阳性乳腺癌诊疗专家共识课件

（优选）阳性乳腺癌诊疗专家共识课件当前第1页\共有49页\编于星期四\13点曲妥珠单抗

使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化疗放疗3000BC1500’s1800’s手术激素治疗193719501997当前第2页\共有49页\编于星期四\13点HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗当前第3页\共有49页\编于星期四\13点HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182.时间（月）总生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2扩增（>5个拷贝）HER-2扩增（>5个拷贝）HER-2扩增（>2个拷贝）HER-2扩增（>2个拷贝）HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关当前第4页\共有49页\编于星期四\13点HER-2是乳腺癌重要的预后指标，

同时也是靶向HER-2药物的预测指标预后因素（所有患者）TNM分期组织学分级组织学类型激素受体状态HER-2表达淋巴结和脉管浸润霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2006;10:631-633当前第5页\共有49页\编于星期四\13点HER-2检测方法比较

操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行检测成本约1500RMB/例

准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高3000RMB/例国内可此项检测单位少

成熟的技术快速同时得到许多病例结果读片较为简单成本80~120RMB/例免疫组织化学（IHC）

检测HER2受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.检测HER2基因扩增的水平显色原位杂交(FISH）当前第6页\共有49页\编于星期四\13点HER-2检测现状国际多中心研究(B-31)也有18-26%的误差国内阳性率报道6–50%(实际上20%左右)普遍存在假阳性(过去)假阴性(现在)病理医生的”保守心理”样品固定、保存很重要内部、外部质控都很重要当前第7页\共有49页\编于星期四\13点HER2检测的标准化进程首次检测采用IHC实验室应符合开展IHC方法检测HER-2的质量认证标准不符合符合IHC检测IHC0,+IHC++IHC+++将标本送至参比实验室HER-2（－）交界性结果HER-2（+）FISH检测首次检测采用FISH实验室应符合开展FISH方法检测HER-2的质量认证标准不符合符合FISH检测将标本送至参比实验室FISH（－）交界性结果FISH（+）HER-2（－）HER-2（+）IHC检测再次FISH检测计数更多细胞HER-2（－）交界性结果美国

ASCO——乳腺癌HER2检测病理学指南

我国中华病理学会——2009乳腺癌HER2检测指南（《中华病理学杂志2009年12月第38卷第12期》）乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2009年第一版.HER-2检测原则浸润性乳腺癌当前第8页\共有49页\编于星期四\13点HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER-2检测和结果判定（1）1、HER-2是乳腺癌重要的预后指标和靶向HER-2药

物的预测指标2、靶向HER2药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌当前第9页\共有49页\编于星期四\13点HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER-2检测和结果判定（2）如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISH免疫组化检测HER-2（+++）HER-2(++)HER-2(+)或HER-2(-)HER-2阳性再进行FISH检测以明确HER-2阴性比值>2.2HER-2阳性结合免疫组化结果确HER-2阴性FISH检测临界值：比值<1.8当前第10页\共有49页\编于星期四\13点HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER-2检测和结果判定HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗当前第11页\共有49页\编于星期四\13点12NCCTG98311年曲妥珠单抗

4xAC12x紫杉醇80mg/m2BreastInterGroupHERAHER2+IHCorFISH允许的化疗AC,EC,FAC,FEC,ET,AT,CMFObservationBCIRG006AdjuvantBreastCancer淋巴结阳性和高危淋巴结阴性HER2+FISH4xAC60/600mg/m24x多西他赛100mg/m26x多西他赛和铂类75mg/m275mg/m2orAUC6N=3150ACèTACèTHTCHNSABPB-31HER2+IHCorFISH4xAC4x紫杉醇175mg/m2HER2+IHCorFISH1年曲妥珠单抗

1年曲妥珠单抗

2年曲妥珠单抗

1年曲妥珠单抗

1年曲妥珠单抗

超过13,000例病例，4项早期辅助治疗当前第12页\共有49页\编于星期四\13点超过13,000例病例，4项研究证实

曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势343中位随访时间,年DFS获益B-31/N9831

ACPHHERA

化疗曲妥珠单抗1年BCIRG006

ACTH012倾向曲妥珠单抗治疗倾向非曲妥珠单抗治疗HRGiannietal2009;

Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005当前第13页\共有49页\编于星期四\13点012B-31/N9831

ACPH

3HERACTxH1年4OS获益BCIRG006

ACTH3倾向曲妥珠单抗治疗倾向非曲妥珠单抗治疗HR中位随访时间,年Giannietal2009;

Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势当前第14页\共有49页\编于星期四\13点选择赫赛汀治疗(2005年中期分析后)HERA研究设计HER2-阳性可手术乳腺癌

(IHC3+and/orFISH+)

n=5102手术+(新)辅助化疗

+

放疗赫赛汀

q3wx1年观察组Herceptinq3wx2years当前第15页\共有49页\编于星期四\13点2005年5月16日时观察组患者情况1698例患者初始分配至观察组1354例患者无病生存

5月16日2005344例患者出现DFS事件或失访198例出现DFS事件后仍生存344例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准885例交叉接受曲妥珠单抗治疗469继续留在观察组Giannietal2009当前第16页\共有49页\编于星期四\13点1008060402000612182430483642随机化后月1698

17031564

16191440

15521363

14851297

14141240

1352712

8541180

1280992

1020风险患者数事件458

3694年

DFS72.2

78.6HR0.7695%CI0.66,0.87p值<0.00011年曲妥珠单抗观察6.4%患者(%)Giannietal2009HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS当前第17页\共有49页\编于星期四\13点1008060402000无病生存患者(%)612182430364248观察组:2005年5月16日时无病生存患者随机分组后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择曲妥珠单抗治疗组469468455438408388358302232未选择曲妥珠单抗治疗组风险患者数Giannietal2009HERA：

交叉治疗的患者也可获益，延长DFS当前第18页\共有49页\编于星期四\13点总生存期(ITT):4-年中位随访时间0612182430483642随机分组后月1698

17031642

16601601

16401556

16151519

15771471

1524828

9531398

14471175

1149事件数213

1824-year(OS)87.7

89.3HR0.8595%CI0.70,1.04p值0.10871.6%1-年赫赛汀观察组100806040200Patients(%)No.

atrisk当前第19页\共有49页\编于星期四\13点HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗用药时机推荐AC-TH不适合蒽环药物的患者可以用TCH也可以完成化疗后开始H辅助治疗已经结束,处于无病状态的患者可以使用H

(HERA)当前第20页\共有49页\编于星期四\13点曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案AC-TH阿霉素(或表阿霉素)联合环磷酰胺，1/21天×4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同时曲妥珠单抗周疗

2mg/kg（首剂

4mg/kg）或三周一次

6mg/kg（首剂8mg/kg），共

1年TCH（多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗）方案多西紫杉醇75mg/m2，卡铂AUC6，每21天一疗程共6周期，同时曲妥珠单抗周疗,化疗结束后曲妥珠单抗6mg/kg，三周一次，至1年标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗1年曲妥珠单抗治疗方案为6mg/kg,（首剂8mg/kg）每3周方案，治疗时间为1年当前第21页\共有49页\编于星期四\13点HERA2008中期分析:

曲妥珠单抗2年vs1年治疗组目前无结论统计学假设风险系数<0.80DFS绝对值减少4.9%5-年DFS

1-年组:70%5-年DFS

2-年组:74.9%p值<0.014对于早期复发事件达到725事件数时进行终期分析(~2011)研究按计划进行2008中期分析观察到500例事件数

2008年6月2008年10月

IDMC专家顾问委员会审核数据在圣安东年会议发表中期结果阳性数据清理不发表数据IDMC,独立评审委员会Giannietal2009当前第22页\共有49页\编于星期四\13点FINHER：未证明短程的9周曲妥珠单抗

治疗能改善预后中位随访RFS*

HR

p值OS

HR

p值3年

0.42

0.01

0.41

0.07Joensuu20065年

0.65

0.12

0.55

0.09Joensuu2009aJoensuu.StGallen2009当前第23页\共有49页\编于星期四\13点HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程目前认为HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗合适的用药周期为1年不推荐曲妥珠单抗辅助治疗用9周方案2年曲妥珠单抗不一定更好当前第24页\共有49页\编于星期四\13点HER-2阳性乳腺癌N9831数据的更新NCCTGN9831：HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中在单独化疗中序贯或同时加入52周曲妥珠单抗的结果NCCTG,ECOG,CALGB,SWOGSABCS2009

3025495-2当前第25页\共有49页\编于星期四\13点

N9831A组:ACq3wx4紫杉醇qwx12B组:ACq3wx4C组:ACq3wx4紫杉醇qwx12紫杉醇qwx12+曲妥珠单抗qwx12曲妥珠单抗

qwx52曲妥珠单抗

qwx40n=3,505有适应症时，放疗和/或激素治疗PerezEA

曲妥珠单抗：4mg/kg起始剂量,之后2mg/kg);A：阿霉素剂量60mg/m2; C：环磷酰胺600mg/m2;紫杉醇,80mg/m2;q3w：每3周;qw：每周

3025495-3随机化N9831:研究设计当前第26页\共有49页\编于星期四\13点N9831

无病生存率(%)

100AC→T+H→H (138事件数)90807060Logrankp=0.019089.1%85.7%AC→T→H(174事件数)84.2%79.8%50949

954837830788766740705676641456418风险患者数40012345随机化时间

3025495-13序贯组(B组)vs联合治疗组(C组)

无病生存率当前第27页\共有49页\编于星期四\13点N9831

结果:无病生存率联合分析(N9831/B31)~中位数为3年的随访1事件数调整后风险比配对比较AC→TvsAC→T+H→H

619

P值<0.00001

(95%CI)

0.48(0.41-0.57)

*按淋巴结状态和激素受体状态分层N9831分析

(N9831)中位数>5年的随访2Logrank调整后风险比*配对比较事件数P值(95%CI)ABBCAC→TvsAC→T→H(n=2,184)AC→T→HvsAC→T+H→H(n=1,903)*3863120.00050.0190

0.67(0.55-0.82)

0.75(0.60-0.94)*除外C组关闭后入组B组的患者1Perez2PerezEAetal:JClinOncol2007;25(18S):6S;Abstr#512EAetal:SABCS2009;Abstr#701

3025495-14当前第28页\共有49页\编于星期四\13点

结果:总生存联合分析(N9831/B31)~中位数为3年的随访1

未调整风险比N9831配对比较AC→TvsAC→T+H→H事件数

258P值

0.0007

(95%CI)

0.65(0.51-0.84)N9831分析

(N9831)中位数>5年的随访2Logrank未调整风险比*配对比较事件数P值(95%CI)ABBCAC→TvsAC→T→H(n=2,184)AC→T→HvsAC→T+H→H(n=1,903)*2201680.2810.135

0.86(0.65-1.13)

0.79(0.59-1.08)1Perez2PerezEAetal:JClinOncol2007;25(18S):6S;Abstr#512EAetal:SABCS2009;Abstr#701

3025495-15*除外C组关闭后入组B组的患者当前第29页\共有49页\编于星期四\13点结论AC→T同时加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFSAC→T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降33%5年DFS:72%vs.80%与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意事件的发生的明显的趋势，风险下降25%5年DFS:80%vs.84%N98313025495-16当前第30页\共有49页\编于星期四\13点BCIRG006DFS事件第1次/第2次/第3次

中期疗效分析(时间点：2005年6月30日/2006年11月1日/2009年10月16日)•中位随访时间23/36/65

月•DFS事件数：322/462/656例(42%附加事件)

▪乳腺癌复发▪第二原发肿瘤▪死亡•84/185/348

例死亡(88%附加事件)09SABCS:SlamonDOralpresentation当前第31页\共有49页\编于星期四\13点

BCIRG006当前数据：无病生存率–第3次中期分析

1 0.9

84%81%75%0.50.4

患者数事件数HR(95%C.I.)AC-T10732571(基准)AC-TH10741850.64(0.53-0.78)TCH10752140.75(0.63-0.90)

P<0.001 0.040122436486072时间（月）无病生存概率09SABCS:SlamonDOralpresentation当前第32页\共有49页\编于星期四\13点

BCIRG006总生存–第3次中期分析

1

92%91%87%

患者数事件数HR(95%C.I.)ACT10731411(基准)ACTH1074940.63(0.48-0.81)TCH10751130.77(0.60-0.99)

P<0.001 0.0380122436486072时间（月）总生存概率09SABCS:SlamonDOralpresentation当前第33页\共有49页\编于星期四\13点

经独立的评估委员会心源性死亡和CHF结果

AC→Tn=1,050

AC→THn=1,068

TCHn=1,056心源性死亡0/0/00/0/00/0/0心脏左心室功能(CHF)3/4级3/4/717/20/214/4/4第1次分析第2次分析第3次分析P=0.0121 P<0.001

P=0.385209SABCS:SlamonDOralpresentation当前第34页\共有49页\编于星期四\13点试验HERA

B31

N9831

BCIRG006

分组Nil

H1年ACP

ACPHACP

ACPH

ACPHACD

ACDH

DCarboH基线

LVEF,%>55

>50

>50

>50心衰

%Piccart-Gebhartetal2005;Perezetal2005;

Slamonetal2005;Tan-Chiuetal200509SABCS:SlamonDOralpresentationcum,累计发病率0

0.80.8cum

4.1cum0.3cum

2.5cum3.5cum0.67

2.0

0.4曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性NSABPB-31、N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的心脏死亡,n1

01

01

0

00

0

0当前第35页\共有49页\编于星期四\13点HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

心脏安全性若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高(如每6-8周一次)，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF：LVEF较治疗前绝对数值下降≥16％。LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10％。4－8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15％，可恢复使用曲妥珠单抗。LVEF持续下降（＞8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。

临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后，开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能当前第36页\共有49页\编于星期四\13点HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER-2检测和结果判定HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗当前第37页\共有49页\编于星期四\13点术前新辅助治疗获得病理学完全缓解

（pCR）是生存的重要指标RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778–85B-18生存(%)100非pCRpCR5988626614分组n死亡HR0280604020046810121416手术后时间（年）0.32p<0.0001B-27<0.000110008060402002468手术后时间（年）非pCRpCR185739749042分组n死亡HR0.36p当前第38页\共有49页\编于星期四\13点pCR,病理学完全缓解率;IBC,炎性乳腺癌;

AC,多柔比星,环磷酰胺;D多西他赛;E,表柔比星;L,拉帕替尼;T,紫杉醇;

V,长春瑞滨;X,卡培他滨;FEC,5-FU,表柔比星,环磷酰胺;

CMF,环磷酰胺,氨甲喋呤,5-FU新辅助治疗：多种方案和疗效Untchetal2005,n=230Limentanietal2007,n=31D+V+H(含IBC)Cristofanillietal2006,n=30T+L(仅IBC)Binesetal2003,n=32D+HBursteinetal2003,n=40T+H(含IBC)Kellyetal2006,n=37AC→T+H(含IBC)Harrisetal2003,n=40V+H(含IBC)Hurleyetal2002,n=48D+顺铂+H(i含IBC)Griggsetal2005,n=18D+HLybaertetal2006,n=89X+D+HGiannietal2007,n=115AT→T→CMF+HCoudertetal2005,n=33D+HBuzdaretal2007,n=64T→FEC+HPernasetal2006,n=16T→FEC+HAT→T→CMF+H(仅IBC)Baselgaetal2007,n=310102030405060708090100EC→T+H(i含IBC)pCR(%)EC+H→T(TX,T-X)+HUntchetal2008,n=452当前第39页\共有49页\编于星期四\13点曲妥珠单抗新辅助治疗:MDACC实验设计BuzdarA,etal.ClinCancerRes200713(1):228Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以适当的内分泌治疗分期为II–IIIA乳腺癌;

HER2阳性Pq3wx4FECq3wx4Hqwx12+FECq3wx4局部治疗随机化分组FEC=氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星epirubicin,环磷酰胺cyclophosphamideH=赫赛汀Herceptin®;P=紫杉醇paclitaxelN=19N=23队列12001年6月——2003年10月队列22004年2月——2005年3月实验设计修正Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以适当的内分泌治疗分期为II–IIIA乳腺癌;

HER2阳性Hqwx12+FECq3wx4局部治疗N=22当前第40页\共有49页\编于星期四\13点MDACC新辅助治疗：

加入曲妥珠单抗提高PCR26.3%

n=1965.2%

n=2395%CI

(43–84%)

p=0.016(n=42)pCR(%)P+FECH+(PFEC)BuzdarA,etal.ProcASCO2007当前第41页\共有49页\编于星期四\13点曲妥珠单抗新辅助治疗：NOAH研究设计HER2,人表皮生长因子受体2;LABC,局灶进展性乳腺癌;IHC,免疫组织化学;

FISH,荧光素原位杂交;H,赫赛汀(8mg/kg起始剂量后6mg/kg);A,阿霉素(60mg/m2);

T,紫杉醇(150mg/m2);CMF,环磷酰胺(600mg/m2)/甲氨喋呤(40mg/m2)/5-氟尿嘧啶(600mg/m2)A激素受体阳性的患者接受内分泌治疗

GiannietalASCO2007,poster532HER2-阴性LABC

(IHC0/1+)AT

q3wx3T

q3wx4CMF

Days1,8q4wx3手术n=99T

q3wx4CMF

Days1,8q4wx3手术HER2-阳性LABC

(IHC3+或FISH+)n=113n=115H+AT

q3wx3H+T

q3wx4Hq3wx4+CMFDays1,8q4wx3手术Hq3wx7放疗aAT

q3wx3放疗放疗当前第42页\共有49页\编于星期四\13点NOAH：加入曲妥