哈医大二院神经内科暑期学校

张凤民Feng-MinZhangDepartmentofMicrobiologyHarbinMedicalUniversity,Harbin,CHINA科学研究的回顾与启示FengminZhang,Prof.Ph.D.,M.D.HarbinMedicalUniversity,CHINA张凤民教授，博导中国哈尔滨医科大学现任哈尔滨医科大学基础医学院院长、医学微生物学教研室主任、教授、博导国务院学位委员会第六届学科评议组成员（基础医学学科评议组），黑龙江省特聘教授（龙江学者），省教学名师，省优秀教师，省病原生物学科带头人，省“感染与免疫”重点实验室主任，省普通高校“感染与免疫”科技创新团队首席专家，黑龙江省自身免疫病防控工程研究中心主任，国家理科基地负责人、省基础医学优秀教学团队负责人，省基础医学优秀研究生导师团队负责人。兼任全国高等医学教育学会基础医学教育分会理事，中国微生物学学会感染和免疫与生物制品专业委员会委员，黑龙江省神经科学学会副理事长，省生物工程学会副理事长，以及《中华实验和临床病毒学杂志》编委、《中华微生物学和免疫学杂志》编委等学术职务。主要从事基础医学教学管理与改革、以及感染与免疫疾病的发生机制与防控策略研究。发表研究论文150篇，获得省部级科研成果10项。

教育目标是培养有独立行动和独立思维的人唤起独创性表现与求知之乐是为人师者至高无上的秘诀任何在真理与知识面前以权威者自居的人，都将在人与神的笑声中覆灭主要内容主要的科学研究与发现回顾研究生培养的几点体会个人研究的总结与未来方向科学研究基本任务是探索、认识未知，解决科学问题。为认识客观事物的内在本质和运动规律而进行的调查研究、实验、试制等一系列的活动。应有一定的条件，如合理的科技队伍，必要的科研经费，完善的技术装备，以及科技试验场所等。Abas-reliefshowingthe

shriveledlegofapriestwhohasapparentlyrecoveredfromparalyticpoliomyelitis.Dated1500B.C.

AntonyLeeuwenhoek16741stpersontoactuallyseeliving

microorganismsAntonyLeeuwenhoek(1632-1723)1876:FirstProofofGermTheoryofDiseasewithB.anthracisDiscoveryTheNobelPrize1905

MethodIsolateandculturestainingMicrobialEtiologyofInfectiousDiseaseetiologythecauseofadiseaseEstablished“scientificrules”toshowacauseandeffectrelationshipbetweenamicrobeandadiseaseKoch’sPostulates（科赫原则）RobertKoch(1843-1910)1892-1899:DiscoveryofViruses

TobaccoMosaicVirus(TMV)1892:DmitriIosifovichIvanovskiRecognizedfilterableinfectiousagentObservedcrystallikebodiesincell1898:MartinusBeijerinckTMVcanmultiplyBaruchS.Blumberg

TheNobelprize1976fordiscoverofAustraliaantigen(hepatitisBvirus)

NewMethodsforDiscoveryofMicrobialPathogensElectroMicroscope(EM)DiscoveryofSlowVirusandPrionStanleyB.Prusiner

TheNobelPrize1997fordiscoverofPrionD.Carleton.Gaidusek

TheNobelprize1976forstudyonKurudisease

"Normal"conformationprionproteinstotheleftanddiseasecausingprionproteinstotheright.

幽门螺杆菌

与胃溃疡

2005年

诺贝尔奖发现宫颈癌和艾滋病的病毒—HPV和HIV牛痘疫苗的预防接种1796:

Firstscientificsmallpoxvaccination(Edwardjenner)1980:

WorldHealthOrganization(WHO)declaredthatSmallPoxwasextinctontheearthbecausecowpoxinoculationwaswidelypracticedEdwardJenner(1749-1823)

埃米尔·冯·贝林

Emil

von

Behring

（1854—1917）

白喉抗毒素、血清疗法创始人

1901获得首届诺贝尔奖血清疗法与抗体药物青霉素的发现Penicillin(1928发现，1929论文，1935开发)

亚历山大·弗莱明爵士SirAlexanderFleming1881.8.6－1955.3.11中国科学家的贡献

衣原体与沙眼，成人轮状病毒与腹泻汤非凡微生物学家医学教育家1897.7.23—1958.9.30沙眼衣原体发现者洪涛医学病毒学家中国工程院士

1931.12.26出生成人轮状病毒发现者青蒿素治疗疟疾屠呦呦TUYouyou1930.12.30-发明青蒿素治疗疟疾1967,523项目1969组长，1981WHO汇报伍连德博士Dr.WuLiande(1879.3.10-1960.1.21)FoundHarbinMedicalSchoolin

1926,formerofHMUFoughtthepneumonic

plagueoutbreakin1910于维汉院士

Prof.YuWeihan

Academician

（1922.1.28-2010.11.17）克山病病因与防治Prof.ZhangTingdongtreatLeukemiawitharsenictrioside,As2O3

Prof.JinZHOU

Prof.ZhuCHEN

三氧化二砷治疗白血病Dogsheadtransplantexperimentin1959赵士杰教授Prof.ZhaoShijie（1916.10-2011.7.26）Prof.XiaQiumingandthehearttransplantpatient

器官移植技术与应用认识、发现与成功：冰山一角科学研究的特点探索继承创新连续合作基础研究、应用研究、开发研究是整个科学研究系统三个互相联系的环节在一个国家、一个专业领域的科学研究体系中协调一致地发展。科学研究的类型基础研究应用研究开发研究研究生培养-学习与积累学习理念，学用结合集团教育与个性学习被动灌输与主动摄取知识获得与能力提高终身学习、不断积累，完善个人知识体系，满足需要，MOOC问题为中心，科学评价外语、科学知识与方法学习与实践相结合记录、总结与升华科学规范与伦理研究生培养-团队与合作团队课题小组合作伙伴团队精神个人成长取长补短思想碰撞技术共通资源共享交流信任奉献共赢研究生培养-学习、科研过程文献、知识、经验等为基础，进行科学问题的提出、推敲与印证科研方案设计、优化对象与方法选择，实验条件，队伍与合作伙伴可行性、伦理性科研实施、数据分析，重复实验，方案完善实验结论，论文或报告，理论或产品研究生培养-科研方向与实战观察、分析，发现实际存在的科学问题设计、优化可行的实验方案与技术实验对象分子、细胞、动物、人体解决实际问题，推广与应用Bio-Terror

andBio-SafetyAseriesoflaboratoryguidelinesandprocedurestoensurethatthepathogenicmicrobesaresafelykept

研究生培养-规范与责任科学与学术规范科学态度与理念，重视完整过程、详实记录规范论文、报告、学位论文信息、知识的来源与引用责任与义务对人、对己、对社会人生成长与感恩社会贡献与义务科技论文科技论文的分类论证型：对基础科学命题的论证与证明科技报告型：描述、评价科学技术问题发现、发明型：发现事物本质规律与人类应用前景计算型：提出数理计算方法、模型及其解决问题综述型：综合已有资料，提出新规律与发展趋势科技论文特点科学性：真实、准确、可重复、可比、逻辑性创新性与学术性：新、深、实规范性：语言、术语、格式、计量单位应用性：理论、方法与技术，解决问题研究生培养-成功与价值观阿尔伯特·爱因斯坦（AlbertEinstein）成功=正确方法+努力工作+少说空话真正有价值的东西不是出自雄心壮志或者单纯的责任感，而是出自对人、对自然客观事物的热爱与专注。科学决不是也永远不会是一本写完了的书。每一项重大成就都会带来新的问题。任何一个发展随着时间的推移都会出现新的严重的困难。艾萨克·牛顿（IsaacNewton）只是一个在海边拾取小石头和贝壳的小孩子。真理浩瀚似海洋，远非我们所能尽窥我之所以看得比别人远，是因为我站在了前任科学家巨人的肩上。个人科学研究方向与工作病毒感染与宿主免疫的相互作用细菌耐药性与分子机制常见自身免疫病的机制与防控Viralflorainthehumanbody

—virusinfection,virus-cellecosystemOntheskinandmembranesofthetractsviriononthesurfacerespiratory,gastrointesitinal,oral/nasopharyngealtractOrganicintracellularvirusinfectionvirionpersistentinfectionchronic,lengthyinfectionIntergrationtocellgenomeviralDNAmolecularfragmentORFI

p40

NNucleoproteinORFII

p24

PPhosphoproteinORFIII

p16orgp18

MMatrixORFIV

p57orgp84/94

GGlycoprotein

envelopeORFV

p190

LL-PolymeraseORFVI

p10

x1

Bornadiseasevirus(BDV):

TheprototypicmemberofthefamilyBornaviridaeoftheorderMononegavirales

Envelopedvirion;Non-segmented,negative-strandedRNAgenome(8.9kb)6majoropenreadingframes(ORFs)I.ModelforViralpersistentinfection

R.Rottetal.1985.Science228:755-6.

J.Amsterdametal.1985.Arch.Gen.Psychiatry42:1093-1096.？？BDVhasawidehostrangesuchasbirdsandprimates,andcouldcausebehavioraldisturbancesininfectedanimals,whichsuggeststhatBDVinfectionmightberelatedtohumanpsychiatricdisorders

BornaDisease(BD)wasNamedafteratowninSaxony,Germanywherethediseasewasfirstdescribedin1766inhorses.PartI:BDVinhibits

hostinnateimmunityBDVsuppressestypeIInterferon(IFN)through(TANK)-bindingkinase1

(TBK-1)-associatedBDVPproteinUnterstabG.etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005;102(38):13640-5.SongW.etal.BiochemBiophysResCommun.2013;438(4)619–623QianJ.etal.AntiviralRes.2010;87(2):249-56.ZhaiA.etal.AntiviralRes.2013;98(1):66-75.BDVNproteininhibitsIFN-IexpressionbyinterferingwiththeIRF7pathwayBDVinhibitshostinnateimmunityviamiR122andmiR-155GH1.BDVNproteininhibitsIFN-IexpressionbyinterferingwiththeIRF7pathwayBDVNucleoprotein(N)-inhibitedTypeIIFNinductionandactivationofIRF7inOLcellsSongW.etal.BiochemBiophysResCommun.2013;438(4)619–6232.BDVinhibitshostinnateimmunitybyregulatingmiR-122QianJ.etal.AntiviralRes.2010;87(2):249-56.BDVPproteininhibitshostinnateimmunitybyregulatingmiR-1553.BDVinhibitsIFN-IthroughthesuppressionofmiR-155ZhaiA.etal.AntiviralRes.2013;98(1):66-75.BDVinhibitsIFN-IthroughthesuppressionofmiR-155ZhaiA.etal.AntiviralRes.2013;98(1):66-75.PartII:BDVXproteininhibitsMAVS-mediatedapoptosis(1)LiY.etal.IntJBiochemCellBiol.2013;45(8):1546-55BDVXproteininhibitsMAVS-mediatedapoptosis(2)BDV-XproteininhibitMAVS-mediatedapoptosisbyinteractingwithMAVSLiY.etal.IntJBiochemCellBiol.2013;45(8):1546-55EII.ModelforviralgenomeintegrationMurineleukemiavirusSLleukemiavirusPathogenicriskofendogenousretrovirusinfectioninimmunodeficienthosts.[ZhangF.VirusResearch.2008,132:237-241.]FriendlukemiavirusResistancetoFriendmurineleukemiavirusinfectionconferredbyFv-4geneisrecessive,butappearsdominantfromtheeffectoftheimmunesystem.[ZhangF.JournalofVirology.2000;74(13):6193-6197.]Cross-speciesinfectivityandpathogenesisoftheFriend

murineleukemiaviruscomplexinSyrianhamsters.[ChenX.

VirusResearch.2007;130:281-284.]PartI:InductionofleukemiainCBAnudemicebySL-leukemiavirus(1)SLmousewithspontaneousleukemiaCellfreeextractspassageonSC-1cell(asecotropicMuLV)InoculationtoCBAnu/nuandnu/+mice

Analysisofdiseasedmice

FACsSouthernblotZhangF.VirusResearch.2008,132:237-241.AnalysisofarrangementofEvi1geneinthegenomeofLeukemiacellsrelatedwithSLMuLVbySouthernBlotInductionofleukemiainCBAnudemicebySL-leukemiavirus(2)ZhangF.VirusResearch.2008,132:237-241.PartII.CrossspeciestransmissionofFriendMuLVtohamstersPathogenesisofFriendMuLVonhamstersChenX.VirusResearch.2007;130:281-284.PartIII:Fv-4geneintegrationandresistencetoinfectionofFriendMuLVonmice(1)TheFv-4geneislocatedonchromosome12ofmouse.SequenceanalysisofFv-4geneasfollowing,

ItproducestheglycoproteinonsurfaceoflymphocytesequivalenttotheexogenousecotropicMuLVenvelopepol

env3’LTRZhangF.JournalofVirology.2000;74(13):6193-6197.MicestrainFv-4geneTreatmentwithSpleenWtinmg(virustitera)b

typeFK-506Fr-MuLVatpostinoculationday1626

BALB/Fv-4r/r

-

-

100(Nc),110(N)

95(N),120(N)

-

+

90(N),115(N)

105(N),110(N)

+-

85(N),110(N)

100(N),110(N)

++

90(N),110(N)

105,120,125(N)(BALB/CxFv-4)F1r/-

--

95(N),115(N)

105(N),120(N)

-

+100(N),

120(N)

105(N),110(N)

+-

80,105,125(N)

110(N),115(N)

++

170(N),

275(3.0)

212(2.0),350(3.0)

422(3.3),650(4.3)

540(3.5)BALB/C-/-

-

-105(N),110(N)

110(N),115(N)

-

+450(4.0),650(3.9)

935(4.9),1050(5.0)

+-

95(N),110(N)

120(N),120(N)

++

650(5.0),700(5.3)

850(5.3),1100(5.0)aTiter(logFFU/0.2ml)of5%spleenhomogenatedetectedbytheUV-XCtestonSC-1cellsb

Individualresultsforgroupsoftow,three,orfourmiceareshownc

N:negativePathogenicityofFriendMuLVonFK-506treatedmicewiththeFv-4gene

ZhangF.JournalofVirology.2000;74(13):6193-6197.HPVmaintenanceEpisomalHPVamplification

HPVinfectionenhancescarcinogenesisfromTobaccosmoking

III:ModelforvirusepisomalstateTobaccosmokingTobaccosmokeconsistsofMainstream(MS)smokeactivelyinhaledbysmokersSidestream(SS)smokeemittedfromthetipofasmolderingcigaretteBothMSandSScontainover4,000identifiedchemicalsubstancesAtleast200aretoxicOver50arecarcinogensABCMSinducessignificantDNAdamage,butnotapoptosisinHPV-episomalcells(W12E)A.NeutralCometassayofDETA-MSinducedDNAbreaksafter24htreatmentB.Box-and-whiskerplotsoftailmomentfromneutralcometassayC.Flowcytometryforapoptosisassayafter24hMStreatment

*p<0.05,**p<0.01

Wei,L.,CancerResearch.2009;69(11):4878-84.MSdecreasesp53inHPV-episomalcells(W12E)

Detectionofp53aftertobaccoMStreatmentinW12EandIW12cells.(A)ImmunoblotanalysisaftertobaccoMStreatment.(B)p53transcriptionalactivityassay.W12EwithepisomalHPV16;IW12withintegratedHPV16Wei,L.,CancerResearch.2009;69(11):4878-84.Immunosuppressionshowed