期、急变期CML

方法：400mg/d

疗效：8年无事件生存率81%总生存率85%完全细胞遗传缓解率83%副作用：

中性粒细胞↓、血小板↓恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、肌痛

终身服药、耐药IM治疗失败--BCR-ABL基因突变分析—第2代TKI、HSCT

具有T315I突变的------不适应IM----HSCT血液学缓解（HR）完全血液学反应（CHR）外周血细胞计数、分类恢复正常血小板<450109L

，所有症状和体征（脾大）消失部分血液学反应（PHR）类似完全缓解，仍存在少数幼稚细胞（原、早、中幼粒细胞），脾大缩小50%，血小板轻度增多细胞遗传学缓解（CyR）完全细胞遗传反应（CCyR）至少检查20个有丝分裂中期相见不到Ph染色体部分细胞遗传反应（PCyR）分裂相中Ph阳性细胞占1%~35%微小细胞遗传反应（minorCyR）分裂相中Ph阳性细胞占36%~90%分子学缓解（MR）完分子学反应（CMR）无法测到BCR-ABL转录本主要分子学反（MMR）BCR-ABL的mRNA转录本较基线下降3个数量级或以上CMLCP的治疗反应定义我国IM疗效标准满3个月满6个月满12个月满18个月任意时间治疗失败<CHR无CyR<PCyR<CCyR丧失HR；丧失CyR；出现高水平的IM耐药突变；Ph克隆演变治疗有效CHRminorCyRPCyRCCyR(二）化学治疗

羟基脲

是S期特异性抑制DNA合成剂，起效快，持续时间短，需小剂量维持。

适应症：

高龄、并发症、TKI和干扰素不耐受、白细胞淤滞症

用法：3g/d

WBC

20

109L

减量

WBC10109L

小剂量０．５－１g/d维持

只能达到血液学缓解α干扰素（IFN-α）适应症：不适合TKI和HSCT用法：

300-500万UIH每周3-7次，持续一年或更长常小剂量Ara-C合用疗效：

10年有效生存率70%

完全细胞遗传学缓解（CyR)13%。

副作用：发热、流感样症状（三）生物治疗异基因造血干细胞移植（AllOHSCT）是唯一能治愈CML的方法

条件：新诊断的儿童和青年依据年龄、脾脏大小、血小板数、原始细胞数等

综合的疾病进展风险预测可能性高，具有全相合供者，TKI治疗失败或不耐受者

疗