SEPSIS凝血功能紊乱-课件

Sepsis中的凝血功能紊乱

医学课件1脓毒症（Sepsis）普遍存在凝血功能紊乱

微血管内存在微血栓是全身炎症反应综合征（SIRS）的重要特征之一凝血系统激活和炎症的交叉是临床DIC的标志，

凝血功能紊乱是Sepsis中的常见病理反应

医学课件2正常止血、凝血和抗凝机制

维持循环血液的流动状态是凝血和纤溶之间平衡的结果。维持这种平衡依赖几个相关系统的功能保持正常。1、血管内皮细胞2、血小板3、凝血系统4、抗凝系统5、纤溶系统医学课件3血管内皮细胞内皮细胞依赖表面的血栓调节蛋白、组织凝血活酶和组织纤溶酶原激活物的表达，参与调节血栓形成或血栓溶解。内皮细胞光滑面上的糖萼层可排斥凝血因子和血小板的接触，防止内凝血系统的激活。血栓调节蛋白可灭活凝血酶和激活蛋白C起抗凝作用。

医学课件4血小板

血小板止血的两个阶段初期止血功能：受损部位的血管发生收缩，局部血流变慢。血小板在vonwillebrand因子（vWF）的存在下粘附在暴露的内皮下组织，为凝血酶或胶原激活分泌释放ADP和花生四烯酸代谢产物—TXA2引起血小板的聚集，纤维蛋白原也参与其中形成白色血栓。二期止血功能：血小板在血液凝固中也起重要作用如血小板具有“内源性凝血因子”功能；表面磷脂的促凝活性等。

医学课件5凝血系统

内凝血系统各种启动凝血所需因子均存在血液中。因子Ⅻ接触异常表面后被激活。再依次激活因子Ⅺ、Ⅸ。在因子Ⅷ、磷脂和钙的参予下，因子Ⅸ激活因子Ⅹ。在因子Ⅴ、磷脂和钙的参与下，因子Ⅹ将凝血酶原转变成凝血酶。凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激活因子ⅩⅢ，后者使纤维蛋白变稳定。

医学课件6凝血系统外凝血系统

受损组织释放组织凝血活酶进入血中，激活因子Ⅶ。因子Ⅶ又激活因子Ⅹ。进入上述共同途径：因子Ⅹ将凝血酶原转变成凝血酶，凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激活因子ⅩⅢ

医学课件7凝血过程医学课件8抗凝系统

循环中有三大主要的抗凝系统。抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）-硫酸肝素系统和蛋白C系统以及组织因子途径抑制剂（TFPI）途径。

医学课件9纤溶系统

纤溶酶原被内皮细胞释放的tPA激活产生纤溶酶，裂解纤维蛋白而溶解血栓。抑制tPA的是PAI，抑制纤溶酶的是α-抗纤溶酶等。医学课件10凝血和纤溶医学课件11Sepsis时凝血系统的变化

全身性感染时凝血系统紊乱非常普遍：促凝活性增加、抗凝活性减少、纤溶系统受抑制等，最终导致DIC的发生。医学课件12组织因子在凝血紊乱中的作用

许多证据表明引发凝血系统紊乱的主要机制是细胞表面表达糖蛋白组织因子。Sepsis患者凝血系统的激活是组织因子驱动的，而内源性凝血途径并不起主要作用。医学课件13接触系统接触系统是由高分子激肽原（HK）、前激肽释放酶（PK）和因子Ⅻ组成。激活标志物主要为PT和APTT医学课件14接触系统的作用调节血管紧张度抑制凝血酶对血小板的活化效应促进纤溶抑制粘附医学课件15炎症细胞因子对凝血的影响

研究最多的是促炎症细胞因子——TNF和IL-1和抗炎细胞因子——IL-10。

医学课件16炎症介质的影响医学课件17TNF和IL-1对凝血的影响

TNF和IL-1通过抑制血栓调节蛋白（TM）的表达以及活化蛋白C（APC）的生成，解除对凝血反应的抑制。TNF和IL-1使内皮细胞组织型纤溶酶原激活物（tPA）的合成减少，却增加组织型纤溶酶原激活物抑制剂（tPAI）的合成。蛋白C（PC）能抑制tPA的活性。医学课件18IL-10对凝血的影响IL-10能下调LPS诱导的单核细胞组织因子（MTF）mRNA的转录、蛋白质的表达及促凝活性，以限制最初过度的炎症反应中DIC的发展。IL-10同时阻断单核细胞B7和血小板p-选择素，将与IL-10协同作用，使MTF的表达降低，从而抑制Sepsis初期外周血中TF的作用。

医学课件19医学课件20炎症细胞因子对纤溶的影响

Sepsis时纤溶系统的激活至少部分是由TNF介导的。IL-12能通过增加血浆t-PA和纤溶酶-α2-抗纤溶酶激活物（PAP）的水平，但不改变PAI-I的浓度来激活纤溶系统。医学课件21内毒素在凝血系统紊乱中的作用

用敏感的实验室检查可以检测到所有革兰氏阴性杆菌感染所致的内毒素血症的患者都有凝血系统的广泛激活，而且在Sepsis中或SepticShock中由于肠道粘膜屏障受损和免疫功能降低，出现内毒素或菌群异位造成内毒素血症，最终引发DIC。医学课件22内毒素引起的DIC的发病机制血管内皮细胞（VEC）作为内毒素（ET）作用靶细胞VEC向促血栓性质转化神经酰胺介导VEC凋亡过氧化亚硝酸盐介导VEC损伤核转录因子NF-κB易位医学课件23磷脂酰氨基酸对凝血系统的影响所有的细胞膜都由磷脂双分子层组成，磷脂酰氨基酸主要分布在磷脂双分子层的内层，磷脂酰氨基酸由细胞膜内层转移到外层会激活血管内凝血系统。创伤、缺氧、细菌、病毒等都可以使细胞发生破损、细菌细胞壁也会因抗体、抗生素、热损伤等破损使得磷脂酰氨基酸暴露。

医学课件24磷脂酰氨基酸对凝血系统的影响Hardaway教授提出，在Sepsis发生中，许多原因可以引起红细胞、组织细胞、细菌细胞破裂，细胞膜内层含有致血栓形成的磷脂酰氨基酸，细胞破裂后，这些磷脂酰氨基酸暴露就引发了DIC。纤维蛋白阻塞器官的微循环，发展为ARDS或MODS。医学课件25抗凝系统对炎症反应的调节

AT-Ⅲ的对炎症反应的抑制作用

对于凝血过程而言,AT-Ⅲ是一个丝氨酸蛋白酶抑制物,能够灭活凝血酶¸因子Ⅹa、因子Ⅸa以及FⅦa/TF.作为抗凝系统最重要的因子,AT-Ⅲ同样在Sepsis患者DIC的发生和发展过程中起着重要的保护作用.医学课件26AT-Ⅲ对炎症反应的抑制机制

①AT-Ⅲ可以灭活靶酶活性中心,防止参与凝血过程的组成成分与活化细胞接触,从而限制粘附分子、细胞因子以及介质如血小板活化因子(PAF)的表达。②AT-Ⅲ与葡胺聚糖结合,可诱导PGI2形成增加,PGI2可抑制细胞因子的合成,抑制白细胞与内皮细胞之间的相互作用,包括白细胞的粘附、改变血管壁的通透性。

医学课件27AT-Ⅲ对炎症反应的抑制机制③AT-Ⅲ与某些细菌毒素(如内毒素)均可与细胞表面葡胺聚糖结合,故可通过竞争作用减轻细菌毒素的细胞反应.④AT-Ⅲ是一个潜在的溶酶体蛋白酶抑制剂,这些溶酶体蛋白酶在Sepsis时血浆浓度明显增高.医学课件28活化蛋白C的抗炎作用

APC的输入能阻断大肠杆菌性败血症中DIC的致死性作用.APC和内皮细胞蛋白C受体形成的复合物还可抑制一系列细胞反应.医学课件29TFPI对炎症的抑制作用

TFPI是一种重要的生理性外源性凝血途径抑制物.TFPI通过抑制白细胞的激活,来减轻Sepsis中血管的损伤以及凝血功能的异常。医学课件30凝血紊乱的促炎医学课件31DIC发病机制示意图医学课件32凝血功能紊乱的监测

实验室检查初步检查可检查血小板计数、凝血时间（CT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）和3P试验等。根据需要进一步检查血小板功能、凝血因子促凝活性、ATⅢ、纤溶酶原、FDP和循环抗凝物质的测定等。医学课件33凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展

凝血酶-抗凝血酶原复合物（TAT）间接测定凝血酶的激活状态及其血浆水平。凝血酶碎片1+2（F1+2）（F1+2）是在凝血酶的生成过程中，凝血酶原分子在精氨酸271-苏氨酸272键处被因子Ⅹa裂解释放的源于分子氨基端区的片段1+2，故其水平直接反映凝血酶的激活水平，可作为体内凝血途径激活状态的分子标志物。

医学课件34凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展

纤维蛋白肽A（FPA）

FPA是纤维蛋白原在凝血酶作用下转变为纤维蛋白过程中最先释放出的肽链片段，裂解纤维蛋白原分子中2条Aα链的氨基端精氨酶16-甘氨酶17键。其在血（尿）中水平增高，可间接反映凝血酶活性增高及凝血激活过程的启动。。

医学课件35凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展D-D二聚体

D-D是纤溶酶被激活后，降解交联纤维蛋白多聚体（XLFP）的释放产物，其免疫活性片段能反映XLFP血浆浓度。当纤维蛋白单体形成交联纤维蛋白时，由于纤溶酶降解 XLFP而释放D-D，故D-D既能反映凝血过程，又能反映纤溶亢进，是反映凝血和纤溶功能的理想的分子标志物。医学课件36凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展凝血酶调节蛋白（TM）

TM由内皮细胞合成，是反映抗凝血系统被激活和内皮细胞损伤的分子标志物。TM与凝血酶结合后可加速蛋白C（PC）的活化，活化蛋白C（APC）在磷脂和钙的参与下，抑制凝血系统，激活纤溶系统，增强AT-Ⅲ与凝血酶的结合，从而影响血栓的形成。

医学课件37凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展内皮素（ET）

ET主要是血管内皮合成的一种具有强烈收缩血管及调节凝血及纤溶的生物活性物质，在血管内皮细胞损伤时释放入血，血浆ET升高，可敏感而特异的反映内皮细胞合成ET的能力及内皮损伤的程度。

医学课件38针对凝血系统紊乱的治疗

凝血级联接触系统的激活和吞噬细胞的活化使机体产生了相同的炎症反应,而且两者相互作用,互为因果,形成恶性循环,显然补充抗凝物质既可重新恢复凝血平衡,又能终止失控的全身性炎症反应,是有效治疗Sepsis的新方法.

医学课件39肝素

理论上肝素诱导的AT-Ⅲ活性增加可以抑制凝血级联的所有的丝氨酸蛋白酶凝血因子,防止凝血系统激活进展为DIC或DIC的进一步发展。但Sepsis患者的AT-Ⅲ明显下降,限制了这种方法的治疗效果.

尽管输注低剂量或低分子肝素对Sepsis患者有一定好处,但支持其应用的客观临床资料还很少.医学课件40AT-Ⅲ浓缩制剂

使用AT-Ⅲ浓缩制剂治疗Sepsis和DIC患者可以提高生存率由于基础疾病复杂多样,凝血系统异常只是Sepsis的紊乱之一,所以不同研究的结果差异较大.实际上.在某些医院(尤其在德国),AT-Ⅲ浓缩制剂已是治疗Sepsis的常规用药.医学课件41蛋白C临床实验结果显示使用重组人活化蛋白C(rAPC)治疗重症Sepsis的Ⅲ期临床结果令人鼓舞.

医学课件42重组人类活化蛋白C（rhAPC）作用

①抗血栓-预防凝血和溶解微血栓。②抑制凝血酶产生间接抗炎，防止凝血酶放大炎症反应。③调节炎症介质和抑制核因子NF-κB途径改善基本炎症反应发挥直接抗炎作用。④调节凋亡和生存途径，保护内皮功能免受炎症介质诱导的细胞凋亡的损害。

医学课件43抗组织因子以及重组TFPI重组TFPI有稳膜作用。重组TFPI不但能增加心输出量,还能弱化Sepsis性血压下降.但是增加TFPI水平可能引起内皮细胞的损伤。目前重组TFPI治疗重症Sepsis的Ⅲ期临床实验正在进行中.

医学课件44纤溶治疗

局部或全身促凝效应的增加是Sepsis中普遍存在的问题.Sepsis期间,虽然应该考虑DIC引起的出血,但同时出现的微血管血栓或终末器官衰竭的损害可能对治疗效果的影响更重要.可以使用纤溶酶原激活剂溶解器官内的微血栓.医学课件45三代溶栓剂

第一代溶栓剂针对底物特异性较宽，对纤维蛋白的选择性较低，如尿激酶（UK）、链激酶（SK）、尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）等。其中用尿激酶治疗Sepsis的Ⅰ期