免疫炎性疾病新认识及中西医结合临床对策于清宏9沈阳

免疫炎性疾病新认识及中西医结合临床对策南方医科大学珠江医院风湿免疫科

于清宏

2014年9月13日沈阳当前第1页\共有98页\编于星期五\2点当前第2页\共有98页\编于星期五\2点当前第3页\共有98页\编于星期五\2点当前第4页\共有98页\编于星期五\2点非可控性炎症——免疫炎性疾病病的共同通道当前第5页\共有98页\编于星期五\2点

‘Acellular,immuneandmetabolicresponsetoinjuryandinfection’Definitionofinflammation炎症定义Inflammationisatwo-edgedswordservesasaprotectiveresponse,butisoftenamajorcauseoftissuedamageininfectious,immunologic,andvasculardiseases,aswellasaftertrauma.

当前第6页\共有98页\编于星期五\2点红肿热痛功能障碍促炎/抗炎细胞因子平衡炎症是一个程序化过程炎症细胞表型转变当前第7页\共有98页\编于星期五\2点当前第8页\共有98页\编于星期五\2点Heredity,Nonresolvinginflammationandautoimmunediseases先天禀赋外感内伤证候当前第9页\共有98页\编于星期五\2点部分自身免疫性疾病当前第10页\共有98页\编于星期五\2点免疫介导的炎性疾病Chronicdiseaseswithprominentinflammation,oftencausedbyfailureoftoleranceorregulationRA,IBD,MS,psoriasis,manyothersAffect2-5%ofpeople,incidenceincreasingMayresultfromimmuneresponsesagainstselfantigens(autoimmunity)ormicrobialantigens(Crohn’sdisease?)MaybecausedbyTcellsandantibodiesMaybesystemicororgan-specific当前第11页\共有98页\编于星期五\2点自身免疫病理过程SusceptibilitygenesEnvironmentaltrigger(e.g.infections,tissueinjury)Failureofself-toleranceActivationofself-reactivelymphocytesImmuneresponsesagainstselftissuesPersistenceoffunctionalself-reactivelymphocytes当前第12页\共有98页\编于星期五\2点ActivationEffectorTcellsNormal:reactionsagainstpathogensInflammatorydisease,e.g.reactionsagainstselfToleranceRegulatoryTcellsNoresponsetoselfControlledresponsetopathogens淋巴细胞活化及控制的平衡阳阴当前第13页\共有98页\编于星期五\2点自身免疫的遗传背景HumanautoimmunediseasesarecomplexpolygenictraitsIdentifiedbygenome-wideassociationmappingSinglegenemutationsareusefulforpathwayanalysisSomepolymorphismsareassociatedwithmultiplediseasesMaycontrolgeneralmechanismsoftoleranceandimmuneregulationOthergeneticassociationsaredisease-specificMayinfluenceend-organdamage当前第14页\共有98页\编于星期五\2点NOD2:polymorphismassociatedwith~25%ofCrohn’sdiseaseMicrobialsensorPTPN22:commonestautoimmunity-associatedgene;polymorphisminRA,SLE,othersPhosphataseCD25(IL-2R):associatedwithMS,others;genome-wideassociationmappingRoleinTregs自身免疫遗传背景:最近发现当前第15页\共有98页\编于星期五\2点感染与自身免疫InfectionstriggerautoimmunereactionsClinicalprodromes,animalmodelsAutoimmunitydevelopsafterinfectioniseradicated(i.e.theautoimmunediseaseisprecipitatedbyinfectionbutisnotdirectlycausedbytheinfection)Someautoimmunediseasesarepreventedbyinfections(type1diabetes,multiplesclerosis,others?--increasingincidenceindevelopedcountries):mechanismunknownThe“hygienehypothesis”当前第16页\共有98页\编于星期五\2点主要免疫反应类型决定疾病自然病程Th1response:inflammation,autoantibodyproduction;autoimmunediseasesTh2response:IgE+eosinophil-mediatedinflammation;allergicreactionsTh17response:acute(andchronic?)inflammation;increasinglyrecognizedinimmune-mediateddiseases当前第17页\共有98页\编于星期五\2点Th1cells(IFN-g)Th2cells(IL-4,IL-5)Th17cells(IL-17)NaïveCD4TcellCD4细胞亚群:产生及功能RegulatoryTcellsIFN-,IL-12:T-bet,Stat4IL-4:GATA3,Stat6TGF-+IL-6:

RORt,Stat3TGF-IL-2:Foxp3,Stat5Hostdefense:manymicrobesSystemicandorgan-specificautoimmunediseasesHostdefense:helminthsAllergicdiseasesHostdefense:fungi,bacteriaOrgan-specificautoimmunediseases当前第18页\共有98页\编于星期五\2点Afteramicrobialinfection,activa-tedmicrobe-speci-ficTH1(mTH1)cellsmigratetotheinfectedorgan.

A.Molecularmimicry.

B.Epitopespre-ading.

C.Bystanderactivation.

D.Crypticantigen.当前第19页\共有98页\编于星期五\2点部分隐蔽抗原当前第20页\共有98页\编于星期五\2点器官特异性自身免疫病理Currenttherapiestargetlatestagesofthereaction(lymphocyteactivation,inflammation).Ultimategoalshouldbetotackletheunderlyingcauseandrestorecontroloftheabnormallydirectedresponse当前第21页\共有98页\编于星期五\2点免疫炎性疾病代表疾病类风湿关节炎?脊柱关节炎?血管炎?当前第22页\共有98页\编于星期五\2点类风湿关节炎免疫炎症机制研究状况当前第23页\共有98页\编于星期五\2点HLA表型与等位基因变异检测当前第24页\共有98页\编于星期五\2点类风湿关节炎相关HLA-DR4结合表位当前第25页\共有98页\编于星期五\2点当前第26页\共有98页\编于星期五\2点RA相关共享表位氨基酸序列当前第27页\共有98页\编于星期五\2点

CaraccidentCancerRAHPNASHemophilia

多基因疾病当前第28页\共有98页\编于星期五\2点脊柱关节炎免疫炎症机制研究现状当前第29页\共有98页\编于星期五\2点

强直性脊柱炎的易感基因NatureGenetics2013;45(7):730-8

当前第30页\共有98页\编于星期五\2点IBD/subclinicalileitisHLA-B27excessIL-23ExcessIL-23Rsensitivity(SNPs)TheIL-23R+spondyloarthropogeniccellCuaandSherlock,NatMed.2011Sep7;17(9):1055-6.SherlockJP,etal.NatMed.2012;18:1069–76当前第31页\共有98页\编于星期五\2点ERAP1associatedwithHLA-B27+veASNatureGenetics2011;43:761-767当前第32页\共有98页\编于星期五\2点PicturecourtesyofDr.EricReitsERAP1/ERAP2processantigenicpeptideepitopesbeforeloadingontoHLA-B27当前第33页\共有98页\编于星期五\2点NucleusNK/MoDCImmunoreceptorRecognitionofAberrantB27CD8+ArthritogenicPeptidesandAutoreactiveTCellsERBiPUPRB27Misfolding,ERStress,andUPRActivationNodefiningmechanismbywhichHLA-B27causesASAlteredAPCFunctionCD4+当前第34页\共有98页\编于星期五\2点ERAP2SNPN392KaffectsbothenzymeactivityandspecificityThekcatoftheenzymechangesby>25-foldEffectsontrimmingratearesubstrate-specific!Vanhilleetal.MolecularGenetics&GenomicMedicine2013;1(2):98–107Evnouchidouetal.JImmunol2012;189(5):2383当前第35页\共有98页\编于星期五\2点ERAP1SNPsatpositions528and730affectbothenzymeactivityandantigenpresentationkcat/KMKiMHCIlevelsEvnouchidouetal.JImmunol2011当前第36页\共有98页\编于星期五\2点Lengthselectioncanbealteredbypolymorphicvariation Garciaetal.MCP,2012当前第37页\共有98页\编于星期五\2点AffectsactivityAffectsSpecificityEvnouchidouetal.JImmunol2012;189(5):2383当前第38页\共有98页\编于星期五\2点SNPsare“scattered”allovertheproteinstructure当前第39页\共有98页\编于星期五\2点AS易感基因的贡献值当前第40页\共有98页\编于星期五\2点肠道菌微生态与免疫炎性疾病ASCDHCBacteroidesAcintobacteriaFirmicutesFusobacteriaProteobacteria当前第41页\共有98页\编于星期五\2点ASgutmicrobiomeisdifferenttoCDandHCASCDHCBacterialcontrol当前第42页\共有98页\编于星期五\2点机械压力的骨赘形成的作用AnnRheumDis2013当前第43页\共有98页\编于星期五\2点遗传和环境因素共同导致疾病的发生当前第44页\共有98页\编于星期五\2点NatureMed2012;18:1018IL23介导的T细胞参与了AS的致病当前第45页\共有98页\编于星期五\2点？？？？？强直性脊柱炎的致病机理假说IL-17IL-1IL-6TNF-α当前第46页\共有98页\编于星期五\2点Nature2014ConnectionofbiologicalRAriskgenestodrugtargets

当前第47页\共有98页\编于星期五\2点Scheretal.eLife2013;2:e01202.DOI:10.7554/eLife.01202Prevotellacopricorrelateswithenhancedsusceptibilitytoarthritis当前第48页\共有98页\编于星期五\2点血管炎发病机制研究现状当前第49页\共有98页\编于星期五\2点免疫学新进展-免疫系统当前第50页\共有98页\编于星期五\2点4-96hours96HourslaterPostInfectionInnateAdaptiveTargetCell+NaïveTTh-1Th-2Th-17TregTGF-βTGF-βIL-6/23IL-4IFN-γIL-12CD28TCRBCellAntiboddyIFN-γIL-12MacrophageNKcellDCEpithelialcellCellimmunityHumoral

immunityInflammationImmunosuppressionIFN-γTNF-αIL-4,5.13IL-17,6TNF-αTGF-βEosinophilBasophilMastCellNeutrophilγδTcellNKTcellCD8+Tcell创新点选择-免疫学新进展-应答类型当前第51页\共有98页\编于星期五\2点肠道上皮细胞的正常屏障作用当前第52页\共有98页\编于星期五\2点MicrobialrecognitionpromotesIEChealthandfunction当前第53页\共有98页\编于星期五\2点NatureReviewImmunology,2013,13:75-87新的免疫细胞-ILC（innate

Lymphoid

cells)当前第54页\共有98页\编于星期五\2点模式识别受体（patternrecognitionreceptors,PRRs):TLRs,NLR当前第55页\共有98页\编于星期五\2点nudeotideoligmerizationdomain（NOD）-likereceptors,NLRsCARD:CaspaseactivationandrecruitmentdomainASC:Apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingCARD当前第56页\共有98页\编于星期五\2点NOD-likereceptors,NLRs6/1/2023当前第57页\共有98页\编于星期五\2点NLRP3当前第58页\共有98页\编于星期五\2点植物药抗炎机制研究举例当前第59页\共有98页\编于星期五\2点调节免疫功能紊乱

TGPTcellTh/Ts细胞比值

Bcell巨噬细胞TNF-αIL-1

LTB4

活性氧类

免疫调节肝损伤小鼠

免疫性关节炎大鼠

系统性红斑狼疮小鼠

WeiWetal,IntImmunophar,2002,2005,2009梁君山，魏伟，等.中国药理学通报，1989,5:354-357王兴旺，魏伟，等.中国药理学通报，1990,6:363-366周玲玲，魏伟，等.中国药理学通报，2002,18::175-177白芍总苷机理研究当前第60页\共有98页\编于星期五\2点TGP？TGP是否能够作用与DC及相应后果？当前第61页\共有98页\编于星期五\2点DC分化发育和成熟MDP：Lin-CX3CR1+CD11b-CD115+cKit+CD135+CDP：Lin-CD115+Flt3+CD117loFlt3：FMS样酪氨酸激酶3，(Flt3L，配体)当前第62页\共有98页\编于星期五\2点imDCmDCTGP当前第63页\共有98页\编于星期五\2点白芍总苷（totalglucosidesofpaeonia，TGP）OVA免疫当前第64页\共有98页\编于星期五\2点明确现象---TGP抑制免疫应答抑制T细胞活化增殖抑制机体对于新入侵抗原的免疫应答当前第65页\共有98页\编于星期五\2点探讨关键表型--TGP抑制DC成熟当前第66页\共有98页\编于星期五\2点被动转移实验：mDC恢复小鼠对于OVA反应证实TGP抑制DC成熟而导致免疫应答降低当前第67页\共有98页\编于星期五\2点探讨机理--TGP抑制TLR-MyD88/NF-kB活化**MyD88当前第68页\共有98页\编于星期五\2点与疾病治疗-RA-CIA模型CII+CFACII+IFA细胞亚群、细胞因子、信号转导n=10/组3次重复16分评分DBA1当前第69页\共有98页\编于星期五\2点明确现象-TGP延缓和减轻CIA发病与炎症提前使用TGP，延缓并减轻CIA发病当前第70页\共有98页\编于星期五\2点机理-TGP抑制DC成熟降低CII免疫应答当前第71页\共有98页\编于星期五\2点明确表型-TGP降低Th1/Th17细胞亚群和功能当前第72页\共有98页\编于星期五\2点临床验证-TGP降低RA患者Th1/Th17

TNFa产生细胞减少当前第73页\共有98页\编于星期五\2点PSA?TGP?当前第74页\共有98页\编于星期五\2点TGP作用后PSA样小鼠体内M1细胞活性降低当前第75页\共有98页\编于星期五\2点当前第76页\共有98页\编于星期五\2点TGP–抑制M1，上调M2（体外）当前第77页\共有98页\编于星期五\2点TheNovelRoleofTotalGlucosidesofPaeonyinRegulatingTypeIandIIMacrophagesActivitiesinvivoandinvitro,ExperimentalDermatology,2014,inrevision

当前第78页\共有98页\编于星期五\2点TGP干扰TLR4与LPS结合，阻断信号转导IntImmunophar,2012,12:275-82

TLR4和TGPTLR4-MD2-LPSComplex(Nature2009)当前第79页\共有98页\编于星期五\2点TLR4-LPS结合部位TLR4和TGP当前第80页\共有98页\编于星期五\2点免疫炎性疾病治疗现状当前第81页\共有98页\编于星期五\2点糖皮质激素作用机制糖皮质激素受体（GCR）有核细胞都有GCR直接或间接影响基因转录10-100个基因具有GC反应元素（GCresponseelement送，GCE）直接抑制NF-kB,抑制细胞因子产生间接抑制NF-kB、I-kB影响转录后过程mRNA翻译、蛋白质合成、蛋白质分泌抑制促炎因子IL-1、IL-6、IL-13、GM-CSF、TNF-a减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NF-kB抑制黏附分子E-selectin、VCAM-1、ICAM-1抑制烷酸产物如白三烯（leukotriene）降低血管渗透性当前第82页\共有98页\编于星期五\2点皮质类固醇抗炎作用相当剂量盐皮激效应药理T1/2

血浆T1/2

hmin氢化可的松1202＋8～1290可的松0.8252＋8～1230强的松3.551＋12～3660强的松龙451＋12～36200甲强龙54012～36180曲安西龙54024～48300地塞米松300.75036～54100～300倍他米松250.80036～54100～300氯地米松400.500

全身性应用皮质类固醇的当量比较

当前第83页\共有98页\编于星期五\2点糖皮质激素全身应用副作用内分泌系统抑制肾上腺抑制生长、儿童性成熟延迟体重增加、柯兴貌糖尿病代谢紊乱低血钾症、高血糖、高血脂骨骼肌肉系统骨质疏松、椎骨压缩性骨折骨无菌性坏死（髋、肩、膝）肌病（急性或慢性）皮肤皮肤变薄紫纹痤疮多毛眼白内障青光眼免疫系统IgG降低丧失延迟性过敏反应感染增加心血管系统高血压动脉粥样硬化血液系统淋巴细胞减少嗜酸细胞减少中性粒细胞增加精神/神经情绪反常精神分裂当前第84页\共有98页\编于星期五\2点免疫抑制剂类型CalcineurininhibitorsCyclosporineTacrolimusPurinesynthesisinhibitorsAzathioprineMycophenolatemofetilNonspecificprednisoneTargetofRapamycininhibitorSirolimusPolyclonalantibodies(bindseveralCD’s)ThymoglobulinAtgamMonoclonalAntibodiesBlocksIL-2receptorDaclizumabBasilixmabOKT3(anti-CD3)当前第85页\共有98页\编于星期五\2点IL-2RG0G0G1SG2/MG1/0T-cellSTEROIDCTLA-4-FcγFUSIONPROTEINU.V.CYCLOSPORINFK506STEROIDRAPAMYCINAZATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMIZORBINEMYCOPHENOLICBREQUINARCYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYSActivationbyantigenIL-2responseDNAsynthaseMitosisANTI:TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2R±TOXINSIL-2RCytokinesynthesisTherapeuticmonoclonalsDrugsandothertreatments部分免疫抑制剂转环节当前第86页\共有98页\编于星期五\2点ReduceinflammationTNF-alphablockers(RA,Crohn’sdis.,psoriasis) e.g.,Enbrel,Remicade,HumiraIL-1receptorantagonist(RA)Ab’sagainstIL6RandIL-15RStatins,showntolowerCRP(RA,MS)Rituxin=monoclonalAb=anti-CD20 EliminatesBcellsinnon-Hodgkins lymphoma(maybealsoRA,andother Ab-mediatedautoimmunediseases)

免疫炎性疾病生物制剂治疗当前第87页\共有98页\编于星期五\2点其他可能的治疗通道当前第88页\共有98页\编于星期五\2点Tcellvaccines (againstactivatedAg-specificTcells)Interferewithantigenpresentation(anti-MHC)Monoclonalantibodiesagainsta varietyoftar