第七章缺血再灌注损伤

教学目标1.掌握缺血-再灌注损伤、自由基、活性氧、钙超载、无复流现象和呼吸爆发的概念；缺血-再灌注损伤的发生机制。2.熟悉心肌顿抑、粘附分子的概念；各重要器官缺血-再灌注损伤的特点，预适应的特点和发生机制。3.了解缺血-再灌注损伤发生的原因和条件；防治缺血-再灌注损伤的病理生理当前第1页\共有58页\编于星期五\21点讲授提纲

第一节概述第二节原因和条件第三节发病机制（重点）第四节心脏缺血—-再灌注损伤第五节防治原则当前第2页\共有58页\编于星期五\21点临床：

休克微循环再通冠脉解痉、各种动脉搭桥术心脑血管栓塞再通（经皮腔内冠脉血管成形术-PTCA)心肺手术体外循环后心肺复苏断肢再植、器官移植血供恢复等当前第3页\共有58页\编于星期五\21点当前第4页\共有58页\编于星期五\21点

患者男，54岁，因胸闷、大汗1小时入急诊病房。患者于当日上午7时30分突然心慌、胸闷伴大汗，含服硝酸甘油不缓解，上午9时来诊。体检：血压65/40mmHg，意识淡漠，双肺无异常，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞，诊断：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。给予阿托品、多巴胺、低分子葡聚糖等治疗。上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵性心室纤颤，立即除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤及阿-斯综合征，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。11时30分症状消失，病人住院治疗22天康复出院。当前第5页\共有58页\编于星期五\21点

请分析：本例病人入院后为什么在溶栓后出现了严重的心律失常？其发病机制可能有哪些？当前第6页\共有58页\编于星期五\21点第一节概述当前第7页\共有58页\编于星期五\21点简史认识就从这简单现象开始1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.当前第8页\共有58页\编于星期五\21点

在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念当前第9页\共有58页\编于星期五\21点１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重当前第10页\共有58页\编于星期五\21点

缺血-再灌注损伤概念：缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury).从实践到理论地总结当前第11页\共有58页\编于星期五\21点第二节原因和条件1、原因先缺血，后再灌2、影响因素

(1)缺血、缺氧时间

(2)需氧程度

(3)侧支循环

(4)再灌注条件(低温、低压、低PH、低钠、低钙）当前第12页\共有58页\编于星期五\21点0102030405060708090100发生率（%）5min10min30min缺血时间（min)室性心律失常室性心动过速心室纤颤缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响当前第13页\共有58页\编于星期五\21点活性氧的作用钙超载白细胞的作用第三节发病机制当前第14页\共有58页\编于星期五\21点（一）活性氧和自由基的概念和种类氧自由基

单线态氧(1O2)

过氧化氢(H2O2)

1、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化学性质活泼的含氧代谢物。脂氢过氧化物及其裂解产物一、活性氧的作用当前第15页\共有58页\编于星期五\21点2、自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。化学性质活泼氧化性强半衰期短当前第16页\共有58页\编于星期五\21点2、自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。种类：①氧自由基

②脂性自由基

③氮中心自由基当前第17页\共有58页\编于星期五\21点

①氧自由基(oxygenfreeradical)：以氧为中心的自由基称为氧自由基。如：超氧阴离子(O2·)、羟自由基(OH·)O2当前第18页\共有58页\编于星期五\21点SLOW

O2

+H2O2O2+OH+OHHaber-Weiss反应(withoutFe3)当前第19页\共有58页\编于星期五\21点FASTFe3O2

+H2O2O2+OH+OHFenton型Haber-Weiss反应当前第20页\共有58页\编于星期五\21点②脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷过氧自由基（LOO·）等。当前第21页\共有58页\编于星期五\21点

③氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、过氧亚硝基阴离子（ONOO-）当前第22页\共有58页\编于星期五\21点一氧化氮的渊源这位伟大的科学家就是阿尔弗雷德·贝恩哈德·诺贝尔。诺贝尔出生于瑞典斯德哥尔摩。1864年，诺贝尔以硝酸甘油为主要原料发明了安全炸药，被称为最伟大的科学家。他一生共获得技术发明专利355项，并在全世界20多个国家开设了约100家公司和工厂，积累了巨额财富。当前第23页\共有58页\编于星期五\21点

1998年R．Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

弗奇戈特、伊格纳罗、穆拉德当前第24页\共有58页\编于星期五\21点3、单线态氧(singleoxygen)：是一种激发态氧，其氧分子两个外层电子轨道中的电子发生反向自旋改变，使外层轨道两个电子自旋方向相反，氧分子的反应能力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一条单线，故称单线态氧。当前第25页\共有58页\编于星期五\21点当前第26页\共有58页\编于星期五\21点当前第27页\共有58页\编于星期五\21点霍金与CuZn-SOD突变所致的脊髓侧索硬化症当前第28页\共有58页\编于星期五\21点《时间简史》霍金预言时间表2050年人类移民火星。2100年人类进入外太空，新人种出现。2215年地球将面临毁灭。2600年地球变成炽热的“火球”。当前第29页\共有58页\编于星期五\21点当前第30页\共有58页\编于星期五\21点当前第31页\共有58页\编于星期五\21点1.线粒体内单电子还原生成氧自由基增加

2.血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加

3.白细胞呼吸爆发产生大量活性氧

4.儿茶酚胺的自身氧化5.体内清除活性氧的能力下降

（三）缺血-再灌注时活性氧增多的机制当前第32页\共有58页\编于星期五\21点1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加当前第33页\共有58页\编于星期五\21点

黄嘌呤氧化酶(XO)10%

黄嘌呤脱氢酶(XD)90%Ca+2依赖性蛋白酶

2．血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加

当前第34页\共有58页\编于星期五\21点当前第35页\共有58页\编于星期五\21点O2H2O2HOClNADPHoxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophilOHNOO2-OONO-OH白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发(RespiratoryBurst)。

3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧当前第36页\共有58页\编于星期五\21点缺氧交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多代偿调节作用氧化产生氧自由基4、儿茶酚胺的自身氧化当前第37页\共有58页\编于星期五\21点当前第38页\共有58页\编于星期五\21点（四）活性氧的损伤作用当前第39页\共有58页\编于星期五\21点1.膜脂质过氧化（lipidperoxidation）

当前第40页\共有58页\编于星期五\21点-S-S-CH3-S-脂质脂质交联OOHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA①细胞膜结构破坏

当前第41页\共有58页\编于星期五\21点②细胞器膜结构破坏

溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞

线粒体肿胀、功能障碍，产能减少

肌浆网Ca2+-ATP酶活性降低使摄取的

Ca2+

减少，导致细胞内钙超负荷

当前第42页\共有58页\编于星期五\21点③脂质信号分子生成异常当前第43页\共有58页\编于星期五\21点蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白质失活

当前第44页\共有58页\编于星期五\21点3.DNA损伤当前第45页\共有58页\编于星期五\21点活性氧的作用钙超载白细胞的作用当前第46页\共有58页\编于星期五\21点(一)细胞内Ca2+的稳态调节Na+-Ca2+载体Ca2+BPr线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC二、钙超载(calciumoverload)当前第47页\共有58页\编于星期五\21点（二）细胞内钙超载的产生机制

各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calciumoverload）当前第48页\共有58页\编于星期五\21点缺血再灌注引起钙超载的机制当前第49页\共有58页\编于星期五\21点

（三）钙超载引起缺血／再灌注损伤的机制1.线粒体功能障碍2.激活钙依赖性降解酶

3.促进活性氧生成

4.破坏细胞骨架

当前第50页\共有58页\编于星期五\21点活性氧的作用钙超载白细胞的作用当前第51页\共有58页\编于星期五\21点（一）白细胞聚集的机制SELECTINSProgressiveActivationINTEGRINSCaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趋化因子粘附分子（adhesionmolecule)三、白细胞的作用当前第52页\共有58页\编于星期五\21点

粘附分子（adhesionmolecule)指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。功能：维持细胞结构完整，细