医学专题-儿童抗生素相关性肠炎的诊治策略

儿童(értóng)抗生素相关性腹泻诊治策略第一页，共五十五页。编辑课件抗生素相关性腹泻(fùxiè)AntibioticAssociatedDiarrhea，简称AAD应用抗菌药物后继发的腹泻(fùxiè)抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎第二页，共五十五页。编辑课件抗生素相关性腹泻(fùxiè)临床诊断(zhěnduàn)近期曾应用或正在应用抗生素，出现腹泻，可伴大便性状改变如水样便、血便、粘液脓血便或见斑块条索状伪膜，可合并下列情况之一:

1.发热≥38℃。

2.腹痛或腹部压痛、反跳痛。

3.周围血白细胞升高。第三页，共五十五页。编辑课件抗生素相关性腹泻(fùxiè)病原学诊断临床诊断基础上，符合下述三条之一即可诊断。

1.大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。

2.如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出血，或见到2mm-20mm灰黄(白)色斑块伪膜。

3.细菌毒素测定证实。说明：1.急性腹泻次数≥3次/24小时(xiǎoshí)。2.应排除慢性肠炎急性发作或急性胃肠道感染及非感染性原因所致的腹泻。第四页，共五十五页。编辑课件NosocomialdiarrheaAntibiotic-associateddiarrhea(3%to30%ofptsonantibiotics)CDAD(20%to30%ofA-AD)第五页，共五十五页。编辑课件儿童(értóng)AAD患病率第六页，共五十五页。编辑课件儿科病房AAD危险因素分析

—吴芝兰.儿科药学(yàoxué)杂志2008,14:17-192005年1月-2008年1月因感染性疾病住院患儿纳入病例数1924例年龄1月—15岁男998，女926危重(wēizhòng)296，普通1628第七页，共五十五页。编辑课件儿科(érkē)病房AAD危险因素分析

—吴芝兰.儿科药学杂志2008,14:17-19患病率：9.36%(180/1924)危重(wēizhòng)患者35.1%(104/296)普通患者4.70%(76/1628)180例AAD患者中:1月~6月68例(37.8%)~1岁89例(49.4%)~3岁15例(8.3%)~6岁5例(2.8%)~15岁3例(1.7%)87.2%第八页，共五十五页。编辑课件儿科病房AAD危险因素分析(fēnxī)

—吴芝兰.儿科药学杂志2008,14:17-19

第九页，共五十五页。编辑课件儿科病房AAD危险因素分析(fēnxī)

—吴芝兰.儿科药学杂志2008,14:17-19第十页，共五十五页。编辑课件儿科(érkē)门诊AAD患病率总数(n=650;1mo–15yrs)11%(<2y18%)阿莫西林+克拉维酸23%红霉素16%氨基青霉素11%头孢菌素9%其他大环内酯抗生素8%甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑6%青霉素GandV3%——Turcketal.JPGN2003;37:22-6第十一页，共五十五页。编辑课件AAD临床表现抗生素应用史发病可在抗菌药物应用4～10天出现症状1／3的患者(huànzhě)在抗生素已经停用，甚至停用1～2周后发病腹泻大便次数增多，大便性状改变第十二页，共五十五页。编辑课件导致(dǎozhì)AAD病原体艰难(jiānnán)梭菌（ClostridiumDifficile)金黄色葡萄球菌克雷伯杆菌产气荚膜杆菌白色念珠菌？第十三页，共五十五页。编辑课件CD生物学特性(tèxìng)革兰氏染色阳性芽孢杆菌能运动(yùndòng)或不能运动(yùndòng)，运动(yùndòng)性菌株为周毛菌。芽胞为卵圆形，位于菌体次极端在环境中广泛存在专性厌氧菌，常规的厌氧培养法不易生长生长温度25℃~45℃，最适温度30℃~37℃对氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环素耐药第十四页，共五十五页。编辑课件艰难(jiānnán)梭菌相关性腹泻

（ClostridiumDifficileAssiciatedDiarrea,CDAD）由艰难梭菌感染引起占AAD20%-30%导致结肠炎是医院内感染腹泻的主要原因严重者导致伪膜性肠炎和中毒性(dúxìnɡ)巨结肠McFarland,NEJM1989;Bartlett,ClinInfectDis1992第十五页，共五十五页。编辑课件几个名词(míngcí)的定义Antibiotic-associateddiarrheaC.difficileisonlyonecauseClostridiumdifficile-associateddiarrheadiarrhea+positivestooltestClostridiumdifficilecolitisunderlyingpathologicprocessPseudomembranouscolitisendoscopicdemonstrationofexudativelesionsToxicmegacolonradiologicandsurgicaldiagnosis第十六页，共五十五页。编辑课件AnnualCDADratesforhospitalswith>500beds(NNIS1987–2001)第十七页，共五十五页。编辑课件出院(chūyuàn)病人中发生CDAD者McDonald,EmergInfectDis2006第十八页，共五十五页。编辑课件临床表现和并发症无症状携带者腹泻（轻—中）伪膜性肠炎(结肠镜检查(jiǎnchá))中毒性巨结肠（放射影像学）肠穿孔、腹膜炎败血症、中毒性肠麻痹第十九页，共五十五页。编辑课件CD携带者新生儿—1岁健康儿童：15%-70%正常成人(chéngrén)：<3%住院患者：10%-20%（尤其是应用抗生素者)大多致病的菌株是外源性医院环境护工手第二十页，共五十五页。编辑课件CD相关性腹泻(fùxiè)临床特征发生率(%)水样泻>90血性腹泻<10腹痛60-90腹膜炎体征10-20发热70-80第二十一页，共五十五页。编辑课件伪膜性肠炎(chángyán)结肠镜表现第二十二页，共五十五页。编辑课件中毒性(dúxìnɡ)巨结肠第二十三页，共五十五页。编辑课件腹膜炎第二十四页，共五十五页。编辑课件CDAD的发病(fābìng)时间>80%抗生素应用(yìngyòng)时（尤其是应用4-5天）<20%停用抗生素后多为4周内，最长12周第二十五页，共五十五页。编辑课件医院内感染(gǎnrǎn)CDAD

无症状携带者常见第二十六页，共五十五页。编辑课件第二十七页，共五十五页。编辑课件胡云建.中国医学科学院学报(xuébào).2008;30(5):618-621长期(chángqī)使用抗生素肠道正常菌群平衡被破坏艰难梭菌过度生长毒素A（肠毒素）毒素B（细胞毒素）CDAD发病(fābìng)机制第二十八页，共五十五页。编辑课件第二十九页，共五十五页。编辑课件PathogenicityLocustcdDtcdBtcdEtcdAtcdCcdtAcdtBBinarytoxinSpigagliaPandMastrantonioP.JClinMicrobiol.2002Sep;40(9):3470-5.MacCannellDR,etal.JClinMicrobiol2006;44:2147-52CD主要(zhǔyào)致病因子第三十页，共五十五页。编辑课件CD致病因子(yīnzǐ)肠毒素:toxinA(TcdA)细胞毒素:toxinB(TcdB)Binarytoxin(CDT)编码(biānmǎ)在不同基因:cdtAcdtB阻断肌动蛋白合成而诱导细胞死亡，介导毒素与细胞结合对白细胞有趋化作用肠壁炎症(yánzhèng)渗出出血坏死动物无显著致病作用是人类的肠毒素直接破坏肠壁细胞第三十一页，共五十五页。编辑课件胡云建.中国医学科学院学报(xuébào).2008;30(5):618-621长期(chángqī)使用抗生素肠道正常菌群平衡被破坏艰难梭菌过度生长毒素A（肠毒素）毒素B（细胞毒素）对白细胞有趋化作用，引起肠壁炎症、渗出、出血及坏死

直接破坏肠壁细胞，导致伪膜形成CDADCDAD发病(fābìng)机制第三十二页，共五十五页。编辑课件CDAD肠黏膜(niánmó)第三十三页，共五十五页。编辑课件CDAD病理(bìnglǐ)特征第三十四页，共五十五页。编辑课件CD新菌株高毒力菌株:

限制性内切酶分型：BI、PFGE分型：NAPI、PCR核糖体分型：027、毒素分型：Ⅲ(B1／NAPI／027／毒素Ⅲ型)tcdC基因缺失，毒素A和毒素B高表达(biǎodá)，产毒性增加16、23倍Binarytoxin对氟喹酮高度耐药Warny,Lancet2005第三十五页，共五十五页。编辑课件CDAD天然免疫(tiānránmiǎnyì)反应毒素激活吞噬细胞多形核白细胞和巨噬细胞激活NF-kB和有丝分裂原激活蛋白（MAP）激酶信号(xìnhào)细胞因子（IL-8,IL-1ß）IL-8启动子SNP与CDAD症状相关动物实验：anti-CD18mAb对毒素介导黏膜损伤有保护作用第三十六页，共五十五页。编辑课件CDAD:适应性免疫(miǎnyì)反应人群中60%具有高水平血清CD毒素-IgG和结肠抗CD毒素-IgA动物实验显示抗毒素免疫具有保护作用(zuòyòng)机体免疫反应是CD感染临床预后的关键因素第三十七页，共五十五页。编辑课件无症状携带者血清抗毒素A抗体(kàngtǐ)IgG水平Kyne,etal.NEMJ2000,342:390第三十八页，共五十五页。编辑课件毒素A抗体IgG水平(shuǐpíng)与CDAD复发Kyne,etal.Lancet2001第三十九页，共五十五页。编辑课件CDAD的诊断(zhěnduàn)本病可发生于任何年龄特别在应用抗生素过程中如果出现非特异性腹泻、腹胀、腹痛、发热、白细胞升高等现象，应高度怀疑CDAD可能及时(jíshí)进行粪便细菌培养，C.difficile毒素鉴定及结肠镜检查可明确诊断第四十页，共五十五页。编辑课件CDAD的诊断(zhěnduàn)方法内镜（伪膜性结肠炎）粪培养（CCFA）细胞培养毒素(dúsù)试验毒素测定（EIA）毒素基因检测（PCR）第四十一页，共五十五页。编辑课件各种(ɡèzhǒnɡ)诊断方法的临床意义第四十二页，共五十五页。编辑课件CDAD治疗(zhìliáo)策略第四十三页，共五十五页。编辑课件CDAD抗生素治疗(zhìliáo)万古霉素适用于中－重度病人(bìngrén)，疗程7～14天，2～4天后症状可消失甲硝唑，疗程7～14天第四十四页，共五十五页。编辑课件

病情治愈率(%)P

MtzVanco

轻37/41(90)39/40(98)0.36

重29/38(76)30/31(97)0.02复发率(%)9/66(14)5/69(7)0.27第四十五页，共五十五页。编辑课件CDAD复发(fùfā)复发率20%(5%to66%)导致复发的危险因素既往(jìwǎnɡ)复发次数应用额外的抗生素一些特定菌株感染治疗4周后毒素持续阳性第四十六页，共五十五页。编辑课件复发性CDAD的治疗(zhìliáo)

—MonaganT,etal.Gut2008,57:850-860第四十七页，共五十五页。编辑课件CDAD治疗(zhìliáo)策略第四十八页，共五十五页。编辑课件研究(yánjiū)方法：蒙脱石散稀释液（1ml）1：21：41：81：161：321：641：1281：256+37℃孵化(fūhuà)1h离心(líxīn)取上清用ELISA法对毒素进行测定含毒素的无菌上清液（1ml）结果判定：根据颜色反应强度推断毒素的存在情况，分值在0-4+之间，分值越大，说明毒素浓度越高思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用WeeseJS,CoteNM,deGannesRV.EquineVetJ.2003Nov;35(7):638-41第四十九页，共五十五页。编辑课件研究结果：蒙脱石散稀释度1:2到1:16时可完全吸附艰难梭菌毒素；稀释到1:256仍存在(cúnzài)部分吸附作用1:21:41:81:161:321:641:1281:256对照组稀释度012345ELISA反应强度WeeseJS,CoteNM,deGannesRV.EquineVetJ.2003Nov;35(7):6