HIV合并HCV抗病毒治疗新进展课件

HIV合并HCV抗病毒治疗

新进展学习内容合并肝炎的HIV患者的抗病毒治疗1HIV“单阳伴侣”的早期抗病毒治疗26/4/20232编辑版ppt6/4/20233编辑版ppt

AIDSHCV6/4/20234编辑版ppt全球HIV、HCV传播情况HIV40millionHCV170millionHIV/HCV10million6/4/20235编辑版pptHIV/HCV混合感染在美国HIV/AIDS中HCV的感染率10%-30%HCV感染的危险性：血友病–>90%IDUs–70%-90%MSM–5%-10%6/4/20236编辑版pptHIV/HCV混合感染在中国人群类别调查人数HCV阳性率%吸毒者960069.8既往有偿卖血者664546.9性病门诊就诊者78210.4无偿献血人员100510.4男男同性性行为者6701.86/4/20237编辑版pptHCV的传播途径血液途径（60%）输血和器官移植（1985~1990）静脉吸毒（60~90%IDUs）性传播（主要是男性）（20%）异性恋同性恋多性伴母婴传播（0~25%，HCV/HIV：5~36%）

自然分娩剖腹产母乳喂养（没有报道）抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%若母亲在分娩时HCVRNA阳性，则传播的危险性高至4%～7%合并HIV感染时，传播的危险性增至20%HCV病毒载量高可能增加传播的危险性6/4/20238编辑版ppt感染HCV的高危因素20%10%5%55%10%IVDU吸可卡因性伴是HCV感染者或多性伴者血液透析不明原因/ncidod/diseases/hepatitis/c_training/edu/transmissionmodes;20006/4/20239编辑版pptHCV感染自然史NormalliverAcuteinfectionChronicinfection(80%)ChronichepatitisInfectionresolvesspontaneously(20%)Cirrhosis(20%)HCC(1-4%peryear)Decompensation(~20%)Slowlyprogressive(~75%)Stablehepatitis(80%)Rateofdiseaseprogression(Fast)(Slow)≤20yearsafterinfection

co-infectionwithHIV≥30yearsafterinfectionFemalesex,youngageLauer&Walker.NEnglJMed2001;345:41–526/4/202310编辑版pptHCV合并HIV或单独感染进展为肝硬化的中位时间（年）合并感染进展快6/4/202311编辑版pptHIV/HCV感染者中CD4和纤维化进展的相关性*Macíasetal.AIDS2004.P=0.036/4/202312编辑版ppt使用HAART前：HCV/HIV混合感染对肝硬化进程的影响感染10年后肝硬化比例(%)2.6%14.9%0246810121416HIV–HIV+Frequency(%)P<0.01发展为肝硬化的平均时间（年）23.26.90510152025HIV–HIV+Time(years)P<0.001Sotoetal.JHepatol1997;26:1–5n=431n=116n=431n=1166/4/202313编辑版pptHIV/HCV混合感染患者免疫恢复较差MillerMF,etal.ClinInfectDis.2005;41:713-720.治疗第一年的CD4增加(细胞/mm3)6/4/202314编辑版pptHCV感染的诊断

HCV感染的判定：丙肝抗体（抗HCV）丙肝核糖核酸（HCV-RNA）丙肝抗原（HCV-Ig）疾病分期的判定：肝功能检查B超检查肝穿刺活检肝纤维化检查6/4/202315编辑版pptＨＣＶ治疗6/4/202316编辑版ppt在HIV患者开始抗HCV治疗的指征依据HCV:肝硬化不是治疗禁忌转氨酶水平不应影响治疗的选择所有患者都可以治疗,无论基因型和HCV病毒载量依据HIV:CD4>200任何病毒载量情况下6/4/202317编辑版pptDHHS2011：何时开始HCV治疗？先开始ART，延迟治疗HCV可以开始治疗HCVCD4+细胞计数200/mm3CD4+细胞计数>200/mm3时，可以先治疗HCVCD4+细胞计数<200/mm3时，先开始ART6/4/202318编辑版ppt我国2011年指南的推荐CD4200-350/mm3

CD4<200/mm3

推荐先抗HIV治疗，待免疫功能得到一定程度恢复后再适时开始抗HCV治疗CD4>350/mm3

如肝功能异常或转氨酶升高（﹥2ULM）的患者宜在开始HAART前先抗HCV治疗先抗HCV治疗6/4/202319编辑版ppt早期治疗HCV越早越好在HAART治疗之前对于符合治疗标准的人群，一旦发现应立即治疗

用干扰素影响CD4+T细胞不用干扰素加速病情发展6/4/202320编辑版pptCD4+T细胞计数是预测治疗反应最佳的指标

CD4+T>350———抗HCV治疗CD4+T<200———HAART治疗—————抗HCV治疗

肝细胞损伤为主——抗HCV治疗350>CD4+T>200

免疫抑制为主——HAART治疗6/4/202321编辑版pptHCVGenotype：预测指标HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140:346-355.Graphicreproducedwithpermission.SVRatEndofFollow-up24wksofRBV800mg/day+pegIFNalfa-2a24wksofRBV1000-1200mg/day+pegIFNalfa-2a48wksofRBV800mg/day+pegIFNalfa-2a48wksofRBV1000-1200mg/day+pegIFNalfa-2a26262841757470732946455787848183100806040200Patients(%)AdvancedFibrosisMinimalFibrosisGenotype1Genotype2/3Genotype1Genotype2/36/4/202322编辑版ppt治疗方案长效干扰素alfa-2b（1.5ug/kgperweek）长效干扰素alfa-2a（180ugperweek）干扰素alfa（500~600万U，隔天1次）联合利巴韦林（≤75kg者为1000mg/d，体重＞75kg者为1200mg/d；分次口服）6/4/202323编辑版pptＨＣＶ治疗－－－名词解释名词时间点HCVRNALevelRVR4ＷUndetectableEVR12ＷUndetectable(complete)下降≥2log

EOT治疗终点UndetectableSVR治疗后６个月UndetectableGhanyMG,etal.Hepatology.2009;49:1335-1374.6/4/202324编辑版ppt86%(n=390)

75%(n=184)SVR“全程用药”(n=245)14%(n=63)3%(n=3)

12周阴性预测值高达98%，早期能够预测疗效所有患者*(n=453)

阴性预测值=97%*PCR检测HCVRNA阴性或下降大等于2log早期病毒学应答*Friedetal.NEJM,2002,347:975-982YesNo6/4/202325编辑版pptLPV/rtvATV/rtvfosAMP/rtvSQV/rtvNVP*+Inselectedpatients合并使用利巴韦林ＡＲＴ选择

TDF+FTCABC+3TCAZT+3TCRaltigravirTDF+

3TC＋ＥＦＶ6/4/202326编辑版ppt利巴韦林与ARV药物之间的相互作用

增加AZT相关的贫血的发生率抑制AZT、d4T的磷酸化过程，从而抑制其抗HIV的活性ddI/d4T与IFN/利巴韦林会增加其线粒体毒性和乳酸中毒的发生率6/4/202327编辑版ppt贫血的处理利巴韦林的主要的副作用是可逆性溶血性贫血，干扰素联合利巴韦林治疗的患者25-35%血色素低于11g/L处理措施过去：经常采用减量或停用利巴韦林来处理。现在：使用重组人促红素治疗利巴韦林引起的贫血，不仅被证明有效而且可以保持利巴韦林的治疗剂量不变

。6/4/202328编辑版pptPIs(n=330)NNRTIs(n=316)HIV-HCV共感染单一HIV感染3-4级任何级别Raltegravir(n=218)7%20%15417614916792126117929%41248333%19%18%282312ART药物的肝毒性Vispoetal.JAC2010避免肝脏毒副作用高的ARV，如NVP、tipranavirEFV

和Raltegravir具有良好的肝脏安全性，可以用于HIV/HCV合并感染患者治疗HIV/HCV合并感染ART用药的注意点6/4/202329编辑版pptEFV对合并HBV/HCV患者的肝脏安全性肝脏不良反应发生率vanLethFetal.Lancet2004;363:1253–1263.1,216例未接受治疗的患者，使用d4T+3TC作为NRTIs方案，比较EFV与NVP的疗效和安全性EFV与NVP的3-4级肝脏不良反应比较6/4/202330编辑版ppt目前用于HIV的一些HAART方案已显示对肝脏有不良影响推荐使用HIV混合感染HCV或HBV，用蛋白酶抑制剂时，肝功异常是单独感染的2-3倍，肝功升高反映了一种免疫重建综合症，随着HAART继续，肝功会改善

Raltigravir6/4/202331编辑版pptHIV/HBV合并感染增加ESLD发生率AIDS多中心人群研究4967HBsAg-阴性MSMHIV:47%(n=2346)326HBsAg-阳性HIV:65%(n=213)

HIV/HBV合并感染与HBV单独感染相比，合并感染的肝相关死亡风险增加19倍以下情况肝相关死亡率增加酗酒CD4+细胞计数低抗病毒治疗ThioCL,etal.Lancet.2002;360:1921-1926.*P<.001肝相关死亡率（/1000患者-年）*PvalueisforHIV/HBVvsHBVonlyandHIVonly.6/4/202332编辑版ppt治疗慢性乙肝，

主要有两大类抗病毒药物干扰素核苷类药物6/4/202333编辑版ppt19922008andbeyond…

IFNalfaADVLdT199820022005ETVPegIFNalfa-2a长效干扰素alfa-2bTDFClevudine2006目前只有两类抗HBV药物共８种抗HBV药物被批准３ＴＣ6/4/202334编辑版pptLdTFTC抗HBV药物TDFADFETVLAMGeneticBarrierPotencyNoanti-HIVactivityAnti-HIVactivityIFNCumulativetoxicitywithART(AZT,ddI)1LogHIVRNACD4counts=%6/4/202335编辑版ppt0-8-6-4-2HBVDNA(log10拷贝/毫升)恩替卡韦替比夫定拉米夫定阿德福韦-6.9-5.4-6.5-3.6不同药物抑制病毒的能力比较TTChangetal.NEnglJMed2006;354:1001-10LaiCLetal.Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster182Marcellinetal.NEnglJMed;2003;348:808-16强弱6/4/202336编辑版ppt核苷类药物的分类及其耐药特点

根据化学结构嘧啶类似物：如拉米夫定、替比夫定等

耐药发生率高无环碳磷酸盐化合物（腺嘌呤）：如阿德福韦，ＴＤＦ

耐药发生率较低脱氧鸟苷类似物：如恩替卡韦

耐药发生率极低6/4/202337编辑版ppt核苷类似物耐药数据的比较对阿德福韦的基因型耐药率3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345Yearoftreatment耐药发生累积可能性(%)对拉米夫定的基因型耐药率2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐药发生率(%)Yearoftreatment1.ColonnoRJ,etal.EASL,2007,Barcelona,Spain,Oralxxx.2.LokAS,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-22.3.Borroto-EsodaK.JHepatol.2006;44(suppl2):S179-80(Poster483).4.StandriggDN,etal.JHepatol.2006;44(suppl2):S191(Poster514).5.LaiCL,etal.Hepatology.2006;44(4suppl1):222A(Oral91).HBeAg(+)和(-)患者博路定的基因型耐药率10204060801001234Yearoftreatment耐药发生累积可能性(%)<1%<1%<1%5020406080100Yearoftreatment耐药累积发生率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4,54223912345<1%6/4/202338编辑版ppt基因屏障高的药物，耐药发生率低低耐药屏障的药物拉米夫定、阿德福韦、替比夫定等药物，由于药物中只有1道抵抗病毒变异的屏障，因此，病毒容易突破屏障，耐药容易发生。高耐药屏障的药物而恩替卡韦由于药物中有3道抵抗病毒变异的屏障，病毒难以突破这3道屏障的重重保护，耐药发生的机率极低。6/4/202339编辑版ppt耐药基因屏障越高，耐药发生的几率越低6/4/202340编辑版pptBarriertoResistanceEASLHBVGuidelines.JHepatol.2009;50:227-242.TennyDJ,etal.EASL2009.Abstract20.Yr0244967703812345ResistancetoStudyDrug(%)80406020100031118290.2

1.21.24

00171.261.2LAMADVETVLdTTDF0.56/4/202341编辑版pptPegIFNalfa-2b

24vs48Wks

FanX,etal.AASLD2010.Abstract133.EOT24WksAfterEOTPegIFNalfa-2b1.0µg/kg/wkfor24wksPegIFNalfa-2b

1.5µg/kg/wkfor

24wksPegIFNalfa-2b

1.5µg/kg/wkfor48wks020406080100HBeAgSeroconversion(%)P=.00113.812.217.916.916.329.96/4/202342编辑版pptTDF或TDF/FTC

Adefovir治疗失败HBV病人1.BergT,etal.Gastroenterology.2010;139:1207-1217.2.BergT,etal.AASLD2010.Abstract136.

≥6mosadefovir(N=105)TDF300mg

(n=53)TDF/FTC300/200mg

(n=52)Wk168Wk48Wk96Wk24**AfterWk24,patientswithdetectableHBVDNAonTDFcouldreceiveopen-labelTDF/FTC.OutcomesatWk168[2]TDF％TDF/FTC％HBVDNA<400copies/mL(69IU/mL),%(ITT,NC=F)8282HBeAgloss(LOCF)2123HBeAgseroconversion(LOCF)1313HBsAglossorseroconversion(LOCF)606/4/202343编辑版pptDHHS2011对HBV/HIV的治疗推荐FTC、3TC、TDF对HBV和HIV都具有抗病毒活性，治疗时应首选TDF+FTC或TDF+3TC方案如果需要治疗HBV感染，而顾忌TDF的安全性，可以选择恩替卡韦联合一种HIV抗病毒方案；其他HBV治疗方案包括干扰素-α单药治疗、或阿德福韦+3TC/FTC、或替比夫定+一种HIV抗病毒方案GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1-InfectedAdultsandAdolescents.20116/4/202344编辑版ppt学习内容合并肝炎的HIV患者的抗病毒治疗1HIV“单阳伴侣”的早期抗病毒治疗26/4/202345编辑版ppt性传播成为我国HIV的主要传播途径我国近年来流行模式发生了显著改变，性传播已取代注射吸毒上升成为第一位的传播途径对六省艾滋病疫情及防治状况数据的社会性别分析报告.中国疾控中心性艾中心政策信息室.2010年11月28日6/4/202346编辑版pptHIV/AIDS治疗两手抓：感染者&伴侣ARTHIV/AIDS患者伴侣一方HIV感染的单阳家庭中，ART治疗要兼顾患者和伴侣双方6/4/202347编辑版pptHIV单阳家庭ART治疗关键词早期治疗6/4/202348编辑版ppt我们已经知道的：

尽早ART治疗有助于HIV患者CD4恢复正常1.MooreRD,etal.ClinInfectDis.2007;44:441-446.PublishedbyTheUniversityofChicagoPress.Copyright©2009.UniversityofChicagoPress.Allrightsreserved./toc/cid/current.

2.GrasL,etal.JAcquirImmuneDeficSyndr.2007;45:183-192.Reproducedwithpermission.ATHENA人群研究[2]JohnsHopkinsHIV人群研究[1]ART治疗时间，年中位CD4+细胞计数(cells/mm3)1000基线CD4+细胞计数04896144192240288336ART治疗时间，周20040060080001000>500351-500201-35051-200<50基线CD4+细胞计数2004006008000012345>350<200201-35066/4/202349编辑版ppt我们已经知道的：

SMART:早期治疗降低患者OD、非AIDS事件事件,n(/100患者-年)延迟治疗

(n=228)立即治疗

(n=249)HR(DC/VS)95%CIPOD/死亡15(4.8)5(1.3)3.51.3-9.6.02OD11(3.5)4(1.1)3.31.0-10.3.04严重非AIDS事件12(3.9)2(0.5)7.01.6-31.4.01所有事件*21(7.0)6(1.6)4.21.7-10.4.002与延迟治疗相比，立即治疗显著减少临床事件发生风险减少5.4/100患者-年*FatalandnonfatalODplusseriousnon-AIDSevents.EmeryS,etal.JInfectDis.2008;197:1133-1144.6/4/202350编辑版ppt来自IAS2011的新启示早期治疗对伴侣的影响TreatasPrevention6/4/202351编辑版pptHPTN052:HIV单阳伴侣立即vs延迟治疗CohenMS,etal.IAS2011.AbstractMOAX0102.

CohenMS,etal.NEnglJMed.2011;[Epubaheadofprint].立即ART

CD4+细胞计数350-550/mm3开始ART(n=886对)延迟ART

CD4+细胞计数≤250/mm3*开始ART(n=877对)一方HIV-感染,性活动伴侣;感染者CD4+细胞计数:350-550/mm3(N=1763对)*Basedon2consecutivevalues≤250cells/mm3.主要疗效终点：HIV病毒学传播主要临床终点：WHO4级事件，肺结核，严重细菌感染和/或死亡DSMBrecommendedreleaseofresultsassoonaspossiblefollowingApril28,2011,review;follow-upcontinuesbutallHIV-infectedpartnersofferedARTafterreleaseofresults6/4/202352编辑版ppt早期治疗降低HIV单阳伴侣之间传播风险96%所有传播事件:39(立即治疗组4个，延迟治疗组

35个;P<.0001)HIV传播事件:28非HIV传播或TB传播:11P<.001立即治疗:1延迟治疗:27CohenMS,etal.IAS2011.AbstractMOAX0102.

CohenMS,etal.NEnglJMed.2011;[Epubaheadofprint].6/4/202353编辑版pptHIV传播的多因素分析变量HR95%CI治疗,立即vs延迟0.040.01-0.28基线CD4+,每降低100/mm31.241.00-1.54基线HIV-1RNA,每升高1log10copies/mL2.851.51-5.41基线安全套使用,100%vs<100%0.330.12-0.91感染患者性别,男vs女0.730.33-1.65CohenMS,etal.IAS2011.AbstractMOAX0102.

CohenMS,etal.NEnglJMed.2011;[Epubaheadofprint].61%的HIV传播发生与CD4+细胞>350/mm3的患者6/4/