更期综合征的合理用药(张成志)

流行病学资料据世界银行1993年报告，1990年估计全世界50岁以上的妇女有4.67亿，预计到2030年将增至12亿。在中国，50岁以上的妇女已达到1.2亿，预计到2030年，将增加到2.8亿。许多妇女将有1/4～1/3的生命时期在绝经后度过，由此而引发的健康问题日益受到关注。

1当前第1页\共有61页\编于星期五\9点妇女围绝经期(更年期）的时间40岁后月经开始不规律或出现更年期症状月经停止1年月经开始不规律或出现更年期症状最后一次月经绝经后一年内绝经过渡期绝经

绝经期围绝经期绝经后期绝经后的生命时期2当前第2页\共有61页\编于星期五\9点围绝经期的有关变化四个经典的关联步骤：

卵巢形态改变；内分泌变化；靶组织改变；相应的临床症状求医卵巢的衰老：形态改变+功能衰退下丘脑和垂体功能退化H-P-O-A失调

当前第3页\共有61页\编于星期五\9点围绝经期的内分泌变化首先：孕激素相对不足绝对不足随之：EFSH、LH(FSH/LH<1)

多个卵泡发育E结果:早期E呈不稳定状态:相对或随着卵泡数目的耗竭,EFSH、LH,(FSH/LH>1)老年期：E低水平,FSH、LH略有下降当前第4页\共有61页\编于星期五\9点围绝经期的内分泌变化1．卵巢:体积缩小,皮质变薄，卵泡减少，成熟发生障碍,不再排卵2．性激素:P水平极低。E低水平,以雌酮为主卵巢间质虽能分泌A,由于卵巢内缺乏芳香化酶,不能转化为雌激素。雌酮主要来自肾上腺皮质的雄烯二酮。E1/E21当前第5页\共有61页\编于星期五\9点围绝经期的内分泌变化3．促性腺激素:FSH、LH，绝经后2～3

年达高峰,约持续10年,至老年期4．催乳激素：E抑制下丘脑分泌催乳激素抑制因子（PIF）,使催乳激素浓度升高。E下丘脑分泌

PIF催乳激素当前第6页\共有61页\编于星期五\9点围绝经期的内分泌变化5．促性腺素释放激素:绝经后GnRH

与LH相平行。反映下丘脑与垂体间的功能保持良好。6抑制素：绝经期浓度下降较E2早且明显，能更为敏感的反映卵巢功能的衰退。当前第7页\共有61页\编于星期五\9点临床表现1.月经紊乱：周期不规律，经量经期不一2.全身症状：（1）潮热、出汗（80%）：为突出症状。E↓，β内啡肽↑，ACTH↑（潮热）（2）精神、神经症状:情绪不稳定，不能自我控制。失眠、记忆力减退、注意力不集中。

Alzheimer痴呆症当前第8页\共有61页\编于星期五\9点临床表现3.泌尿、生殖道的改变:

外阴萎缩、阴道干燥、弹性减退；尿路感染、尿失禁、膀胱炎；子宫及卵巢萎缩；乳房萎缩、下垂。4.心血管系统疾病:

血胆固醇、脂蛋白高密度／低密度脂蛋白动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中当前第9页\共有61页\编于星期五\9点临床表现5.骨质疏松骨质吸收>

生成骨质丢失，易发生骨折原因：E1）E促进甲状腺分泌降钙素降钙素是骨质吸收抑制物，E使骨质吸收增加。2）甲状旁腺激素（PTH）促进骨质吸收绝经后由于甲状旁腺功能亢进，或由于E使骨骼对PTH

的敏感性增强，导致骨质吸收增加。当前第10页\共有61页\编于星期五\9点概念更年期卵巢功能开始衰退至完全消失的一段过渡时期。包括绝经前期、绝经期、绝经后期。主要的特征是绝经，主要的生理变化是卵巢功能的下降。年龄：45-55岁。更年期综合征妇女绝经前后由于性激素减少所致的一系列躯体及精神心理症状11当前第11页\共有61页\编于星期五\9点“围绝经期应该被看成是一种激素缺乏状态”KimW.EndocninolgyofmenopauseEditorRatnamSS,CampanaA.MedicalForumIntermational(1998)33-36KlingaKetal.Matioitas4(1982)9-17NotelovitzM.GynecolEndocrinol12(1998)249-25814013012010080604020322824201612844446 50485254565860FSH,雌二醇+雌酮不同年龄的变化(n=257)

(pg/ml)(ng/ml)围绝经期雌二醇绝经后期FSH雌酮当前第12页\共有61页\编于星期五\9点围绝经期的治疗措施当前第13页\共有61页\编于星期五\9点良好的生活方式健康饮食蔬菜和水果、粗粮低脂食物：脂肪总摄入量<总摄入能量的30%，总胆固醇<300mg/天鱼，瘦肉减少盐的摄入控制体重减少总能量的摄入规律运动当前第14页\共有61页\编于星期五\9点

围绝经期的治疗措施围绝经期及绝经后药物治疗心理安慰镇静抗抑郁药植物神经系统调节剂谷维素肾上腺能受体激动剂可乐定钙剂维生素D降钙素双磷酸盐类激素补充治疗（HRT）

仅为对症治疗从根本上缓解更年期症状预防因女性激素下降造成的远期严重健康风险抗衰老：改善肤质，使皮肤光润、细腻、柔滑,充满弹性；推迟绝经，延缓衰老改善阴道干涩，提高性生活质量针对根源解决问题当前第15页\共有61页\编于星期五\9点

激素补充治疗定义HRT/HT(HormoneReplacementTherapy,)是一种医疗措施，当机体缺乏性激素，并由此发生或将发生健康问题时，外源给予具有性激素活性的药物,以纠正性激素不足有关的健康问题。当前第16页\共有61页\编于星期五\9点适应证绝经相关症状(A级推荐)潮热、盗汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍如易激动、烦躁、焦虑、紧张或情绪低落等泌尿生殖道萎缩相关的问题(A级推荐)阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系统感染、夜尿多、尿频和尿急低骨量及骨质疏松症(A级推荐)有骨质疏松症的危险因素(如低骨量)及绝经后期骨质疏松症激素补充治疗当前第17页\共有61页\编于星期五\9点禁忌证已知或可疑妊娠原因不明的阴道流血已知或可疑患有乳腺癌已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病激素补充治疗严重肝及肾功能障碍血卟啉症耳硬化症脑膜瘤(禁用孕激素)等当前第18页\共有61页\编于星期五\9点慎用情况1.子宫肌瘤2.子宫内膜异位症3.尚未控制的糖尿病及严重高血压4.有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾向5.胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘高催乳素血症6.乳腺良性疾病7.乳腺癌家族史8.

子宫内膜增生当前第19页\共有61页\编于星期五\9点HRT持续时间个体化用药综合考虑治疗目的和危险的前提下使用能达到治疗目标的最低有效剂量没有必要限制HRT的期限至少每年进行1次个体化危险/受益评估根据评估情况决定疗程的长短，并决定是否长期应用当受益>危险时，即可继续给予HRTHRT的常用药物及其剂量当前第20页\共有61页\编于星期五\9点表1雌激素各种制剂①

一剂型商品名剂量口服片马结合型雌激素*脂化雌激素（植物固醇）

哌嗪硫酸雌酮

微粒型雌二醇*

戊酸雌二醇*

乙炔雌二醇*

乙炔雌三醇环戊醚*

雷洛昔芬（选择性雌激素受体调节剂）倍美力premarinectratab

ogenDrtho-Est

诺坤复Estrofem

补佳乐progynova

炔雌醇尼尔雌醇维尼安

Evista0.3,0.625,0.9,1.25,2.5mg

75-85%硫酸雌酮6-15％孕马雌激素

0.625,1.25,2.5mg

0.5,1.0,2.0mg

1mg,2mg

0.005mg，0.0125mg

1mg,2mg

60mg雌激素当前第21页\共有61页\编于星期五\9点剂型商品名剂量复合口服片马结合型雌激素及醋酸甲孕酮*

倍美力马结合型雌激素0.625mgprempro醋酸甲孕酮2.5-5mg微粒雌二醇及醋酸炔诺酮*诺坤宁微粒雌二醇2mg醋酸炔诺酮1mg表1雌激素各种制剂②

＋＋当前第22页\共有61页\编于星期五\9点剂型商品名剂量经皮雌二醇E2贴膜*

E2涂胶*

皮埋E2片妇舒宁（法国）得美素（意大利）更乐（国内）伊尔（国内）爱斯妥凝胶（法国）0.050mg

0.025mg

1.5,3.0mg25,50mg表1雌激素各种制剂③

当前第23页\共有61页\编于星期五\9点剂型

商品名

剂量

经阴道

马结合型雌激素

倍美力软膏0.625mg/g(1/4-1/3吸收入血)

雌二醇环

Estring

7.5g雌二醇片诺舒芬vagifen0.25mg微粒型雌二醇诺坤复阴道霜setracevaginalcream1.0mg/g

哌嗪硫酸雌酮

ogenvaginalcream

1.5mg/g

双烯雌酚

dienestrol

ortho双烯雌酚霜

0.1mg/gE3栓剂

ovestin0.5mg

3丙基，17甲基雌二醇

普罗雌醚胶囊或软膏promestriene（更宝芬）

10mg(仅1％吸收入血)

表1雌激素各种制剂④

当前第24页\共有61页\编于星期五\9点制剂名称每天剂量(mg)E2浓度(pg/ml）E1浓度(pg/ml)口服马结合型雌激素0.62530-501501.2540-60120-200哌嗪硫酸雌酮0.62535

1251.2530-50150-3002.5126360微粒型雌二醇130-50150-300250-180300-850

戊酸雌二醇150160260-70185-300表2服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度①当前第25页\共有61页\编于星期五\9点制剂名称每天剂量(mg)E2浓度(pg/ml)E1浓度(pg/ml)阴道马结合型雌激素

1.2525-4065-80微粒型雌二醇0.5250130非口服雌二醇贴片0.0530-6540-450.190-9030-65雌二醇凝胶涂剂1.540-100903.060-14045-155表2服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度②当前第26页\共有61页\编于星期五\9点口服：疗效肯定，为主要途径。缺点：肝脏损害

口服制剂血浆E1浓度＞E2浓度胃肠道外途径：阴道塞药：局部作用强，E易进入体循环

经皮给药：雌激素水平恒定，方法简便皮下埋藏：作用维持时间长，去除困难HRT的常用药物及其剂量绕过肝首过效应→血E2浓度＞血E1浓度当前第27页\共有61页\编于星期五\9点阴道局部应用雌激素能明显改善泌尿生殖道萎缩的症状局部用药仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药对肿瘤手术、盆腔放疗、化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阴道萎缩和阴道狭窄者，推荐阴道局部用药每日1次，连续使用2周症状缓解后，改为每周用药2～3次局部雌激素的应用当前第28页\共有61页\编于星期五\9点局部用药注意事项不经阴道黏膜吸收的雌激素（如普罗雌烯阴道片和乳膏），理论上无需加用孕激素，但尚无资料提示长期(>1年)应用的全身安全性现有证据表明，短期(3个月内)局部应用低剂量可经阴道黏膜吸收的雌激素—结合雌激素软膏(活性成分：0.625mg/g)和雌三醇乳膏(活性成分：1mg/g)治疗泌尿生殖道萎缩时，通常不需要加用孕激素，但同样尚无资料提示长期(>1年)局部应用的全身安全性局部雌激素的应用当前第29页\共有61页\编于星期五\9点局部用药注意事项目前，尚无充足的研究结果推荐局部使用常规剂量雌激素1年以上者子宫内膜的保护方法，因此，长期使用者，应监测子宫内膜，根据检测情况决定是否定期应用孕激素对于阴道局部应用较大剂量雌激素，或者用药中出现突破性阴道流血症状时，需要在密切监护下加用孕激素局部雌激素的应用当前第30页\共有61页\编于星期五\9点添加孕激素的原则有子宫：雌激素增加子宫内膜癌发生风险，应加用孕激素已切除子宫：不必加用孕激素在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予孕激素不短于10～14d含孕激素的宫内节育器或不添加孕激素的超低剂量雌激素补充治疗的安全性，尚无充分资料证实HRT的常用药物及其剂量当前第31页\共有61页\编于星期五\9点天然孕激素

自然界中固有的合成孕激素

结构与孕酮或睾酮相关孕激素分类17-羟孕酮17α-螺内酯

醋酸甲羟孕酮

醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸环丙孕酮

甾烷甲基炔诺酮

炔诺孕酮

地索高诺酮

诺孕酯

孕二烯酮地诺孕素19-去甲基孕酮

地美孕酮

普美孕酮Nestorone

屈美孕酮

炔诺酮

烯丙雌醇双乙酸炔诺醇

利奈孕酮异炔诺酮

黄体酮

黄体酮衍生物美屈孕酮逆转孕酮地屈孕酮19-去甲基睾酮屈螺酮雌烷当前第32页\共有61页\编于星期五\9点孕激素选择的原则对子宫内膜良好保护作用对心血管系统具有中性效应其他益处：抗雄不增加体重对乳腺的影响小当前第33页\共有61页\编于星期五\9点孕激素研究进展某些孕激素可以降低口服雌激素的抗凝血因子的作用新的孕激素制剂可通过对抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，从而使孕激素的副作用降到最低，如屈螺酮与合成的孕激素相比，微粒化孕酮等制剂口服或与经皮雌激素联用可能不增加或降低乳腺癌风险，治疗时间至少4年，甚至可达8年当前第34页\共有61页\编于星期五\9点7-甲基异炔诺酮其他名称：替勃龙、利维爱、紫竹爱维2.5mg/片在体内代谢后具有雌、孕和雄三种激素的活性其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后期妇女，应用此药时不必再加用其他孕激素HRT的常用药物及其剂量当前第35页\共有61页\编于星期五\9点HRT治疗方案选择单用孕激素单独孕激素治疗：用于绝经过渡期月经失调，无其它症状者月经频发：周期服用孕激素或口服避孕药。月经稀发或闭经：定期服用孕激素12-14天。以往服避孕药者可继续使用。当前第36页\共有61页\编于星期五\9点HRT治疗方案选择单用孕激素单独雌激素治疗：子宫切除者，有绝经综合征，经激素测定缺少雌激素者。用法可以考虑应用较现有标准用法更低的剂量口服结合雌激素(倍美力)0.3~0.45mg/d

戊酸雌二醇片(补佳乐)0.5~1mg/d

替勃龙(利维爱)1.25mg/d经皮每日释放17β-雌二醇25μg或等量制剂当前第37页\共有61页\编于星期五\9点治疗方案选择原则适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，且单用孕激素不能缓解，或单用孕激素不能撤退出血者雌孕激素周期治疗复方制剂克龄蒙芬吗通雌孕激素周期治疗雌孕激素周期治疗当前第38页\共有61页\编于星期五\9点周期用药方案周期复方制剂芬吗通：每片含17雌二醇1mg，共28片，后14片含地屈孕酮10mg克龄蒙：每片含戊酸雌二醇2mg，共21片，后10片另含醋酸环丙孕酮1mg雌孕激素周期应用：戊酸雌二醇1～2mg或结合雌激素0.3～0.625mg/日，连续21～28天，其中后10～14天加用地屈孕酮10～20mg或微粒化黄体酮200mg或安宫黄体酮4mg当前第39页\共有61页\编于星期五\9点治疗方案选择原则适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，已经绝经，且不希望来月经雌孕激素连续治疗当前第40页\共有61页\编于星期五\9点连续联合用药方案安今益：每片含17雌二醇1mg与屈螺酮2mg复方制剂用法：每天一片，连续使用，不间断特点：有抗雄激素及抗盐皮质激素活性通过对抗RAAS系统，能减少水钠潴留，降低血压，额外心血管获益.当前第41页\共有61页\编于星期五\9点连续联合用药方案戊酸雌二醇1～2mg或结合雌激素0.3～0.625mg/日，同时加用地屈孕酮5mg或微粒化黄体酮50～100mg或安宫黄体酮2mg/日当前第42页\共有61页\编于星期五\9点选择性激素受体调节剂替勃龙（利维爱）：17异炔诺酮用法：连续口服特点：不需要加孕激素本品口服后其代谢产物对组织器官具有雄，孕，雌三种活性当前第43页\共有61页\编于星期五\9点各种HRT方案的示意图使用雌激素使用孕激素A连续序贯法

B周期序贯法

D单用雌激素C连续联合法

12345678910111213141516171819202122232425262728293031E孕激素定期撤退当前第44页\共有61页\编于星期五\9点骨质疏松症的预防和治疗HRT：目前世界公认的重要措施治疗：HRT+钙剂1）HRT:

推荐使用5~10年2）钙剂:我国推荐800mg/日3）维生素D:400~500IU/日4）降钙素：鲑降钙素100IUq.d或，逐渐减量5）双磷酸盐类：氯甲双磷酸盐类400~800mg/日当前第45页\共有61页\编于星期五\9点HRT潜在风险与最新的认识当前第46页\共有61页\编于星期五\9点一、HRT与乳癌当前第47页\共有61页\编于星期五\9点国际绝经学会(IMS)关于

绝经后激素治疗的最新推荐(2007)关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）IMSUpdatedRecommendationsonPostmenopausalHormoneTherapyClimacteric2007:10:181-194WHO1998医学科学国际组织顾问委员会分类发生率(P)很常见P>1/10常见1/100<P<1/10少见1/1000<P<1/100罕见1/10000<P<1/1000极罕见P

<1/10000当前第48页\共有61页\编于星期五\9点HRT与乳腺癌使用5年内，无增加5年以上可能增加的绝对值小于0.1％，在医学副作用发生方面属“罕见”不同孕激素和雌激素有不同当前第49页\共有61页\编于星期五\9点不同孕激素对乳腺癌细胞系的不同影响FrankeHR,VermesI.,Maturitas2003;46S1:S55-S58.0.20.40.60.81.01.21.41.6雌二醇+甲羟孕酮雌二醇+炔诺酮雌二醇+地诺孕素雌二醇+黄体酮雌二醇+二氢地屈孕酮替勃龙*****MCF-7细胞系,孵育144h,10-6M孕激素;

细胞凋亡/增殖比>1细胞凋亡更多增殖更多凋亡当前第50页\共有61页\编于星期五\9点二、HRT与子宫内膜癌的关系当前第51页\共有61页\编于星期五\9点单一雌激素对子宫内膜有刺激作用E+P对子宫内膜有保护作用宫内给孕激素对内膜有一定优势含低剂量的E+P对内膜影响小，出血少当前第52页\共有61页\编于星期五\9点三、HRT与心血管事件、血栓及卒中当前第53页\共有61页\编于星期五\9点心血管疾病

有证据表明，