新生儿遗传性疾病诊治进展

新生儿遗传性疾病诊治进展第一页，共七十页，编辑于2023年，星期日优生是人类自身生产的理想要求，它关系到家庭幸福，民族盛衰降低出生缺陷，提高出生人口素质是国策前言

第二页，共七十页，编辑于2023年，星期日

出生缺陷包括：

1.出生时有可见畸形

2.功能障碍第三页，共七十页，编辑于2023年，星期日

出生缺陷危害性:我国系人口大国，出生缺陷高发国，约占出生人口总数4～6％,社会关注的重大卫生问题先天残疾每年新增80～120万，其中肉眼可见先天畸形儿20～30万我国每年先天愚型治疗费超过20亿，先心治疗费120亿，苯丙酮尿症治疗5亿第四页，共七十页，编辑于2023年，星期日出生缺陷的预防WHO提出预防出生缺陷的三级概念：尽力防止出生缺陷的发生及出生，并进行可能的治疗1.一级预防——防止出生缺陷发生2.二级预防——减少出生缺陷儿出生3.三级预防——出生缺陷的治疗第五页，共七十页，编辑于2023年，星期日

一级预防——防止出生缺陷发生以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询第六页，共七十页，编辑于2023年，星期日

二级预防——减少出生缺陷儿出生对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不良因素的妇女，进行必要的产前诊断检查，一旦确诊，则及时处理，减少出生缺陷儿的出生产前筛查、产前诊断：Ｂ超检查、母血生化测定等第七页，共七十页，编辑于2023年，星期日

三级预防——出生缺陷的治疗新生儿群体疾病普查疑有先天性疾病的，出生后即尽可能利用血生化检查或染色体分析，作出遗传病的早期诊断，及时治疗第八页，共七十页，编辑于2023年，星期日

1994年《中华人民共和国母婴保健法》第24条：“对婴儿开展预防接种，逐步开展新生儿疾病筛查”2001年《中华人民共和国母婴保健法实施办法》第三条，新生儿疾病筛查是母婴保健技术之一2002年卫生部、残联《中国提高出生人口素质，减少出生缺陷和残疾行动计划(2002-2010)》第九页，共七十页，编辑于2023年，星期日新生儿筛查的技术和方法遗传性代谢病是出生缺陷中重要的一组疾病，危害严重，病种多、单病种发病率低、欧美统计总体发病率高达1/500～1/1000，临床诊治困难经济发达国家都建立了新生儿筛查体系，列入国家卫生法，或者通过行政手段进行实施，新生儿筛查覆盖率接近100%第十页，共七十页，编辑于2023年，星期日

意义：对危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期，临床症状未表现之前进行普查，通过及时治疗，避免或降低智能落后及残疾发生新生儿筛查第十一页，共七十页，编辑于2023年，星期日新生儿疾病筛查的选择标准疾病危害严重，早期症状不明显有一定发病率筛查疾病可以治疗筛查方法简单，适合大规摸开展筛查成本/效益好第十二页，共七十页，编辑于2023年，星期日

苯丙酮尿症常染色体隐性遗传病发病率：1/11,000血中苯丙氨酸浓度增高，影响脑的正常发育临床特点：毛发、皮肤颜色浅淡，身上有鼠臭味，智能发育落后，抽痉，确诊：测定血苯丙氨酸第十三页，共七十页，编辑于2023年，星期日先天性甲状腺功能减低症多数由于甲状腺发育不良引起发病率约1:4000引起智能发育落后和生长障碍出生时TSH升高，T4降低、骨龄延迟生后6个月逐渐出现智能发育落后甲状腺素治疗第十四页，共七十页，编辑于2023年，星期日开展了苯丙酮尿症、先天性甲低、先天性肾上腺皮质增生症的新生儿筛查筛查新生儿71万，数百名儿童避免或者减轻了智能残疾为全省各地培训了大量新生儿筛查技术人员发展了能筛查30多种遗传性代谢病的串联质谱新生儿筛查技术南京市妇幼保健院对新生儿筛查的贡献第十五页，共七十页，编辑于2023年，星期日串联质谱在新筛中的应用国际：1990年，Millington，美国美国，加拿大，英国，德国，澳大利亚，日本，台湾，韩国已成为国家法定的新生儿疾病筛查技术。国内：2002年，上海交通大学医学院附属新华医院第十六页，共七十页，编辑于2023年，星期日高通量、可检测几十种遗传代谢病的串联质谱技术适合新生儿和高危人群的筛选，成本相对较低。一种实验检测一种疾病

一种实验检测多种疾病第十七页，共七十页，编辑于2023年，星期日先进技术串联质谱检测的特点一次可以检测数十种小分子物质检测30多种疾病特异性强，检测分子量，由内标定量灵敏度高：可达nmol/L可以检测微量血(采用血滤纸片)，便于标本寄送高通量：一台仪器每天可以检测500～600个样品第十八页，共七十页，编辑于2023年，星期日串联质谱技术仪器组成第十九页，共七十页，编辑于2023年，星期日气相色谱－质谱联用技术仪器组成第二十页，共七十页，编辑于2023年，星期日选择性高危儿童(3100例)筛查结果

分类

阳性8%)氨基酸代谢病 50%有机酸血症 44%脂肪酸氧化障碍 6%诊断依据临床症状、常规临床生化试验、负荷试验和尿GC-MS有机酸分析共发现25种疾病

第二十一页，共七十页，编辑于2023年，星期日串联质谱新生儿筛查10万例遗传代谢病发病率1:5500第二十二页，共七十页，编辑于2023年，星期日

串联质谱技术诊断的疾病谱氨基酸代谢病苯丙酮尿症 枫糖尿病磷酸氨甲酰合成酶缺乏同型胱氨酸尿症 高甲硫氨酸血症 精氨酸酶缺乏酪氨酸血症I型 酪氨酸血症II型 精氨琥珀酸尿症暂时性酪氨酸血症 高鸟氨酸血症 瓜氨酸血症等

有机酸代谢紊乱丙酸血症 异戊酸血症 戊二酸血症II型戊二酸血症I型 甲基丙二酸血症 3－羟甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏3－甲基巴豆酰辅酶羧化酶缺乏等

脂肪酸氧化缺陷病短链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏 中链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏长链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏 长链羟化乙酰辅酶A脱氢酶缺乏肉碱棕榈油酰合成酶缺乏1型和2型等第二十三页，共七十页，编辑于2023年，星期日

可在新生儿发病前，通过群体筛查检测出疾病，并且通过饮食治疗或者药物治疗，纠正代谢异常可以使疾病预测，发病前诊断可以预防，通过干预预防发病推动了对以前认为是不治之症的遗传性代谢病治疗和预防第二十四页，共七十页，编辑于2023年，星期日

更多的遗传病被检出：先天性甲状腺功能减低症、先天性肾上腺皮质增生症、半乳糖血症、枫糖尿病、生物素酶、同型胱氨酸尿症、G-6-PD缺乏、镰状红细胞贫血、囊性纤维变性(CF)等新生儿筛查使全世界数十万儿童避免了智力落后和残疾。有的患者成为医师、律师降低发病率和死亡率，提高人口素质，避免家庭的不幸，减轻社会负担患者为社会创造财富新生儿筛查的重要贡献:

经济效益和社会效益第二十五页，共七十页，编辑于2023年，星期日结论新生儿筛查工作是一项集组织领导、实验技术、医疗诊治、群众配合、社会宣教及社会经济条件多方面合作的系统工程新生儿筛查意义重大，能预防智能障碍，提高人口素质有显著的社会效益和经济效益第二十六页，共七十页，编辑于2023年，星期日遗传代谢病概述临床症状和体征：缺乏特异性实验室检查：缺乏特异标志物影像学检查：缺乏特异性表现

串联质谱技术MS-MS：测定多种氨基酸和酰基肉碱

气相色谱－质谱联用技术GC-MS：测定多种有机酸

两者联用，诊断遗传代谢病第二十七页，共七十页，编辑于2023年，星期日遗传代谢病的发病率：

单病种发病率不高，总发病率达:1/2000-6000发病急，猝死率高。我国每年至少有20万患儿因遗传代谢病而残疾或死亡，而遗传代谢病必须依赖实验室诊断。

新生儿筛查是挽救这些生命的唯一方法第二十八页，共七十页，编辑于2023年，星期日串联质谱分析的基本原理第二十九页，共七十页，编辑于2023年，星期日正常人串联质谱检测结果示意图AlaD4-AlaValD8-ValLeuD2-LeuMetD3-MetPheD5-PheTyrC6-TyrAspGluD3-AspD3-Glu第三十页，共七十页，编辑于2023年，星期日遗传代谢病发病机制

基因突变酶的合成停止酶的活性降低膜及受体转运异常底物蓄积正常代谢产物缺乏毒性代谢产物蓄积第三十一页，共七十页，编辑于2023年，星期日

遗传代谢病临床症状急性期症状：

感染、发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因。两次发作间期可完全正常。表现为共济失调、昏迷等。以呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥为前驱症状。伴不同原因所致的低血糖、高氨血症和酸中毒,反复酸中毒可引起严重中枢神经系统损伤甚至死亡。第三十二页，共七十页，编辑于2023年，星期日慢性期症状：

消化系统症状：长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹泻神经系统症状：进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障碍、共济失调、语言障碍、智能落后先天性颅脑畸形、脊髓症状群肌肉症状：肌力和肌张力低下、进行性肌病非特异性症状：生长迟缓、免疫缺陷等第三十三页，共七十页，编辑于2023年，星期日无症状或症状延迟

大部分遗传代谢病在新生儿期即发病，约1/3病例有无症状期，或延迟至青春期甚至成人期发病。第三十四页，共七十页，编辑于2023年，星期日遗传代谢病的其他实验室检查血常规，尿常规血气分析，血电解质，血糖，血氨，血乳酸肝肾功能脑电图脑CT第三十五页，共七十页，编辑于2023年，星期日遗传代谢病的治疗急性期：纠正水电解质酸碱平衡紊乱左旋肉碱，维生素等特殊奶粉酶替代治疗或基因治疗第三十六页，共七十页，编辑于2023年，星期日遗传代谢病预后预后＞80%造成神经系统损害导致多脏器伤害＞

70%脑瘫、智力低下、顽固性惊厥、拒食、呕吐、神经功能异常等一系列严重并发症，甚至引起昏迷或死亡。如肝脏肿大、肝功能不全、肾损伤、黄疸、青光眼、白内障、容貌怪异、毛发异常、皮肤异常、耳聋等症状。＞

40%(如未及早发现)导致终身残疾或死亡第三十七页，共七十页，编辑于2023年，星期日串联质谱技术用于高危儿的检测指征喂养困难，再发性呕吐，黄疸抽搐，嗜睡，昏迷肌无力，肌张力减低或增高发育落后（智力，运动，语言，体格）肝脾肿大心肌肥厚身体特殊气味家族史，死胎死产史第三十八页，共七十页，编辑于2023年，星期日实验室指征长期尿酮体阳性难治性酸中毒反复低血糖高氨血症高乳酸血症肌酸激酶增高第三十九页，共七十页，编辑于2023年，星期日病例分享鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症瓜氨酸血症I型Apert综合征极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。第四十页，共七十页，编辑于2023年，星期日病史特点（病例1）男性，3天，G2P2，胎龄39周，出生体重3100克，Apgar评分1-5分钟10分。生后人工喂养，吃奶好。家族史：第一胎生后3天死亡。太祖母生9胎成活一个。第四十一页，共七十页，编辑于2023年，星期日病史特点精神萎反应差一天伴青紫一次入院，入院不久出现四肢抽搐，呼吸暂停，时有叹息样呼吸，给予呼吸机氧疗。头颅B超颅内出血。拟诊颅内出血，宫内感染？住院时间11小时放弃治疗。4.送检血氨>500umol/L。5.串联质谱：瓜氨酸低，尿乳清酸增高6.诊断：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症第四十二页，共七十页，编辑于2023年，星期日病史特点（病例2）男性,2天17小时，多汗六小时入院。G3P1，足月生理产，Apgar评分10分，W3550g。生后2天出现汗多，吃奶少，精神反应欠佳，尿少，体温不升。入院后病情进展快，生后第3天出现张口困难，四肢肌张力高，第4天呼吸暂停，全身青紫，经皮囊加压给氧后缓解，出现抽泣样呼吸渐昏迷、球结膜水肿、瞳孔对光反射迟钝，前囟紧。陈玉林,

余章斌,

韩树萍,

朱春,

沙莉,

董小玥,

孙青.

新生儿瓜氨酸血症1

例报道并文献复习.

中国循证儿科杂志,2010,5(6):452-457.第四十三页，共七十页，编辑于2023年，星期日病史特点2.肝功能异常：ALT137.5IU/L，AST104.7IU/L3.血氨增高：1692umol/L2110umol/L75umol/L4.串联质谱：血瓜氨酸明显增高。5.基因分析：ASS1c.970G>A/c.970G>A纯合突变6.常染色体隐性遗传第四十四页，共七十页，编辑于2023年，星期日第四十五页，共七十页，编辑于2023年，星期日第四十六页，共七十页，编辑于2023年，星期日第四十七页，共七十页，编辑于2023年，星期日第四十八页，共七十页，编辑于2023年，星期日治疗：1.非特异性支持2.清除氨及其他代谢产物。3.消除分解代谢，增加合成代谢，提供高糖和液体。4.改变代谢途径精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠5.限制蛋白质摄入。6.肝移植转归：生长发育正常，智力正常第四十九页，共七十页，编辑于2023年，星期日第五十页，共七十页，编辑于2023年，星期日第五十一页，共七十页，编辑于2023年，星期日病史特点（病例3）患儿，男性，1天23小时，G1P1，胎龄40+3，Apgar评分9-10分，

W3450g,生后因呕吐转儿科观察，洗胃后呕吐止，吃奶不佳，渐出现反应差拟诊为败血症收住入院。2.入院后很快出现昏迷，呼吸衰竭，四肢肌张力增高，四肢厥冷等休克等表现3.辅助检查：血氨479umuol/l，500umol/l。第五十二页，共七十页，编辑于2023年，星期日病史特点血气：代谢性酸中毒血糖：2.0mmol/l肝功能:正常血培养：阴性血常规、C反应蛋白，降钙素未见异常串联质谱：瓜氨酸显著降低，谷氨酰胺增高，乳清酸增高，伴乳酸，2-羟基丁酸，丙酮酸升高；3-羟基丁酸升高；4-羟基苯乳酸，4-羟基苯丙酮酸升高。4.诊断：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症。第五十三页，共七十页，编辑于2023年，星期日第五十四页，共七十页，编辑于2023年，星期日病史特点（病例4）患儿，女，1天23小时，因“气促伴有鼻塞半天”入院。患儿系G1P1，胎龄39+5周，无胎膜早破生理产娩出，羊水偏少，Ⅲ度浑浊生理产娩出，母孕期无特殊用药及放射线接触史。患儿父亲28岁，母亲27岁，均体健，非近亲婚配，否认有特殊不良嗜好。入院体检：头围35cm，身长50cm，体重3.56kg。特殊面容，手足畸形，心、肺及腹部检查未及异常。第五十五页，共七十页，编辑于2023年，星期日病史特点头颅前后扁平前额高突颜面部呈舟状颅缝已闭前囟指尖大小双眼球前突，自然闭眼时双睑闭合不全鼻根部稍凹陷上颚狭窄颅面畸形第五十六页，共七十页，编辑于2023年，星期日手足畸形双手、足第2,3,4，5指（趾）融为一体，呈对称性并指（趾）畸形，手掌呈勺状。第五十七页，共七十页，编辑于2023年，星期日辅助检查胸片：肺炎。头颅B超：颅内出血Ⅲ级。肝、肾功能及电解质正常。第五十八页，共七十页，编辑于2023年，星期日基因检查采集患儿及其父母外周血提取基因组DNA。扩增该患儿成纤维细胞生长因子受体2基因。成纤维细胞生长因子受体2基因7号外显子编码区存在c.758C>G突变，其编码的第253位密码子CCT突变为CGT，导致其蛋白第253位氨基酸由脯氨酸突变为精氨酸（p.P253R），为杂合突变。第五十九页，共七十页，编辑于2023年，星期日患儿FGFR2基因第7外显子测序图，箭头显示c.758C>G杂合突变

第六十页，共七十页，编辑于2023年，星期日Apert综合征又名1型并指（趾）畸形，最早是1906年由法国医生Apert报道9例并由此命名。它是一种少见的常染色体显性遗传疾病，特点是颅缝早闭，颅面部畸形，严重的对称性的并指（趾）畸形（皮肤和骨骼畸形）。在亚洲发病率是22.3/百万，美国发病率为15.5/百万。第六十一页，共七十页，编辑于2023年，星期日病史特点（病例5）女，3天20小时，因“反复呕吐伴腹胀3天”入院，G5P2，39+1周，于高淳县人民医院剖宫产娩出，羊水清，Apgar评9-10分，出生体重4150g，生后8小时因恶心、呕吐伴口吐白沫收住当地医院治疗，予洗胃、禁食、抗感染、补液等处理，查转氨酶及心肌酶谱偏高，予保肝处理，患儿仍有呕吐，并伴腹胀，转入我院治疗。入院查体头围偏大，37cm。第六十二页，共七十页，编辑于2023年，星期日病史特点入院予监护，抗炎治疗。在我院查心肌酶谱提示：乳酸脱氢酶7235μ/L，肌酸激酶12475μ/L，肌酸激酶同工酶568μ/L，肌钙蛋白正常。予磷酸果糖治疗。查谷丙转氨酶98.9u/L，予美能处理。头颅B超提示颅内出血Ⅰ级。其他检查包括血尿粪常规检查，胸腹X片，心脏彩超心电图，TORCH，传染病四项病毒，甲状腺功能及血培养均无异常。送串联质谱阴性。治疗8天，复查心肌酶谱和转氨酶均降至正常，呕吐、腹泻症状缓解。予出院。出院后不久症状再次反复，外院住院治疗，最终死亡。串联质谱结果提示极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。第六十三页，共七十页，编辑于2023年，星期日基因诊断VLCAD由ACADVL基因编码，位于染色体17p13.1，含20个外显子。两个突变位点（均为杂合性）p.Thr99ThrfsX4

c.295_296delAC5号外显子框移突变

p.Ar