ACS抗血小板治疗现状-课件

急性冠脉综合征的

抗血小板治疗现状

急性冠脉综合征的抗血小板治疗

不同抗血小板制剂和不同抗血小板治疗方案的比较（ATC研究）阿司匹林新型ADP受体拮抗剂：波立维（氯吡格雷）GPIIb/IIIa受体拮抗剂强有力的证据基础:

AntithromboticTrialists’Collaboration目的:在闭塞性血管事件的高危病人确定抗血小板治疗的效果复习的数据:287项研究涉及:135,000病人比较抗血小板治疗和对照77,000病人比较不同的抗血小板方案主要预后指标:‘严重血管事件’:非致命性心肌梗死,非致命性脑卒中或者血管性死亡AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.抗血栓治疗研究协作组：

抗血小板治疗对血管事件的影响AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.种类 降低百分数%急性心肌梗塞

急性脑卒中 既往心肌梗塞

既往脑卒中/短暂性缺血发作 其他高危因素冠状动脉疾病(如不稳定型心绞痛、心力衰竭)

周围动脉疾病(如间歇性跛行) 栓塞高危因素（如

房颤) 其他(如糖尿病) 所有研究22%±21.00.50.01.52.0支持对照药物支持抗血小板治疗抗血小板药物 机率减少百分数%

pvalue潘生丁 -2% NS噻氯匹啶 12% NS氯吡格雷

10% 0.03所有药物 8% 0.0001AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.

不同抗血小板药物与阿司匹林疗效比较1.00.50.01.52.0支持阿司匹林支持其它抗血小板药物1.

AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.TheCURETrialInvestigators.

NEnglJMed2001;342:494–502.3.

Dataonfile,2002:p73internalCSR-EFC3307.不同抗血小板药物与阿司匹林联合治疗

和阿司匹林单独治疗疗效比较*与阿司匹林联合治疗方案与阿司匹林单独治疗方案对照支持ASA单独治疗方案支持与阿司匹林联合治疗方案抗血栓治疗协作组1潘生丁 6% NS噻氯匹啶 20% NS静脉应用GPIIb/IIIa抑制剂 19% p<0.0001小计 15% p<0.0001

比较试验* 机率减少百分数%

pvalueCURE2†氯吡格雷 20% p=0.0000931.00.50.01.52.0波立维:新型的抗血小板药物选择性抑制ADP与血小板受体的结合及ADP介导的糖蛋白IIb/IIIa受体的活化，从而阻断血小板聚集的进程

不同的血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原TxA2纤维蛋白结合位点ADP凝血酶血小板通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程

波立维阻断血小板激活的关键因子——ADP受体

ADPADP纤维蛋白原结合位点波立维波立维纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原血小板已经完成的波立维相关的重要临床研究CAPRIE心梗，卒中，症状性PADCREDOPCICUREUA,NQMICLASSICSPCI波立维针对急性冠脉综合征的治疗策略ACS治疗策略治疗人群治疗方案循证医学证据PCIAMI,NSTEACS,stableangina300mg/75mg与ASA合用PCI-非PCI动脉粥样硬化血栓性疾病，包括近期心梗75mg波立维单用NSTEACS（早期和长期）300mg/75mg与ASA合用急性心肌梗死300mg/75mg与ASA合用75mg与ASA合用CREDO大规模（19,185例患者）、盲法、随机进入两个平行试验组

--波立维75mg每日一次 --阿司匹林325mg每日一次治疗为期1－3年，无论是否中断研究药物都进行随访分析：首次脑卒中、心肌梗死和血管性死亡所有入选的患者均有基础动脉粥样硬化入选标准：-新近缺血性脑卒中(1周至6个月)-新近心肌梗死(35天内)-外周动脉疾病(目前患有间歇性跛行或动脉介入治疗史)CAPRIE

防治动脉粥样硬化血栓形成事件的里程碑随访月数03691215182124273033361924040801201601PlaceboarmextrapolatedfromAPTCmeta-analysis.AntiplateletTrialistsCollaboration.BMJ1994;308:81-106,andCAPRIE2CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.P=0.043n=19185PlaceboASA(9586)Plavix®

(9599)每1000例患者事件数/年25%8.7%连续三年的获益CannonC.JAmCollCardiol2002;39(abstrsuppl):290A.

事件发生率

(致死性或非致死性心肌梗死)*相对危险性减少

CAPRIE：氯吡格雷75mg

对低危和高危病人的效果均比阿司匹林好17.2%7.9%6.8%4%4.2%7.8%6.0%2.9%2.9%12.0%0246810121416182012345+危险因素数量3年期间MI的危险性(%)ASA氯吡格雷31%*30%*CAPRIE：氯吡格雷75mg

在较高血管危险病人的放大效果CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs

2000;60:347–77.事件率(心肌梗死、缺血性脑卒中或者血管性死亡)(n=8,854)(n=4,496)15.2%20.0%23.8%14.1%17.2%20.4%05%10%15%20%25%30%所有

CAPRIE病人†1(n=19,185)先前任何缺血事件病史‡2先前严重急性事件病史

(心肌梗死或脑卒中)‡2事件率(%)阿司匹林氯吡格雷11*28*34**

每1000个病人每年比阿司匹林多预防的事件数†

随访3年累积发生事件病人的比例

‡

3年事件率CAPRIE：氯吡格雷75mg

在糖尿病病人的放大效果BhattDLetal.AmHeartJ2000;140:67–73.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.

25%13.7%17.7%21.5%12.6%15.6%17.7%05%10%15%20%所有CAPRIE病人¹糖尿病²胰岛素治疗的糖尿病²每年事件率(%)阿司匹林氯吡格雷11†21†38†事件率

(心肌梗死、脑卒中、血管性死亡或者住院*)*缺血事件或者出血

†每1000个病人每年比阿司匹林多预防的事件数CAPRIE：氯吡格雷75mg

对高胆固醇血症的增效作用BhattDLetal.JAmColl

Cardiol2000;35(supplA):326.总体受益:p=0.026;多变量分析15.1%1614.6%12.2%11.9%02468101214各种降脂药物他汀类年事件发生率(%)ASA氯吡格雷27†29†事件发生率(心肌梗死,卒中,血管原因死亡,或住院*)

*缺血事件或出血

†可预防的事件数/1,000例病人/年ASA15.9%22.3%0510152025年均事件率%CAPRIE：氯吡格雷75mg

在既往有PCI或CABG的患者中益处更大BhattDLetalJAmColl

Cardiol2000;35(SupplA):383总体获益:p=0.001;多变量分析中风,MI,血管性死亡,因缺血事件或出血而住院;比阿斯匹林多预防的事件数/1000例患者每年氯吡格雷

阿司匹林64高风险 高获益几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大。高危因素包括：高脂血症（LDL/HDL）高血压糖尿病并发心脑血管疾病患者已发生过缺血性事件：急性冠脉综合症，PCI、CABG术后，脑卒中，TIA，PAD波立维®所有事件波立维®严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件

皮疹腹泻消化不良/恶心/呕吐颅内出血胃肠道出血肝功能异常发生率（病人百分数）波立维®75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586)05101520波立维®和阿司匹林的总体安全性相似波立维组血小板和中性粒细胞减少的发生率与ASA相似波立维组胃肠道出血发生率显著低于ASA，波立维组消化道不适的发生率显著低于ASAASA组颅内出血或出血性死亡的发生率相对波立维组有增加趋势波立维组皮疹和腹泻的发生率高于ASA组对ASA过敏、有出血和消化性溃疡的病人已被排除出CAPRIE研究，因此波立维的安全性可能被低估STEMI指南关于波立维的推荐指南发表时间适应人群推荐内容ACC/AHA

2002年12月

ST段抬高心梗

如ASA过敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二级预防

ACCP7

2004年9月

ST段抬高心梗对阿司匹林过敏或不耐受者，氯吡格雷首剂300mg随后每日75mg，无限期服用

ST段抬高心梗施行溶栓术

对阿司匹林过敏或不耐受者，氯吡格雷首剂300mg随后每日75mg，作为阿司匹林替代治疗

ClopidogrelinUnstableAngina

toPreventRecurrentIschemicEvents氯吡格雷应用于不稳定心绞痛患者以预防缺血事件的再发CURE试验目的

观察在包括阿司匹林在内的标准治疗基础上加用波立维（氯吡格雷）治疗UA/NSTEMI的临床疗效及安全性研究设计†

标准治疗均包括阿司匹林，亦可能包括按医嘱使用的肝素，低分子肝素，随机化后糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，β阻滞剂，ACE抑制剂，降脂药物，及/或其它治疗或干预(如：PTCA,CABG)RDay012月12月波立维300mg负荷剂量波立维75mg每天一次+标准治疗†(n=6259)安慰剂1片，每天一次+标准治疗†(n=6303)安慰剂负荷剂量ACS患者(不稳定性心绞痛或

无ST段抬高的NQMI)R=随机化分组,症状发作后24小时内Day1Day1

LMWH,low-molecular-weightheparin;GP,glycoprotein;

PTCA,percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty;CABG,coronaryarterybypassgraftCUREStudyInvestigators.EurHeartJ2000;21:2033–2041TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001CURE－随机化分组后的合并用药

波立维+ 单纯

标准治疗‡ 标准治疗‡

(n=6259) (n=6303) 阿司匹林(%) 99.9 99.9肝素/低分子肝素(%) 92.4(46.0/56.1) 92.4(46.9/56.0)

β阻滞剂(%) 84.1 83.5 钙拮抗剂(%) 49.8 48.7 ACE抑制剂(%) 61.9 61.5 降脂药物(%) 64.5 64.4‡包括阿斯匹林CCB,calciumchannelblockersDataonfile波立维早期和长期的获益

非ST段抬高ACS20%RRRp=0.00009n=12,562获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加0123456789101112随访月数复发缺血事件的病例%*01014124862标准治疗‡波立维+标准治疗‡TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001Dataonfile‡包括阿斯匹林*心血管死亡，心肌梗死，或脑卒中RRR20%波立维®和阿司匹林联用对各类危险患者的疗效均优于单用阿司匹林TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494–502.BudajAJetal

JAmCollCardiol

2002;39,(supplB):441B.5.711.420.74.19.815.90510152025LowriskModerateriskHighrisk事件率(%)

(心血管性死亡,心梗,卒中)PlaceboClopidogrelp=0.03p=0.02p=0.003n=3,276n=7,297n=1,989

ARR* 1.6 1.6 4.8RRR† 29% 15% 27%*Absoluteriskreduction

†RelativeriskreductionCURE－随机化分组后的合并用药

波立维+ 单纯

标准治疗‡ 标准治疗‡

(n=6259) (n=6303) 阿司匹林(%) 99.9 99.9肝素/低分子肝素(%) 92.4(46.0/56.1) 92.4(46.9/56.0)

β阻滞剂(%) 84.1 83.5 钙拮抗剂(%) 49.8 48.7 ACE抑制剂(%) 61.9 61.5 降脂药物(%) 64.5 64.4‡包括阿斯匹林CCB,calciumchannelblockersDataonfile5.711.420.74.19.815.90510152025低危病人中度危险性高危病人MI,卒中或血管原因死亡(%)安慰剂波立维75mgp=0.03p=0.02p=0.003n=3,276n=7,297n=1,989CURE:12个月时根据TIMI危险性评分，比较波立维对不同危险程度病人的效果1.

TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494–502.2.

BudajAJetal

JAmCollCardiol

2002;39,(supplB):441B.

ARR*

1.6 1.6 4.8RRR† 29% 15% 27%*绝对危险性降低†相对危险性降低CURE:先前脑卒中病人在标准治疗基础上

联合用波立维11.

Dataonfile,2002,p87internalCSR-EFC3307.事件率

(心肌梗死、脑卒中或血管性死亡)*治疗1000例病人防止的事件数†在标准治疗的基础上(包括阿司匹林)11.0%22.4%17.9%8.9%0%5%10%15%20%25%无先前脑卒中先前脑卒中事件率(%)安慰剂†氯吡格雷†21*45*波立维没有增加颅内、致命性及威胁生命的出血P=0.003P=0.0001P=0.03(2+units)%P=NSP=NSP=NSCURE:安全性和阿司匹林剂量

之间的关系11.ClopidogrelPrescribingInformation,US,February2002.0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%出血发生率(%)2.0%2.6%2.3%3.5%4.0%4.9%阿司匹林剂量75–325mg100–200mg>200mg<100mg安慰剂*氯吡格雷**在标准治疗的基础上(包括阿司匹林)研究的临床意义不论处理策略和治疗计划的差异，对所有适合的非ST段抬高急性冠脉综合征患者，均应尽早开始并长期（12个月）应用波立维治疗TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001TheCUREInvestigators.LancetAugust2001指南推荐波立维（氯吡格雷）在UA/NSTEMI中的应用目前主张在常规阿司匹林和低分子肝素的基础上加用波立维（氯吡格雷）,加强抗血小板疗效,降低死亡和心梗发生率。波立维（氯吡格雷）使用方法:

负荷量300mg，维持量75mg/日；关于使用时间：2002年ACC/AHA指南建议：无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的基础上加用波立维（氯吡格雷）至少1个月并维持到9个月2002ESC指南建议：无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的基础上加用波立维（氯吡格雷）9到12个月2004ACCP指南建议：无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的基础上加用波立维（氯吡格雷）9到12个月BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:1366–1374.BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840.Antmanetal.JACCVol.44,No.3,2004.ManagementofPatientsWithSTEMI:ExecutiveSummaryAugust4,2004:671–719体检,ECG监测,采血无持续节段升高GPIIb/IIIa拮抗剂冠脉造影低危高危阳性两次阴性压力试验

冠脉造影肝素(低分子或普通),阿司匹林,

氯吡格雷(波立维)*,Beta受体阻断剂,硝酸脂第二次肌钙蛋白测量*除非计划5天内进行冠脉搭桥术.非ST段急性冠脉综合征（NSTEACS）

治疗法则ClopidogrelinUnstableAngina

toPreventRecurrentIschemicEventsPCI－CURE研究是一个前瞻性、随机双盲的研究。在CURE研究中接受PCI治疗的患者，随机分入标准治疗(包括阿司匹林)加用波立维组，或单纯标准治疗(包括阿司匹林)组验证以下假说：对预防PCI后第一个月内的重要缺血性事件，标准治疗(包括阿司匹林)+波立维组优于单纯标准治疗(包括阿司匹林)组确定PCI后接受波立维长期治疗(长达1年)将获得额外的临床益处PCI-PCI-CURE研究设计*Open-labeltherapycouldincludeADP-receptorantagonistincombinationwithASA† StandardtherapyalwaysincludedASA,andcouldalsoincludeheparin,LMWH,GPIIb/IIIainhibitorspost-randomization,beta-blockers,ACEinhibitors,lipid-loweringagents,and/orothertherapiesorinterventions(e.g.PTCA,CABG)atphysician’sdiscretionLMWH,low-molecular-weightheparin;GP,glycoprotein;

PTCA,percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty;CABG,coronaryarterybypassgraft

TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001PCI12月12月波立维75mgod

+标准治疗†(n=1313)安慰剂1片

od

+标准治疗†(n=1345)PCI=经皮冠状动脉介入术30天30天开放治疗*2–4weeksMehtaSRetal.Lancet2001;358:527-33.PCI-

显示波立维®长期治疗RR降低31%0.000.050.100.150100200300400随访时间(天)累积风险率安慰剂+ASA波立维®+

ASA10终点：心肌梗死或心血管死亡从随机分组到研究结束心血管死亡或MI的Kaplan-Meier累积风险率12.6%8.8%RR降低31%(p<0.002)到PCI的中位时间；B.PCI后30天BA曲线几小时内既分离，并持续12个月，表明波立维长期1年治疗的必要性。PCI-CURE显示波立维早期到长期的显著获益RRR 31% 32% 34% 21%**P=0.002MehtaSRetal.Lancet2001:358:527-3310d.

波立维+ 单纯 p

值

标准治疗‡ 标准治疗‡

% %PCI至30天重要 1.6 1.4 NS危及生命的 0.7 0.7其它重要的 0.9 0.7轻微 1.0 0.7 NSPCI至随访结束时重要 2.7 2.5 NS危及生命的 1.2 1.3其它重要的 1.5 1.1轻微 3.5 2.1 0.03PCI-CURE显示波立维®加标准治疗（阿司匹林）

仅轻微出血增加‡包括阿司匹林TheCUREInvestigators.LancetAugust2001TheCREDOTrial

Clopidogrel

fortheReductionofEvents

DuringObservation

执行委员会

主席:ProfessorEricJ.Topol

主要研究者

DoctorStevenR.Steinhubl

CREDO1年CREDO研究设计

A组B组n=2116患者PCI28天安慰剂负荷剂量

+ASA325mg安慰剂+ASA81–325mg波立维75mg+ASA81–325mgPCI前3–24小时波立维负荷剂量

300mg

+ASA325mg波立维75mg

+ASA325mg波立维75mg

+ASA325mgCREDOSteinhublSR,BergerPB,TiftMannIIIJ,etal.JAMA,November20,2002-Vol288,No19:2411-2420.27%RRRp=0.02波立维®安慰剂心梗，中风或死亡(%)随机时间(月)0369128.5%11.5%051015

见效早

受益随着时间增加良好治疗的病人CREDO研究显示

波立维®1年内治疗时间越长，对患者保护越好CREDO从29天到1年

波立维治疗所增加的益处波立维预先治疗可以在28天时使死亡，心梗和中风联合终点的相对危险降低达19.7%。波立维的超过28天的持续治疗可以使死亡，心梗和中风的联合终点的相对危险进一步降低37.4%。SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420CREDO安全性指标:大出血事件

1年结果ITTOntopofbackgroundtherapyincludingASA#Allpatientsreceived波立维postPCIuptoday28ITT=Intent-To-TreatpopulationSteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–24208Non-CABG55CABG0.1263(5.9%)81(7.7%)0.288(0.8%)13(1.2%)0.0771(6.7%)93(8.8%)P-valuePlacebo*#(n=1,063)波立维*(n=1,053)主要出血所有状况未进行介入治疗进行介入治疗6417波立维预先治疗的早期疗效*FromPCIto28days,ontopofstandardtherapyincludingASA(325mgfromrandomizationtoDay28)PT=Pretreatment

UTVR:UrgentTargetVesselRevascularizationSteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–242038.6%RRRp=0.05随机化后天数10987654321007142128PT-波立维<6h死亡，心梗,UTVR(%)No-PT波立维*5.8%8.3%28天结果7.9%PT-波立维6-24h安全性指标:大出血事件

28天的结果ITT

*OntopofstandardtherapyincludingASAITT=Intent-to-treatpopulationPP=PerProtocolpopulation

SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–24200.347(1.3%)11(2.3%)>0.999(2.3%)9(2.1%)1(0.1%)51(4.8%)主要出血所有状况未进行介入治疗进行介入治疗应用GPIIb/IIIa(n=823)(n=991)波立维先期治疗(n=1,053)无先期治疗(n=1,063)P-value0.2440(3.8%)0.370.124(0.4%)36(3.4%)50(4.7%)CREDO研究显示：在研究期间未发生致命性的出血或颅内出血。

未观察到有显著意义的大出血或者轻微出血（如研究计划所定义）的增加。绝大多数大出血发生在CABG手术患者中，该手术在两组患者中都有较高的出血率。指南推荐波立维（氯吡格雷）在PCI中的应用指南公布日期PCI术人群推荐意见ACC/AHA2002年３月非ST段抬高急性冠脉综合征在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷首剂300mg，随后每日75mg，1-9个月ESC2002年12月非ST段抬高急性冠脉综合征在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷首剂300mg，随后每日75mg，9-12个月ACC/AHA2004年7月ST段抬高心梗已行心导管检查且准备行PCI者应开始服氯吡格雷，非出血高危者可持续12个月如ASA过敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二级预防ACCP72004年9月择期行PCI术前至少提前6小时给予氯吡格雷300mg负荷剂量，如时间小于6小时，则给予600mg负荷剂量术后推荐应用阿司匹林和一种噻吩并吡啶衍生物，