动脉粥样硬化的诊断与治疗

动脉粥样硬化的诊断与治疗当前第1页\共有60页\编于星期五\18点当前第2页\共有60页\编于星期五\18点当前第3页\共有60页\编于星期五\18点当前第4页\共有60页\编于星期五\18点当前第5页\共有60页\编于星期五\18点动脉粥样硬化（atherosclerosis）定义：动脉粥样硬化（atherosclerosis）是指动脉某些部位的内膜下有脂质沉积，同时有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展形成动脉硬化性斑块，斑块部位的动脉壁增厚、变硬，斑块内部组织坏死后与沉积的脂质结合，形成粥样物质，故称粥样硬化。冠状动脉粥样硬化性心脏病是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型当前第6页\共有60页\编于星期五\18点动脉硬化的共同特点动脉发生非炎症性、退行性和增生性的病变，导致管壁增厚变硬，失去弹性和管腔缩小。当前第7页\共有60页\编于星期五\18点病因病因尚未完全明了多个遗传和环境因素相互作用有相关性但未必一定具有直接的因果关系当前第8页\共有60页\编于星期五\18点病因多因素共同作用：遗传为基础危险因素（riskfactor）：年龄（男性>45岁女性>50岁）、性别、血脂异常、高血压、糖尿病和糖耐量异常、吸烟次要危险因素：肥胖、活动少、高热量和高脂饮食、CHD家族史、性格急躁；同型半胱胺酸增高、血中纤维蛋白原及一些凝血因子增高；病毒、衣原体感染等。当前第9页\共有60页\编于星期五\18点动脉粥样硬化是一种古老的疾病，500年前埃及木乃伊的动脉中就已经发现粥样硬化性疾病。而人类认识动脉粥样硬化是一种该疾病并对其发病机制剂型了相关研究也有100余年的历史。随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断的减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速的增多，目前已经成为全球人口死亡的首位原因。当前第10页\共有60页\编于星期五\18点动脉粥样硬化是进展性病变，伴随人的一生年龄颈动脉斑块面积（cm2）SpenceJD,etal.Stroke2002;33;2916-2922.动脉粥样硬化病变随年龄增加进展迅速当前第11页\共有60页\编于星期五\18点定义：动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是一种与脂质代谢障碍有关的全身性疾病，其病变特点是血液中的脂质进入动脉管壁并沉积于内膜形成粥样斑块，导致动脉增厚、变硬。动脉硬化与动脉粥样硬化不同，动脉硬化泛指动脉管壁增厚并失去弹性的一类疾病，包括动脉粥样硬化、细动脉硬化和动脉中膜钙化。一、概述当前第12页\共有60页\编于星期五\18点AS是心血管系统疾病中最常见的疾病。AS主要累及大中动脉，基本病变是动脉内膜的脂质沉积，内膜灶状纤维化，粥样斑块形成，致管壁变硬、管腔狭窄，并引起一系列继发性病变，特别是发生在心、脑、肾等器官，引起缺血性改变。

我国AS发病率仍呈上升态势：

1、年龄差异—多见于40岁以上的中、老年人，49岁以后进展较快。

2、性别差异—女性的发病率较低，但在更年期后发病率增加。

年龄和性别属于不可变的危险因素。当前第13页\共有60页\编于星期五\18点（一）病因：1．血脂异常血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称，广泛存在于人体中。它们是生命细胞的基础代谢必需物质。（1）胆固醇（简写为Ch），约占血浆总脂的1/3，有游离胆固醇和胆固醇酯两种形式，其中游离胆固醇约占1/3，其余的2/3与长链脂肪酸酯化的胆固醇酯，用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。

（2）甘油三酯，又称中性脂肪（简写为TG），约占血浆总脂的1/4，参与人体的能量代谢。

（3）磷脂（简写为PL），约占血浆总脂的1/3，主要有卵磷脂、脑磷脂、丝氨酸磷脂、神经磷脂等，其中70%～80%是卵磷脂。

（4）游离脂肪酸（简写FFA），又称非酯化脂肪酸，约占血浆总脂的5%～10%，它是机体能量的主要来源。当前第14页\共有60页\编于星期五\18点（一）病因：1．血脂异常脂类本身不溶于水，它们必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血浆中，并随血流到达全身各处。在正常情况下，超速离心法可将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）4种。

CM、VLDL、LDL促进动脉粥样硬化的发生

HDL具有很强的抗动脉粥样硬化的作用：(1)HDL能逆向转运胆固醇至肝而被清除(2)防止LDL氧化修饰形成ox-LDL(3)HDL可以使VLDL以残体的形式被清除高脂血症，主要是血浆总胆固醇和甘油三脂的增高。当前第15页\共有60页\编于星期五\18点（一）病因：2．高血压

高血压病人易发生，60%-70%的冠状动脉硬化患者有高血压，高血压患者患本病较血压正常者高3-4倍，且早而严重，好发于血管分叉，弯曲的地方。

3．吸烟

吸烟可破坏血管壁，诱导平滑肌细胞增生。吸烟者与不吸烟者比较，本病的发病率和死亡率增高2-6倍，被动吸烟也是危险因素。4．某些疾病

糖尿病、甲状腺功能减退症、肾病综合征等使LDL升高有关。5．遗传因素

冠心病具有家庭聚集现象。约200种基因可能对脂质的摄取、代谢、排泄产生影响。HDL受体基因突变、家族性高胆固醇血症等。当前第16页\共有60页\编于星期五\18点脂质浸润学说血小板聚集和血栓形成学说平滑肌细胞克隆学说内皮损伤反应学说

动脉粥样硬化发病机制的学说Hypothesisfor

mechanismofatherosclerosis近年来，许多学者支持“内皮损伤反应学说”，认为本病是各种主要危险因素（高血压、高血脂、糖尿病、遗传等）最终损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成使动脉对内皮、内膜损伤做出的炎症-纤维增生性反应的结果。当前第17页\共有60页\编于星期五\18点动脉粥样硬化的发病机制MechanismofatherosclerosisDanielSteinbergRussellRossPeterLibbyUniversityofCalifornia,USA脂质浸润学说LIPIDHYPOTHESISUniversityofWashington,USA损伤反应学说RESPONSE-TO-INJURYHYPOTHESISHarvardMedicalSchool,USA炎症学说INFLAMMATIONHYPOTHESIS当前第18页\共有60页\编于星期五\18点动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）①动脉内膜有脂质沉积②平滑肌细胞及纤维成分增生③斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样物质当前第19页\共有60页\编于星期五\18点正常动脉壁结构大型弹力型动脉中型肌弹力动脉平滑肌细胞单核细胞血液内皮细胞内膜中膜动脉外膜内弹力膜当前第20页\共有60页\编于星期五\18点LDLLDLLDL沉积于动脉内膜下SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.内皮管腔内膜在长期的高血脂等危险因素作用下，LDL-C通过受损的内皮进入内膜。当前第21页\共有60页\编于星期五\18点LDL沉积于动脉内膜下几个关键点内皮细胞通透性颗粒直径<75

nm

颗粒浓度LDL>50-80mg/dLLDL颗粒沉积速度的影响因素：（1）内皮损伤，加快LDL颗粒的沉积速度（2）血浆中LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快动脉内皮下LDL等脂质颗粒的蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件

当前第22页\共有60页\编于星期五\18点LDLLDLLDL的修饰SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.内皮管腔内膜修饰的LDL

过多沉积的的LDL脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而清除。内皮下的LDL首先需要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的LDL，方便巨噬细胞的识别。当前第23页\共有60页\编于星期五\18点LDL的修饰LDL氧化巨噬细胞内皮细胞

平滑肌细胞髓过氧化酶脂氧化酶还原型辅酶II氧化酶（NADPH）可被巨噬细胞SR-AI受体识别并清除当前第24页\共有60页\编于星期五\18点内皮血管腔E-选择素CharoIF.CurrOpinLipidol.1992;3:335-343.单核细胞粘附至血管内膜VCAM-1（细胞粘附分子-1）ICAM-1（细胞间黏附分子-1）沾附单核细胞滚动修饰的LDL黏附分子正常的内皮细胞有抑制细胞黏附的能力。但是LDL颗粒蓄积的部位的内皮细胞却需要吸引血液中的单核细胞迁移至病灶部位清除沉积的LDL。病变部位的内皮细胞等表达P-选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达的血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）等固定在病变部位的内皮细胞上当前第25页\共有60页\编于星期五\18点单核细胞粘附至血管内膜当前第26页\共有60页\编于星期五\18点内皮血管腔MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）CharoIF.CurrOpinLipidol.1992;3:335-343.单核细胞粘附-迁移至血管内膜下内膜沾附单核细胞滚动迁移修饰的LDL趋化因子固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部位。研究显示，内皮细胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），而MCP-1能够选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙进入内皮下并游至病灶部位当前第27页\共有60页\编于星期五\18点单核细胞迁移至血管内膜下当前第28页\共有60页\编于星期五\18点LDLLDL单核细胞转化为巨噬细胞SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.内皮管腔内膜单核细胞修饰的LDL修饰的LDL促进单核细胞转化为巨噬细胞OX-LDL当前第29页\共有60页\编于星期五\18点NativeLDLox-LDL结合慢结合快LDL-RSR-A表达减少

功能下调表达增加

功能上调巨噬细胞DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7巨噬细胞的保护性吞噬作用当前第30页\共有60页\编于星期五\18点LDLLDL内皮管腔单核细胞巨噬细胞巨噬细胞吞噬修饰的LDL颗粒泡沫细胞内膜OX-LDL巨噬细胞表面的清道夫受体介导脂质的过度摄取和泡沫细胞的形成。巨噬细胞通过清道夫受体识别并吞噬修饰的LDL颗粒，该吞噬过程并不受所摄取胆固醇量的调节，可持续至大量脂质蓄积而形成泡沫细胞当前第31页\共有60页\编于星期五\18点内皮管腔单核细胞

巨噬细胞中胆固醇的转运内膜HDL转运胆固醇至内膜外泡沫细胞HDL有抑制泡沫细胞形成的作用并阻止动脉粥样硬化的进展。如果LDL沉积过多，超过HDL转运能力，则巨噬细胞吞噬的脂质不断增多最终必然形成泡沫细胞直至死亡。大量的泡沫细胞沉积在动脉内皮下临床上可表现为动脉粥样硬化的脂纹期。LDL等脂质颗粒的沉积超过机体清除能力则病变继续进展，大量泡沫细胞死亡形成脂池并最终发展成典型的粥样斑块。当前第32页\共有60页\编于星期五\18点动脉粥样硬化脂纹期内皮下聚集的大量泡沫细胞当前第33页\共有60页\编于星期五\18点内皮管腔单核细胞巨噬细胞平滑肌细胞的迁移、增殖泡沫细胞内膜趋化因子生长因子(PDGF/FGF/TGF-à）RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.中膜一旦巨噬细胞吞噬脂质变成泡沫细胞,致动脉粥样硬化的发生。巨噬细胞、泡沫细胞以及血管内皮损伤部位，会产生细胞因子,以及各种生长因子，导致平滑肌细胞从中膜迁移到内膜并增殖。PDGF-血小板衍生生长因子是引导平滑肌细胞迁移的主要趋化分子。当前第34页\共有60页\编于星期五\18点平滑肌细胞分化和合成细胞外基质胶原纤维蛋白多糖弹力蛋白

巨噬细胞、泡沫细胞不仅产生细胞因子,

生长因子，导致平滑肌细胞从中膜迁移到内膜，同时导致平滑肌细胞增殖及死亡，并产生构成动脉硬化斑块尤其是纤维帽的细胞外基质（胶原纤维、弹力纤维）。当前第35页\共有60页\编于星期五\18点纤维帽基质的合成与降解LibbyP.Circulation1995;91:2844-2850.++++++–合成降解脂核TNF-

MCP-1

M-CSF纤维帽IFN-CD-40L基质降解酶胶原酶金属蛋白酶弹性蛋白酶巨噬细胞T-淋巴细胞氨基酸胶原弹力纤维胶原纤维和弹力纤维如果平滑肌细胞死亡大于增殖，基质的分解大于合成，纤维帽的脆性变大，易于破裂，导致不稳定的血栓事件当前第36页\共有60页\编于星期五\18点动脉粥样硬化的慢性炎症进程血管内皮单核细胞清道夫受体泡沫细胞平滑肌细胞有丝分裂细胞粘附分子巨噬细胞平滑肌细胞迁移平滑肌细胞增殖细胞凋亡内弹力膜1期初始病变2期脂质条纹期3期粥样斑块前期4期粥样斑块期5期纤维斑块期6期复杂病变期当前第37页\共有60页\编于星期五\18点冠脉造影患者，男，50岁当前第38页\共有60页\编于星期五\18点目标要求掌握：动脉粥样硬化的病因、分型及防治措施。冠心病的分型、发病机制。稳定型心绞痛的临床表现、心电图变化、诊断依据、鉴别诊断和治疗。急性冠脉综合征分型、临床表现、心电图变化、诊断依据、鉴别诊断和治疗。急性ST段抬高型心肌梗死的临床表现、并发症、心电图、心肌坏死标记物变化、诊断、鉴别诊断和治疗措施。了解：动脉粥样硬化发病机制。急性冠脉综合征的预后及预防。急性ST段抬高型心肌梗死的病因、发病机制、介入治疗、预后及预防。当前第39页\共有60页\编于星期五\18点发病机制脂肪浸润学说：LDL和VLDL特别是氧化修饰的LDL，经损伤的内皮细胞或内皮细胞裂隙→中膜，平滑肌细胞增殖、吞噬脂质→泡沫细胞，脂蛋白又降解而释出各种脂质，刺激纤维组织增生，共同构成粥样斑块血小板聚集和血栓形成学说：粥样斑块实际上是机化了的血栓，并非真正的粥样斑块内皮损伤反应学说：各种危险因素损伤内膜→炎症反应→动脉粥样硬化斑块形成当前第40页\共有60页\编于星期五\18点动脉粥样硬化的病变特点粥样硬化斑块的分布多在近侧段，且在分支口处较重；早期，斑块分散，呈节段性分布，随着疾病的进展，相邻的斑块可互相融合。在横切面上斑块多呈新月形，管腔呈不同程度的狭窄。有时可并发血栓形成，使管腔完全阻塞当前第41页\共有60页\编于星期五\18点动脉粥样硬化的病变特点动脉粥样硬化时先后出现脂质条纹、纤维斑块和复合病变3种类型的变化。脂质条纹病变为早期的病变纤维斑块病变为进行性动脉粥样硬化最具特征性的病变复合病变是由纤维斑块发生出血、坏死、溃疡、钙化和附壁血栓所形成当前第42页\共有60页\编于星期五\18点脂质条纹病变早期病变、局限于内膜当前第43页\共有60页\编于星期五\18点纤维斑块病变：AS最具特征性病变纤维帽（外），脂质池（内）当前第44页\共有60页\编于星期五\18点复合病变纤维斑块出血、坏死、溃疡、钙化、附壁血栓当前第45页\共有60页\编于星期五\18点动脉硬化当前第46页\共有60页\编于星期五\18点正常动脉钙化纤维化粥样硬化当前第47页\共有60页\编于星期五\18点完全堵塞病变病人有不稳定心绞痛/心梗症状严重狭窄病变病人有心绞痛症状内膜中膜外膜血栓50%的狭窄病变病人一般无临床症状早期脂肪沉积于血管内膜正常血管横截面当前第48页\共有60页\编于星期五\18点49泡沫细胞脂质条纹中间阶段损伤动脉粥样硬化纤维斑块复合病变破裂

从十几岁开始

从30岁开始

从40岁开始

动脉粥样硬化的进程

主要为脂肪积聚平滑肌细胞和胶原增生栓塞出血

内皮功能不全当前第49页\共有60页\编于星期五\18点稳定的动脉粥样硬化斑块中层平滑肌细胞(收缩型)纤维帽(平滑肌细胞和基质)脂核外膜内皮细胞内膜平滑肌细胞(修复型)外膜当前第50页\共有60页\编于星期五\18点51斑块破裂、血栓形成并扩展进入管腔→外膜lipidcore

脂核血栓不稳定性动脉粥样硬化斑块外膜当前第51页\共有60页\编于星期五\18点动脉粥样硬化血栓形成:

具共