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急性一氧化碳中毒及迟发性脑病诊治进展()

急性一氧化碳（CO）中毒是急诊内科甚为常见的疾病，可造成以中枢神经系统及心血管系统功能损害为主的多脏器损害，严重中毒者可因心、肺、脑缺血衰竭而死亡。经过及时治疗，多数可以痊愈，但部分中毒患者意识恢复后，还会出现中毒后迟发性脑病（delayedencephalopathyafteracutecarbonmonoxidepoisoning，DEACMP）。概述DEACMP是指急性一氧化碳中毒患者经治疗神志清醒后，经过数日到数周（约2~60d）的“假愈期”后，出现以痴呆、精神和锥体外系症状为主要表现的神经系统疾病。其发病率国内报道为10%~30%。其严重的致残率和高死亡率受到关注，但目前却无特效治疗，是目前临床领域关注的热点问题。概述毒作用机制一氧化碳经呼吸道进入机体，通过肺泡壁进入血液，以极快的速度与血红蛋白结合形成碳氧血红蛋白（HbCO），其结合力比氧与血红蛋白的结合力大200倍，并且不易解离，其解离速度仅为氧合血红蛋白的1/3600，由于HbCO不能携带氧，引起组织缺氧，形成低氧血症。CO可与肌球蛋白结合，影响细胞内氧弥散，损害线粒体功能。CO还与线粒体中的细胞色素A3结合，阻断电子传递链，抑制细胞呼吸。CO与肌红蛋白（Mb）结合形成碳氧肌红蛋白（MbCO）使Mb失去储氧能力，血中CO使氧解离曲线左移，加重组织缺氧。毒作用机制CO中毒时，脑组织对缺氧最敏感，所以中枢神经系统受损表现最突出。急性CO中毒致脑缺氧，脑血管迅速麻痹扩张、脑容积增大、脑内神经细胞ATP很快耗尽，Na+-K+-ATP泵运转功能障碍，细胞内钠离子积存过多，导致严重的细胞内水肿。血管内皮细胞肿胀，造成脑组织血液循环障碍，进一步加重脑组织缺血、缺氧。缺氧导致酸性代谢产物增多及血脑屏障通透性增高，发生细胞间质水肿，严重者可发生脑疝。毒作用机制由于缺氧和脑水肿后的脑组织血液循环障碍，可促发血栓形成，缺血性软化或广泛的神经脱髓鞘变，致使一部分急性CO中毒患者假愈，随后又出现多种神经精神症状的迟发性脑病。迟发性脑病的病理基础是大脑皮质脱髓鞘及苍白球软化、坏死。关于迟发性脑病的发病机制目前存在如下几种假说：毒作用机制1、缺血缺氧机制CO造成的缺氧是DEACMP的始动因素。脑在严重缺氧时，能量代谢障碍，钠泵失活，钠离子、钙离子内流，其中大量的钙离子内流可抑制线粒体的呼吸功能，影响脑细胞线粒体的氧利用，引起细胞内水肿。缺氧还使血管痉挛，继之扩张，血管内皮细胞通透性增加，渗出增强，血流缓慢，形成微血栓，造成脑水肿及广泛性的坏死，神经细胞脱髓鞘。其中以大脑白质和基底节及苍白球受损最严重。毒作用机制但也有研究发现很多CO产生的损伤效应与高浓度HbCO以及缺氧无关，单纯用CO造成的缺氧不能完全解释DEACMP的某些临床表现和病理改变，尤其是DEACMP的神经精神症状都是在大量外源性CO排出体外，体内HbCO恢复到正常水平后才出现。毒作用机制2、血管因素学说迟发性脑病的病理改变主要是脑白质脱髓鞘和脑血管功能障碍。一些学者认为DEACMP与病变部位的血液供应有关，因为大脑白质的毛细血管数量仅为灰质的1/3，又是脑内的血液灌流量相对较少的区域，所以是缺氧损伤的易感部位。毒作用机制急性CO中毒时，因缺氧、酸中毒等原因，血管内皮变性、坏死，内膜粗糙引起血小板聚集，形成微血栓，引起白质弥散性缺血、缺氧，发生脱髓鞘改变。继之，脑部的小动脉管壁内皮细胞因缺氧而变性，形成闭塞性动脉内膜炎，导致血栓形成或出血。这种继发的血管病变所需的时间，大体与“假愈期”一致。毒作用机制3、免疫反应学说近年来国内外学者在研究中发现，CO中毒后脑组织的损伤非缺氧一种机制可以解释，免疫反应是更为重要的一种损伤机制。有研究认为其机制可能涉及髓鞘碱性蛋白变性、脂质过氧化产物丙二醛产生以及血浆中的髓过氧化物酶活化等，最终导致巨噬细胞和CD4+T淋巴细胞浸润、中性粒细胞和血小板聚集等免疫反应的发生，造成脑组织损伤。毒作用机制在对急性CO中毒大鼠脑的病理改变及白细胞介素-1β（IL-1β）和γ-干扰素（γ-IFN）表达的研究中发现，大鼠脑中出现IL-1β和γ-IFN的迟发表达，这进一步提示CD4+T淋巴细胞介导的免疫炎症反应可能参与了DEACMP的神经元损伤过程。毒作用机制4、再灌注损伤和自由基学说另有一些学者认为缺血缺氧时自由基水平升高，重新供氧后，自由基的连锁反应可达高峰，产生更多的自由基。也就是说，自由基的损害始于CO中毒急性期，而恢复供氧一段时间后更加突出，致使脑内过氧化作用增强，破坏脑组织的脂质成分而造成脑部病变。毒作用机制自由基所引发的脂质过氧化作用参与了迟发脑病的脑组织损伤，而反复使用高压氧极似缺血再灌注过程，可使体内的氧自由基生成增加。由于自由基可造成所有细胞生物膜的损害，因此此学说难以解释“假愈期”、DEACMP的损害主要集中在神经纤维髓鞘以及高压氧治疗的疗效等现象。毒作用机制5、细胞凋亡学说脑细胞坏死主要发生在CO中毒所致的严重损伤之后，病变以炎性反应和组织损伤为特点；DEACMP经过一定时间的“假愈期”才出现，故推测神经组织细胞凋亡可能与本病关系较大。CO中毒后发生大量细胞凋亡的机制尚不清楚，可能与CO中毒后细胞内钙超载、兴奋性氨基酸堆积等病理生理变化有关。毒作用机制此外，心脏因血管吻合支少，而且代谢旺盛，耗氧量多，再加上肌红血红蛋白含量丰富，CO中毒时受损亦较明显。CO中毒使心肌供氧障碍，心肌缺氧，心率加快，加重缺氧，可发生心动过速及各种缺氧所致的心律失常，严重的还可发生心力衰竭，心绞痛甚至心肌梗死。毒作用机制诊断一、病史要点一氧化碳中毒病史（生产性中毒、生活性中毒）二、查体要点1、临床分级（1）轻度中毒：血液中HbCO>10%，<30%时，患者可能发生头痛、头晕、无力、耳鸣、眼花、恶心、呕吐、心悸等症状，此时如及时脱离中毒环境，仅呼吸新鲜空气，上述症状常常会很快消失。诊断思路（2）中度中毒：血液中HbCO>30%，<50%时，患者除有轻度中毒症状外，呼吸增速、脉搏加快、颜面潮红，典型病例的皮肤、黏膜和甲床可呈樱桃红色。瞳孔对光反射迟钝、嗜睡。（3）重度中毒：血液中HbCO>50%时，多发生脑水肿、临床上除中度中毒症状外，患者出现昏迷、部分患者呈去大脑皮质状态，极易出现并发症，患者可发生呼吸衰竭、肺水肿、心肌梗死、脑梗死、心律失常、休克、急性肾衰竭、皮肤出现红斑、水泡、肌肉肿胀。昏迷时间持续在2天以上者部分可发生迟发性脑病。诊断思路2、迟发性脑病临床上迟发性脑病占重症CO中毒病例的50%。本病与CO中毒的后遗症不是同一概念，后遗症的精神神经症状续延急性CO中毒的急性期持续不消失，并且在病程中也无假愈期。临床表现以智能障碍、精神症状、震颤、肌张力障碍、大小便失禁、瘫痪为主，癫痫、自主神经症状及视力下降等也不少见。临床上可有4种表现：（1）精神意识障碍，呈痴呆状谵妄状或去大脑皮质状态；（2）锥体外系神经症状，是由于基底节和苍白球损害出现震颤麻痹综合征；（3）锥体系神经损害，如偏瘫病理反射阳性或二便失控；（4）大脑皮质局灶性功能障碍，如失语失眠或继发性癫痫。诊断思路上述4种表现可以单独出现，也可以某一种表现为主，兼有两种或两种以上的其它表现，但以智能障碍痴呆型最为多见。易发生迟发性脑病的危险因素是：（1）年龄在40岁以上，或有高血压病史，或从事脑力劳动者；（2）昏迷时间长达2~3天者；（3）清醒后头晕、乏力等症状持续时间长；（4）急性中毒恢复期受过精神刺激等。诊断思路（三）常规检查及其他检查1、碳氧血红蛋白（HbCO）检测血液内HbCO检测：不吸烟的正常人为2~5%，吸烟的正常人为5~9%；轻度CO中毒患者>10%，<30%；中度中毒患者>30%，<50%；严重中毒患者>50%。但临床症状与血液内HbCO含量检测可不完全呈平行关系，仅对临床诊断及治疗有一定的指导意义。对碳氧血红蛋白的检测应注意：急性CO中毒后检测越早越易阳性。一般情况下，吸氧后检测极易导致阴性结果。诊断思路2、CT检查CT是CO中毒最常用的检查手段之一，急性CO中毒迟发脑病CT阳性发现率为20%~60%，有20%的迟发脑病脑CT无异常发现。CT的异常表现以皮层下广泛的白质低密度改变及基底节的局灶性低密度为特征，脑萎缩为CO中毒后部分脑水肿患者的晚期表现，以髓质性为主。脑实质内出现低密度灶是CO中毒的主要脑CT改变，尤以基底节区和大脑白质为常见，这与该处血管较少、血液供应相对不足有关。诊断思路现已公认双侧苍白球的对称性低密度灶是CO中毒的特征性CT表现，而非特异性。有的文献报道海马回病变是CO中毒迟发脑病和急性CO中毒的特异表现。CT表现对判断预后有一定价值，中毒后脑CT无异常发现者预后良好，苍白球低密度持续存在和1个月后髓质仍为广泛低密度预后较差。

诊断思路临床表现以智能障碍、精神症状、震颤、肌张力障碍、大小便失禁、瘫痪为主，癫痫、自主神经症状及视力下降等也不少见。其严重的致残率和高死亡率受到关注，但目前却无特效治疗，是目前临床领域关注的热点问题。（三）常规检查及其他检查轻度CO中毒患者>10%，<30%；患者一到急诊室就应立刻开始常规治疗，并着手进高压舱的准备，在舱内也不停止输液等治疗措施。血液内HbCO检测：不吸烟的正常人为2~5%，吸烟的正常人为5~9%；中度和重度患者，无禁忌证者均应进行高压氧治疗。静脉注射的碱性药物又不能立刻通过血脑屏障，故脑组织的酸中毒治疗较困难，也不能以血液内的酸碱度作为纠正脑组织酸中毒的指标。临床上可有4种表现：也就是说，自由基的损害始于CO中毒急性期，而恢复供氧一段时间后更加突出，致使脑内过氧化作用增强，破坏脑组织的脂质成分而造成脑部病变。瞳孔对光反射迟钝、嗜睡。其中以大脑白质和基底节及苍白球受损最严重。脑细胞坏死主要发生在CO中毒所致的严重损伤之后，病变以炎性反应和组织损伤为特点；CO可与肌球蛋白结合，影响细胞内氧弥散，损害线粒体功能。严重中毒患者>50%。迅速改善组织代谢性酸中毒DEACMP是指急性一氧化碳中毒患者经治疗神志清醒后，经过数日到数周（约2~60d）的“假愈期”后，出现以痴呆、精神和锥体外系症状为主要表现的神经系统疾病。3、MRI检查头部MRI在确定急性一氧化碳中毒对脑损害程度病变部位病灶数目病灶大小病变出现时间上均明显优于头部CT。MRI最早在发病后4h即可发现异常改变，其阳性率高达22.2%，是同期CT检查阳性结果的近10倍，病史不详的急性一氧化碳中毒昏迷的病人MRI检查临床应用可早期明确诊断，对迟发性脑病预后评估也具很高价值。诊断思路急性CO中毒患者脑MRICO中毒迟发性脑病脑MRI的阳性率比急性CO中毒高；病变范围广；信号强度大。（1）大脑白质：病变可发生在双侧大脑皮质下、侧脑室旁、半卵圆中心的白质，可能仅累及三处之一，或二处，或三处均受累。除上述常见病灶外，尚可累及内囊、外囊等。病变以脱髓鞘为主，水肿次之。（2）基底节区：供血较差，尤以苍白球供血最差。所以迟发性脑病以苍白球损坏最多见，其次是壳核，尾状核头部再次之，三者可单独存在或同时受累，除基底节外尚可累及丘脑、海马、黑质。（3）大脑皮质：以额叶、顶叶的皮质多见，在皮质和皮质下区域，对称性分布长T1、长T2异常信号。诊断思路CO中毒迟发性脑病患者脑MRICO中毒迟发性脑病患者脑MRI4脑电图脑电图（EEG）异常率高，但缺乏特异性，主要表现为多量对称分布的低幅或高幅è波或/和ä波，部分呈è波或/和ä节律，少数为平坦波，结合临床可帮助诊断。有人认为患者神志清楚后2~3周内脑电图仍不恢复，就有发生迟发性脑病的可能。但也有报道急性CO中毒患者脑电图从广泛中、重度异常恢复到正常或广泛轻度异常后，临床才出现迟发性脑病症状。诊断思路鉴别诊断对一氧化碳中毒病史不确切，昏迷或离开中毒环境8小时以上患者的诊断应注意与下列疾病进行鉴别：1、急性脑血管病2、糖尿病酮症酸中毒3、尿毒症4、肝性脑病5、肺性脑病6、其他急性中毒引起的昏迷鉴别诊断意识障碍询问CO吸入史注意口唇樱桃色HbCO测定阴性有不清楚阳性基本除外CO中毒急性CO中毒可能是CO中毒（病史>8小时）CT检查脑电图有关血化验证实或除外诊断阴性脑血管病急性CO中毒HbCO测定阳性询问相关病史有关化验CT检查糖尿病酮症酸中毒昏迷肝性昏迷尿毒症昏迷急性有机磷中毒急性安眠药中毒确定CO中毒程度COHb测定治疗措施1、常规治疗（1）加速一氧化碳排除、改善机体缺氧：立即吸氧，尽量采取戴面罩大流量吸氧，鼻导管吸氧保证不了吸入气体的氧浓度。（2）降低颅内压：重症CO中毒均伴有脑水肿颅压高，可以使用甘露醇、甘油果糖、50%葡萄糖脱水降颅压。心功能衰竭的患者可使用呋塞米脱水。治疗措施（3）纠正酸中毒：急性CO中毒患者多数伴有代谢性酸中毒。由于脑组织内缓冲体系的缓冲能力较弱，血脑屏障的存在又阻止了血液内缓冲物质进入脑组织。故而，脑组织内酸中毒比脑外组织和血液内酸中毒严重。静脉注射的碱性药物又不能立刻通过血脑屏障，故脑组织的酸中毒治疗较困难，也不能以血液内的酸碱度作为纠正脑组织酸中毒的指标。目前多主张应迅速改善机体缺氧，恢复细胞的有氧氧化，将体内多余的有机酸氧化掉，从根本上解决酸中毒。同时应小剂量、多次使用碳酸氢钠，如3%~5%碳酸氢钠30~50ml，患者神志清醒可停止使用。治疗措施CO中毒后发生大量细胞凋亡的机制尚不清楚，可能与CO中毒后细胞内钙超载、兴奋性氨基酸堆积等病理生理变化有关。关于迟发性脑病的发病机制目前存在如下几种假说：急性CO中毒迟发脑病多见于中老年人，血液黏度多较高，血管调节能力下降，且常有脑动脉硬化发生，容易形成微血栓导致脑微循环障碍。由于自由基可造成所有细胞生物膜的损害，因此此学说难以解释“假愈期”、DEACMP的损害主要集中在神经纤维髓鞘以及高压氧治疗的疗效等现象。（2）中度中毒：血液中HbCO>30%，<50%时，患者除有轻度中毒症状外，呼吸增速、脉搏加快、颜面潮红，典型病例的皮肤、黏膜和甲床可呈樱桃红色。改善脑循环、营养神经细胞治疗关于激素治疗，最初是为了抑制炎症反应、减轻脑水肿，且其用量及疗程很不规范。其严重的致残率和高死亡率受到关注，但目前却无特效治疗，是目前临床领域关注的热点问题。CT是CO中毒最常用的检查手段之一，急性CO中毒迟发脑病CT阳性发现率为20%~60%，有20%的迟发脑病脑CT无异常发现。血液内HbCO检测：不吸烟的正常人为2~5%，吸烟的正常人为5~9%；1、碳氧血红蛋白（HbCO）检测临床表现以智能障碍、精神症状、震颤、肌张力障碍、大小便失禁、瘫痪为主，癫痫、自主神经症状及视力下降等也不少见。（三）常规检查及其他检查迅速改善组织代谢性酸中毒经过及时治疗，多数可以痊愈，但部分中毒患者意识恢复后，还会出现中毒后迟发性脑病（delayedencephalopathyafteracutecarbonmonoxidepoisoning，DEACMP）。急性CO中毒时，因缺氧、酸中毒等原因，血管内皮变性、坏死，内膜粗糙引起血小板聚集，形成微血栓，引起白质弥散性缺血、缺氧，发生脱髓鞘改变。在对急性CO中毒大鼠脑的病理改变及白细胞介素-1β（IL-1β）和γ-干扰素（γ-IFN）表达的研究中发现，大鼠脑中出现IL-1β和γ-IFN的迟发表达，这进一步提示CD4+T淋巴细胞介导的免疫炎症反应可能参与了DEACMP的神经元损伤过程。DEACMP是指急性一氧化碳中毒患者经治疗神志清醒后，经过数日到数周（约2~60d）的“假愈期”后，出现以痴呆、精神和锥体外系症状为主要表现的神经系统疾病。（4）糖皮质激素：具有稳定细胞生物膜、改善毛细血管通透性、稳定溶酶体、抑制磷脂酶A2活性、稳定血小板和中性粒细胞，抑制血小板聚集，抑制中性粒细胞黏附及浸润。可以减轻组织水肿、降低颅内压，具有抗炎症、抗过敏、抗休克和降低体温的作用。较大剂量使用3~5日不会出现不良反应。（5）扩充血容量：重度急性CO中毒患者多数有脱水、血容量不足、末梢微循环不良，尤其伴休克时更明显。因此，要及时使用低分子或小分子右旋糖酐、血浆或白蛋白等胶体溶液。胶体溶液具有抗凝、解聚、扩容、疏通微循环等作用。治疗措施（6）抗氧化剂（自由基清除剂）：目前常用维生素C，银杏制剂以及依达拉奉。（7）脑细胞赋能剂，包括：三磷酸腺苷、辅酶A可以促进组织细胞的氧化反应，增加组织能量合成；还可用细胞色素C、维生素B1、维生素B6、维生素B12、精氨酸等。（8）钙拮抗剂：可阻止Ca2+进入细胞内，减轻钙的超载，并有扩张血管的作用。治疗措施2、高压氧治疗（1）治疗机制：加速HbCO解离，促进CO排除加速碳氧肌红蛋白解离，恢复细胞色素A3的活性，改善细胞的生物氧化迅速纠正机体缺氧迅速改善组织代谢性酸中毒降低颅内压控制和治疗肺水肿减轻细胞水肿治疗措施减轻钙超载修复血管内皮细胞，恢复NO产生稳定血小板，减轻继发血栓形成稳定中性粒细胞，减轻炎症反应减轻细胞过度凋亡其他：高浓度氧对需氧菌也有一定的抑制作用，与抗生素并用，可增加抗生素的抗菌能力；高压氧还具有抗休克，促进心、肾、肝恢复。在高压氧治疗急性CO中毒过程中，可使机体氧自由基增多，过多的自由基会对机体细胞造成伤害。故在高压氧治疗同时使用抗氧化剂是最佳方法。治疗措施（2）适应证轻度中毒：症状不严重，年龄在40岁以下的患者，常压吸氧或呼吸新鲜空气，对症处理，不必进行高压氧治疗，但患者坚决要求，又无禁忌证，作1~2次也可以。中度和重度患者，无禁忌证者均应进行高压氧治疗。年龄超过40~45岁、昏迷超过4小时，虽然症状改善很快，但因有发生迟发性脑病的可能，应连续进行高压氧治疗1个月。治疗措施病情危重如合并脑水肿、肺水肿、休克等，均应尽快进行高压氧治疗。对这类患者除有绝对禁忌证外，均应在医护人员陪护下，小心进行高压氧治疗。心肺复苏成功的患者更应进行高压氧治疗，但必须在心脏病情稳定后方可开始。因为，心电尚未稳定情况下作高压氧治疗容易在舱内发生心脏停搏，在舱内一旦发生心脏停搏不利于抢救。（3）强调综合治疗：虽然高压氧是治疗急性CO中毒首选、特效的疗法。但也不应该忽视内科药物治疗。患者一到急诊室就应立刻开始常规治疗，并着手进高压舱的准备，在舱内也不停止输液等治疗措施。治疗措施3、迟发性脑病的治疗关于DEACMP的治疗目前仍处于临床探索阶段，治疗原则主要是依据上述可能的发病机制，采取综合措施，阻断缺氧引起的病理基础，促进受损脑组织结构与功能的恢复。国内文献报道对DEACMP患者高压氧治疗组较对照组治愈率明显增高，迟发性脑病的治疗，一定要有充足的疗程，且必须早期。目前认为，高压氧配合药物治疗对DEACMP有较好的治疗效果。治疗措施高压氧治疗DEACMP的机制目前并不清楚，可能相关的机制包括：增高脑组织局部氧浓度、阻止脑