多黏菌素的临床应用

多重耐药形势下多黏菌素的临床应用价值

---“老朋友再见面”当前第1页\共有73页\编于星期五\18点WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！

2014年4月，世卫组织（WHO）发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的《2014全球抗菌药物耐药调查的报告》

抗菌药物的广泛耐药性，已经出现在世界上每一个角落WorldHealthOrganization2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance《Nature》关注末日危机：后抗生素时代即将到来:即使是普通感染和轻伤感染也有可能致命耐药菌挑战已经成为公共卫生热点当前第2页\共有73页\编于星期五\18点2016年杭州G20峰会的关注

2016年联合国大会的讨论议题

2016上海全球健康大会的议题G20公报46/48条有关抗生素耐药性问题阐述：抗生素耐药性严重威胁公共健康、经济增长和全球经济稳定。我们确认有必要从体现二十国集团自身优势的角度，采取包容的方式应对抗生素耐药性问题细菌耐药为迄今为止列入联合国大会讨论议题的4个医学问题之一（另3个为艾滋病、结核病、埃博拉感染）2016上海全球健康促进大会，李克强总理致辞中也提及控制细菌耐药的迫切性。大会开设了抗生素滥用的主题论坛当前第3页\共有73页\编于星期五\18点

2016年5月21日，世界卫生组织发表文章呼吁应对全球耐药感染问题，并援引英国JimO’Neill爵士本周发表的《全球抗菌素耐药回顾》报告及建议，指出，到2050年，抗菌素耐药每年会导致1000万人死亡。如果任其发展，可累计造成100万亿美元的经济损失。英国JimO’Neill爵士2016年5月发表《全球抗菌素耐药回顾》报告及建议，提出一个全面行动计划，呼吁不仅是一个国家、而是全世界合力预防耐药感染，战胜日益严重的抗菌素耐药威胁。

WHO呼吁全球应对耐药菌感染问题当前第4页\共有73页\编于星期五\18点全球行动方案：五大策略性目标ToimproveawarenessandunderstandingofantimicrobialresistanceTostrengthensurveillanceandresearchToreducetheincidenceofinfectionTooptimizetheuseofantimicrobialmedicinesToensuresustainableinvestmentincounteringantimicrobialresistance.提高对抗菌药物耐药性认识与理解强化监测和研究降低感染发生率优化抗菌药物的使用确保抗击细菌耐药的可持续投资/drugresistance/global_action_plan/en/当前第5页\共有73页\编于星期五\18点细菌耐药性变迁推动抗菌药物发展620世纪初40年代，青霉素进入大规模生产阶段发现青霉素酶发现头孢菌素酶21世纪初60年代，耐酶青霉素和广谱青霉素迅速发展40年代60年代70年代80年代90年代70年代，第一、二代头孢菌素迅速发展80年代，三代头孢、单环类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯、头孢烯类相继上市90年代后，四代头孢及其他β-内酰胺酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类上市1.汪复等.实用抗感染治疗学.2005年.2.肖永红.临床抗生素学.3.王睿.临床抗感染药物治疗学..2006年.β-内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶细菌耐药问题逐渐引起重视，

针对β-内酰胺酶开发新的抗菌药物成为当时药物主要研究方向之一

青霉素酶的出现促进了耐酶青霉素及头孢菌素的发展随着β-内酰胺酶的出现，其他对酶稳定性更强的抗菌药物相继上市当前第6页\共有73页\编于星期五\18点临床面临问题、革兰阴性菌耐药性严重不动杆菌属（鲍曼不动90.2%）对抗生素耐药率（n=8060）不动杆菌属对多数抗菌药物耐药率>50%，多黏菌素B高度敏感

CHINET2016当前第7页\共有73页\编于星期五\18点

5831株铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率（%）铜绿假单胞菌耐药严重2016CHINET当前第8页\共有73页\编于星期五\18点

当今对相关流行病学的认识

我国G-菌检出率呈逐年上升趋势革当前第9页\共有73页\编于星期五\18点

常见发生耐碳青霉烯的病原菌：不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、克雷伯菌耐碳青霉烯的肠杆菌的主要耐药机制为产碳青霉烯酶即CPE(carbapenamase-producingenterobacteriacae耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的治疗药物与联合抗菌策略进展，中华医院感染学杂志2016年第26卷第9期2152-2456TumbarelliM.ECCMID10-13May2014Barcelona

ClinMicrobiolRev.

2012

Oct;25(4):682-707.doi:10.1128/CMR.05035-11.2013美国CDC报告中住院患者，CRE感染增加，治疗困难住院患者CRE血流感染，死亡率近50%当前第10页\共有73页\编于星期五\18点WHO耐药菌优先性列表优先1级（（critical）Priority1）——危急碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类耐药、三代头孢菌素耐药的肠杆菌科优先2级（Priority2）——高度（high）万古霉素耐药屎肠球菌甲氧西林耐药、万古霉素中介与耐药的金黄色葡萄球菌克拉霉素耐药幽门螺杆菌氟喹诺酮类耐药弯曲菌氟喹诺酮类耐药沙门菌三代头孢菌素耐药、氟喹诺酮类耐药的淋病奈瑟菌优先3级（Priority3）——中等（medium）青霉素不敏感的肺炎链球菌氨苄西林耐药流感嗜血杆菌氟喹诺酮类耐药志贺菌27February2017当前第11页\共有73页\编于星期五\18点CARSS监测，我国不同地区间CRE检出率亦存在差异全国细菌耐药监测网（CARSS）2015年数据显示：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率分别为1.9%和7.6%，且不同地区间耐药率亦存在较大差异大肠埃希菌肺炎克雷伯菌Ref..:CARSS2015当前第12页\共有73页\编于星期五\18点背景CRKP：耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌19972001200320062015MacKenzie首次报道北卡罗来纳州首次发现KPC酶KPC-2\KPC-3NDM\VIM\OXA-48我国首次分离出KPC-2CHINET耐药率≈15%KPC酶：A类丝氨酸碳青霉烯酶

水解所有β内酰胺类抗菌药物,但对头孢他啶和头孢西丁相对较弱肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率(CHINET2005-2016)当前第13页\共有73页\编于星期五\18点研究证实：既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是诱发耐药菌的高危因素研究显示：既往碳青霉烯类使用是导致泛耐药菌株*产生的独立危险因素，机械通气及抗菌药物使用时间等均会增加细菌耐药风险*CRAB泛耐药菌株；#分离出AB前14d内使用碳青霉烯类抗生素治疗一项2006年-2008年6月入住复旦大学附属中山医院ICU诊断为Ab医院获得性肺炎的Logistic多因素回归分析结果显示陈海红等.中国感染与化疗杂志.2010;10(2):94-99.危险因素OROR置信区间P值使用过碳青霉烯类抗菌药物#6.2291.356-28.4230.018APACHEⅡ评分≥204.5721.093-19.1260.037机械通气时间过长1.1701.010-1.3540.036抗生素使用时间1.0671.000-1.1390.049当前第14页\共有73页\编于星期五\18点多种抗菌药物暴露与CRE感染高风险相关CRE感染的主要高危因素1碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染高危因素2当地流行、爆发CRE年龄>70岁糖尿病查尔森指数>3入住ICU侵入性操作（CVC，内镜）既往使用头孢菌素类既往使用碳青霉烯类既往使用氟喹诺酮类近期接受实体器官或造血干细胞移植机械通气长期住院延长住院时间既往暴露于碳青霉烯类或头孢菌素类近期有研究提示关于抗菌药物与CRE感染相关性的另一观点：暴露于抗菌药物的累积剂量与CRE感染具有相关性，而非暴露于某一类抗菌药物1.

BassettiMetal.CurrOpinInfectDis2016,29:583–5942.MartirosovDMetal.DiagnosticMicrobiology&InfectiousDisease.2015,85(2):266-275当前第15页\共有73页\编于星期五\18点抗生素研发几近干涸14classesofantibioticsapprovedOnly5classes当前第16页\共有73页\编于星期五\18点如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动，世界就会迈向后抗生素时代，多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地。——世卫组织卫生安全事务助理总干事KeijiFukuda博士WHO2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance当前第17页\共有73页\编于星期五\18点XDR-GNB感染的抗菌治疗原则1.临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗原则

3.联合用药，XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药

4.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间

5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整

6.尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病

早期联合应用当前第18页\共有73页\编于星期五\18点

耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的治疗药物与联合抗菌策略进展，中华医院感染学杂志2016年第26卷第9期2152-2456TumbarelliM.ECCMID10-13May2014BarcelonaClinMicrobiolRev.

2012

Oct;25(4):682-707.doi:10.1128/CMR.05035-11.KPC的敏感性多粘菌素，敏感度约80%替加环素，敏感度约76%庆大霉素，敏感度约82%磷霉素、氨曲南体外敏感性较高的抗菌药：替加环素、多粘菌素。65%的菌株对美罗培南的MIC>16mg/L当前第19页\共有73页\编于星期五\18点各种抗生素对产耐碳青霉烯酶的作用ClinMicrobiolRev.

2012

Oct;25(4):682-707.doi:10.1128/CMR.05035-11.A:≥2种抗菌药联合包括碳青霉烯类B:≥2种抗菌药联合不包括碳青霉烯类C:单用氨基糖苷类D:单用碳青霉烯类E:单用替加环素F:单用黏菌素G:无有效治疗药物当前第20页\共有73页\编于星期五\18点单药治疗、联合治疗AntimicrobAgentsChemother.

2014;58(4):2322-8.doi:10.1128/AAC.02166-13.Epub

2014

Feb10.疾病改善治愈率，存活率，联合用药均是优于单独用药当前第21页\共有73页\编于星期五\18点替加环素在产碳青霉烯酶的作用DiagnMicrobiolInfectDis.

2015Oct;83(2):183-6.doi:10.1016/j.diagmicrobio.2015.06.011.Epub2015Jun23.TigecyclinewastheonlycompoundthatdemonstratedgoodinvitroactivityagainstCRE(MIC50/90,0.5/2μg/mL;88.6%susceptibleat≤1μg/mL

当前第22页\共有73页\编于星期五\18点23MDR/XDR不动杆菌--联合方案广泛耐药革兰阴性杆菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识.中国感染与化疗杂志，2017，17（1）：82-92当前第23页\共有73页\编于星期五\18点24XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐当前第24页\共有73页\编于星期五\18点25XDR肠杆菌科细菌感染的联合治疗方案Chinese

XDR

Consensus

Working

Group.Clin

Microbiol

Infect

2016;22:S15-S25当前第25页\共有73页\编于星期五\18点PolymyxinRevisited多黏菌素回来了雅乐®注射用硫酸多黏菌素B当前第26页\共有73页\编于星期五\18点多粘菌素类(Polymyxins)发现于1947年，有A、B、C、D、E等5种，A、C、D毒性大，B1成份活性最强目前上市的产品主要是多粘菌素B和多粘菌素E。多粘菌素B于1947年由Bacilluspolymyxa产生，多粘菌素E于1949年由B.polymyxasubsp.colistinus产生多粘菌素上世纪50年代开始在日本、欧洲及美国用于临床，但因肾毒性问题在80年代逐渐被其他新抗菌药物替代近年耐药革兰阴性菌感染的泛滥迫使其重回临床一线多黏类芽孢杆菌MahableshwarAlbur,AlanNoel,KarenBowkerandAlasdairMacGowan.Colistinsusceptibilitytesting:timeforareview.JAntimicrobChemother2014:1432-1434多粘菌素的老药新用当前第27页\共有73页\编于星期五\18点多粘菌素的老药新用28PUBMED检索（2017.10.18）2016，378篇2017.1~3,93篇2017.1~7,269篇2017.1~10,367篇当前第28页\共有73页\编于星期五\18点多粘菌素B&E：抗菌作用机制29多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结构而达到抗菌作用多粘菌素B和多粘菌素E之间存在交叉耐药当前第29页\共有73页\编于星期五\18点多粘菌素的抗菌谱

多粘菌素为窄谱抗生素，对大部分需氧革兰阴性杆菌和需氧非发酵菌具有强大抗菌活性。注：对产KPC及金属酶肠杆菌及非发酵菌保持高度敏感

敏感天然耐药肠杆菌科：大肠埃希菌、肺炎雷伯菌、阴沟肠杆菌等非发酵菌：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阳性球菌洋葱伯克霍尔德菌变形杆菌沙雷菌属厌氧菌当前第30页\共有73页\编于星期五\18点31多粘菌素B50万U/瓶=50mg/瓶多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)100万IUCMS/瓶=80mgCMS/瓶=30mgCBA/瓶多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)=150mgCBA/瓶1万U=1mg100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA产品标示单位的不同当前第31页\共有73页\编于星期五\18点32100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA1mgCBA=2.7mg

CMS使用多粘菌素E制剂时若标示单位为mg，需注意指的是CBA还是CMS！当前第32页\共有73页\编于星期五\18点多粘菌素B和多粘菌素E的药动学差异33肾功能正常时，转化率20%~25%尿液中浓度高多黏菌素E多黏菌素B90.3%（72.1%-99.2%）被重吸收4.04%原形排泄约80%Clin

Microbiol

Rev.2017,30(2):557-596当前第33页\共有73页\编于星期五\18点予负荷剂量可快速达稳态血药浓度34当前第34页\共有73页\编于星期五\18点

多粘菌素在产碳青霉烯酶的作用

Efficacyof

polymyxins

inthetreatmentof

carbapenem-resistant

Enterobacteriaceae

infections:asystematicreviewandmeta-analysis.BrazJInfectDis.

2015Mar-Apr;19(2):170-80.doi:10.1016/j.bjid.2014.12.004.Epub2015Jan28.使用多粘菌素治疗CRE，建议根据药敏联合其他抗生素治疗，联合使用抗生素能明显降低病死率。当前第35页\共有73页\编于星期五\18点36单用多粘菌素B多粘菌素B+其他抗AB或Pa药物（药敏显示耐药）多粘菌素B联合用药可以改善30天死亡率感染部位：呼吸道（81.2%），血流（8.9%），腹腔内（5.9%），上尿路（4%）30天死亡率有显著差异：单用组（67.7%）Vs.联用组（42.4%）P=0.03；总体死亡率59.4%当前第36页\共有73页\编于星期五\18点37多粘菌素B

30天死亡率的危险因素分析只有多粘菌素B与β-内酰胺类或碳青霉烯类联合治疗时才会受益当前第37页\共有73页\编于星期五\18点W.Nietal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2015,45:8–18多黏菌素联合利福平抗菌协同平均57.2%多黏菌素联合替加环素协同平均41.6%多黏菌素联合其他抗菌药物对AB的体外协同作用当前第38页\共有73页\编于星期五\18点多黏菌素联合碳青霉烯对鲍曼不动杆菌的抗菌协同平均80.6%当前第39页\共有73页\编于星期五\18点2009-2014年共计742例患者疑似XDR-GNB感染，给予静脉多黏菌素治疗，其中符合入组条件291例:MT组：单用多黏菌素治疗（58）NVCT组:多黏菌素联合其他抗生素，其他抗生素不是针对XDR-GNB感染（203）VCT组：多黏菌素为基础的联合基于联合药敏结果（30）Caietal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2016.60(7)当前第40页\共有73页\编于星期五\18点联合治疗死亡率低，细菌清除率高Caietal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2016.60(7)虽然两个指标P值分别为0.387,0.325，单联合治疗组显示出更低的感染相关死亡率，以及更高的细菌清除率当前第41页\共有73页\编于星期五\18点联合治疗安全性良好不良反应整体发生率、肾损伤、肾衰竭等三组均无显著性差异，提示多黏菌素为基础的联合应用治疗XDR—GNB与多黏菌素单药治疗相比，不良反应并没有显著增加。当前第42页\共有73页\编于星期五\18点多黏菌素B与谁联合？CritCare

Med.2015Jun;43(6):1194-204该研究纳入在中国台湾3家医院176例泛耐药鲍曼不动杆菌菌血症成人患者，进行前瞻性随访时间为2010-2013年。所有患者在出现菌血症后均进行了做最少48小时的多黏菌素联合碳青霉烯或多黏菌素联合替加环素的标准联合治疗方案。研究的主要重点是14天病死率。

55例患者（44-79岁）接受标准联合治疗，其中29例为多黏菌素联合替加环素，26例为多黏菌素联合碳青霉烯多黏菌素+碳青霉烯PK

多黏菌素+替加环素当前第43页\共有73页\编于星期五\18点多黏菌素联合碳青霉烯14天病死率及总住院病死率均更低CritCare

Med.2015Jun;43(6):1194-204P=0.105P=0.152备注：COL/TGC替加环素联合多黏菌素、COL/CPM多黏菌素联合碳青霉烯类当前第44页\共有73页\编于星期五\18点替加环素MIC＞2病死风险增高CritCare

Med.2015Jun;43(6):1194-204多黏菌素联合替加环素治疗组（最小抑菌浓度大于2mg/L）14d病死率较多黏菌素联合碳青霉烯类治疗组增高〔风险比＝6.93，95%可信区间（95%CI）＝1.61～29.78，P＝0.009〕当前第45页\共有73页\编于星期五\18点46多粘菌素使用剂量？当前第46页\共有73页\编于星期五\18点用法用量---马丁代尔大药典、药品说明书、指南多粘菌素B（PolymyxinB）多粘菌素E(Colistin)肾功能正常（必要时可予负荷剂量iv）剂量根据实际体重调整静脉：1.5~2.5万u/kg/d，每12h1次VAP，静脉给药：2.5–3.0mg/kg/d，q12h（2016IDSA-HAP/VAP）；肌内注射（但有疼痛）：2.5~3万u/kg/d，每4~6h用药1次鞘内注射或脑室内：5万u/d

，qd，连续用药3~4天，之后隔日用药，持续至少2周，直至脑脊液培养阴性儿童静脉：>2岁可按成人常用剂量<2岁

4万u/kg/d，每12h1次局部应用：耳、眼、皮肤感染注：静脉给药速度不宜过快（易发生神经肌肉阻滞导致呼吸抑制），1.5万u/kgivgtt时至少输注1h剂量根据实际体重调整，肥胖者根据理想体重，以CBA计算肌内注射、iv、ivgttUK：体重≤60kg时，5万u/kg/d，分3次给药，每日最大量为7.5万u/kg；

体重>60kg，100~200万uq8hUSA：2.5~5mg（CBA）/kg/d，分2~4次给药--–每日剂量不超过900万U（欧洲）或CBA300mg(5mg/kg)（美国），近年推荐剂量的上限明显增加雾化吸入：100~200万u，bid或tid，即配即用脑室内给药剂量：多粘菌素E12.5万U(4.75mgCBA)/d局部应用：耳、眼、皮肤感染儿童静脉：>30kg按成人常用量15~30kg75~150万utid;<15kg25~50万utid肾功能不全最高静脉用药剂量推荐每日1.5万u/kg需根据肌酐清除率调整剂量当前第47页\共有73页\编于星期五\18点多黏菌素B相关推荐剂量KalilAC,etal.ClinInfectDIS.2016July14IDSA关于多黏菌素B剂量推荐：当MIC<1ug/ml时，推荐剂量为2.5mg/kg/d；

（首剂，2.0mg/kg,然后1.25mg/kg,q12）当MIC为1-2ug/ml时，推荐剂量3mg/kg/d；

（首剂，2.5mg/kg,然后1.50mg/kg,q12）当MIC>2ug/ml时，需考虑多药联合用药当前第48页\共有73页\编于星期五\18点49当前第49页\共有73页\编于星期五\18点50多粘菌素肾功能不全以及CRRT时的剂量调整？当前第50页\共有73页\编于星期五\18点多粘菌素B和E的药代动力学差异51比较项目多粘菌素B多粘菌素E（CMS）吸收不经胃肠道吸收；无破损皮肤及粘膜不吸收；肌内注射2h内达峰浓度，但部分被血清灭活，峰浓度变异大胃肠道吸收差；无破损皮肤及粘膜不吸收；CMS为前体药物，肌内注射2~3h后达峰浓度；静脉给药后至少7h

CBA方可达峰浓度血浆蛋白结合率重症患者78.5%~92.4%；健康人55.9%>50%Vd（ml/kg）71~194（危重症患者），多次重复给药会出现蓄积在肺、肾、肝及脑组织中的浓度比多粘菌素B高透过胎盘不能可（量少，可忽略不计）透过腔隙不能不能透过脑脊液不能少消除排泄有12~24h的滞后性，给药12h后尿中检出原形药物<0.1%；半衰期6h，肾功能不全有延长，Ccr<10ml/min时可延长至2~3天；腹膜透析不清除，血透可少量清除主要通过肾小球滤过以原形或代谢物排泄，尿中可检出80%原药；半衰期2~3h，肾功能受损时延长，Ccr<20ml/min时可延长至10~20h；危重症患者半衰期14h左右，可能需负荷剂量；血透可有效清除PK/PD浓度依赖性浓度依赖性，AUC0–24/MIC7–23当前第51页\共有73页\编于星期五\18点多粘菌素B—重症患者根据实际体重调整剂量ClinInfectDis.2013Aug;57(4):524-31.结果：患者体内多粘菌素B的清除与患者肌酐清除率之间并无关系。多粘菌素B的清除与患者的APACHEII评分、性别、年龄、白蛋白水平均无关系。250kg体重患者，CVVHD体重较轻患者，CVVHD当前第52页\共有73页\编于星期五\18点多粘菌素B—重症患者使用剂量的调整ClinInfectDis.2013Aug;57(4):524-31.结果：患者肾小管对多粘菌素B的重吸收是因患者肾功能的不同而大致呈现出线性关系。文章指出，影响多粘菌素B体内PK的因素只有患者的体重量。对于重症患者而言，肾功能不全的时候并不需要调整剂量！？当前第53页\共有73页\编于星期五\18点多粘菌素B—CRRT相关文献报道结果：从这张图中可看出虽然患者接受了CVVHD的治疗，但血浆及透析液中的多粘菌素B浓度并未有很大的改变。也就是说持续血液透析不能明显消除多粘菌素B。JAntimicrobChemother.2013Mar;68(3):674-7.Asonly12.2%and5.62%ofpolymyxinBwasremovedbyCVVHD.当前第54页\共有73页\编于星期五\18点CrCL(ml/min/1.73m2)Daily

dose(

mg

CBA)单位换算（万IU

CMS）时间间隔未行肾脏替代治疗075250q12h10112.5375q12h20150500q8~12h30187.5625q8~12h40225750q8~12h50262.5875q8~12h603001000q8~12h70337.51125q8~12h间歇性血透非透析日：75mg

CBA/d；透析日：97.5mg

CBA(325万IU

CMS）/d，透析后给药q12hCRRT负荷剂量CBA

(mg)=colistin目标谷浓度×2×体重（理想体重和实际体重的较低值）；24h后维持剂量480mg（1600万U/d)q8~12h肾功能不全时CMS的剂量调整（Css,avg为2.5mg/L）5555目前推荐剂量不建议超过300mg

CBA/d（5mg/kg/d)，即相当于1000万IU

CMS，对于肾功能较好的患者可能剂量不足AntimicrobAgentsChemother2011;55:3284–94.当前第55页\共有73页\编于星期五\18点多粘菌素的剂量推荐Ccr(ml/min)CMS(US说明书）CMS（EMA说明书）CMS

-据PKPD推荐（US）PMB说明书PMB-据PKPD推荐≥805mg/kg/d

CBA9

MIU

CMS5mg/kg/d

CBA1.5-2.5mg/kg/d2.5mg/kg/d适当减量？50~793.8mg/kg/d

CBA30~492.5mg/kg/d

CBA5.5-7.5MIU

CMS3.5mg/kg/d

CBA10~291mg/kg/d

CBA4.5-5.5MIU

CMS2.5mg/kg/d

CBA<101mg/kg/d

CBA3.5MIU

CMS1.5mg/kg/d

CBA56注：CBA剂量根据实际体重和理想体重的最低值计算；

PMB剂量根据实际体重计算。Clin

Microbiol

Infect.2017,Feb

24.

pii:S1198-743X(17)30120-9当前第56页\共有73页\编于星期五\18点57肾毒性（肾小管上皮细胞损伤最明显，表现为蛋白尿、血尿、管型尿，Scr升高等，与剂量有关；最早用药后2天出现，治疗15天后容易发生）；10%

~

70%神经毒性（头晕、面部麻木、周围神经炎、意识混乱、共济失调、神经肌肉阻滞等；停药后可消失；通常给药后5天内发生）；7%过敏反应（面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘、药物热等）其他：视觉障碍；电解质紊乱；偶见白细胞减少；多粘菌素B雾化吸入更易引起支气管痉挛，甚至呼吸麻痹、呼吸衰竭；多粘菌素B肌内注射时更易引起剧烈疼痛多粘菌素的不良反应--MARTINDALE(37th);药品说明书；Uptodate当前第57页\共有73页\编于星期五\18点58多粘菌素B和多粘菌素E哪个肾毒性更大？当前第58页\共有73页\编于星期五\18点多粘菌素B与多粘菌素E肾毒性研究2006-2011年在美国四所教学医院进行的多中心回顾性队列研究，共收集225例患者。分别因铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌所致血、肺、尿道、伤口和腹腔感染。其中有104例接受多粘菌素B和121例接受了多粘菌素E治疗。KadyPhe,etal.InVitroAssessmentandMulticenterCohortStudyofComparativeNephrotoxicityRatesAssociatedwithColistimethateversusPolymyxinBTherapy.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746多粘菌素B与多粘菌素E的肾毒性研究IF4.476多中心回顾队列研究当前第59页\共有73页\编于星期五\18点6050403021.420100P<0.0355.3多粘菌素B多粘菌素E21.42.618.418.41.5injuryfailure住院死亡率肾毒性30天riskKadyPhe,etal.InVitroAssessmentandMulticenterCohortStudyofComparativeNephrotoxicityRatesAssociatedwithColistimethateversusPolymyxinBTherapy.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746多粘菌素B与多粘菌素E住院死亡率与肾毒性研究当前第60页\共有73页\编于星期五\18点KadyPhe,etal.InVitroAssessmentandMulticenterCohortStudyofComparativeNephrotoxicityRatesAssociatedwithColistimethateversusPolymyxinBTherapy.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746多粘菌素B比多粘菌素E肾毒性发生更晚当前第61页\共有73页\编于星期五\18点PubMed,CochraneLibraryandScopusdatabasesweresearchedinMarch2016.62IF

4.097Meta分析当前第62页\共有73页\编于星期五\18点Colistin

24%-74%

vs

PMB

21%-46%肾毒性：多粘菌素E>多粘菌素B63当前第63页\共有73页\编于星期五\18点高龄肾功能基线低高剂量（CBA>270mg/d,

PMB>200mg/d

?

)肾毒性的影响因素64IntJAntimicrobAgents.2016Dec;48(6):622-626.合用肾毒性药物治疗时间过长当前第64页\共有73页\编于星期五\18点65黏菌素血药谷浓度可以预测AKI的发生？当前第65页\共有73页\编于星期五\18点CMS本身存在的肾毒性CMS和PMB的药代动力学特点CMS肾毒性大于PMB的可能原因66