他汀类药物对血糖(正式)

ContentsFDA和SFDA警示12他汀类药物引起血糖异常的可能机制3他汀类药物在预防CVD风险的地位4他汀类药物引起血糖异常风险的证据

当前第1页\共有33页\编于星期四\15点一、FDA和SFDA警示当前第2页\共有33页\编于星期四\15点警示他汀类的血糖异常等不良反应和药物相互作用，并修订了药品说明书当前第3页\共有33页\编于星期四\15点当前第4页\共有33页\编于星期四\15点当前第5页\共有33页\编于星期四\15点

二、血糖异常风险的证据当前第6页\共有33页\编于星期四\15点血糖异常风险的证据之一

--阿托伐他汀KohKK,QuonMJ,HanSH,LeeY,KimSJ,ShinEK.Atorvastatincausesinsulinresistanceandincreasesambientglycemiainhypercholesterolemicpatients.JAmCollCardiol.2010;55:1209-1216.当前第7页\共有33页\编于星期四\15点RidkerPM,DanielsonE,FonsecaFA,etal.RosuvastatintopreventvasculareventsinmenandwomenwithelevatedC-reactiveprotein.NEnglJMed,2008;359:2195~2207血糖异常风险的证据之二

--瑞舒伐他汀当前第8页\共有33页\编于星期四\15点血糖异常风险的证据之三

--普伐他汀当前第9页\共有33页\编于星期四\15点Satar的荟萃分析SatarN,Lancet,2010,375:735-742.当前第10页\共有33页\编于星期四\15点血糖异常风险的证据之四

--强化他汀治疗当前第11页\共有33页\编于星期四\15点血糖异常风险的证据之五

--绝经期妇女他汀类药物的应用对于绝经后妇女带来了更高的新发糖尿病风险。当前第12页\共有33页\编于星期四\15点血糖异常风险的证据之六

当前第13页\共有33页\编于星期四\15点血糖异常风险的证据之七

--匹伐他汀在PATROL的试验中，对于高脂血症患者，服用阿托伐他汀及瑞舒伐他汀均可以导致HbA1c升高，而服用匹伐他汀则对HbA1c没有影响。

ThePATROLTrial——CirculationJournal：April15,2011，10-1281当前第14页\共有33页\编于星期四\15点三、他汀类药物引起血糖异常的可能机制当前第15页\共有33页\编于星期四\15点他汀类药物引起血糖异常的可能机制

之一他汀类药物可能通过抑制3T3-L1细胞中的葡萄糖转运体4（SLC2A4）的表达，从而减少脂肪细胞对葡萄糖的摄取。

NakataM,NagasakaS,KusakaI,MatsuokaH,IshibashiS,YadaT.Effectsofstatinsontheadipocytematurationandexpressionofglucosetransporter4(SLC2A4):implicationsinglycaemiccontrol.Diabetologia2006;49:1881–92.当前第16页\共有33页\编于星期四\15点当前第17页\共有33页\编于星期四\15点他汀类药物引起血糖异常的可能机制之二

可能与其使机体内某些代谢产物如类异戊二烯和辅酶Q10的减少有关。他汀类药物可逆的阻断结合HMG-CoA还原酶的活性位点,从而有效的减少中间产物甲羟戊酸(MVA)的合成。MVA为类异戊二烯的前体,也是合成辅酶Q10的必需物。当MVA缺乏时,必然导致细胞生成类异戊二烯和辅酶Q10合成障碍。RizzoM,SpinasGA,RiniGB,etal.Isdiabetesthecosttopayforagreatercardiovascularprevention[J].IntJCardiol,2009。当前第18页\共有33页\编于星期四\15点他汀类药物引起血糖异常的可能机制

之三可能抑制葡萄糖诱导的细胞钙离子内流，从而改变细胞内钙浓度对胰岛β细胞功能的调控，抑制胰岛素分泌，影响葡萄糖代谢。当前第19页\共有33页\编于星期四\15点

他汀类药物的致糖尿病风险可能与胰岛β细胞结构和功能的完整性受损，致胰岛素分泌障碍，引起糖代谢受损相关。他汀类药物引起血糖异常的可能机制之四BakerWL,TalatiR，WhiteCM,etal.Differingeffectofstatinsoninsulinsenditivityinnondiabetics:asystematicreviewandmeta-analysis.DiabetesResClinPract,2010,87:98-107当前第20页\共有33页\编于星期四\15点匹伐他汀（100ng/mL）对细胞摄取葡萄糖没有影响；而阿托伐他汀（1ng/mL）使细胞对葡萄糖摄取降低Preiss,D.,etal.JAMA,2011.305(24):p.2556-2564.*01.02.0对照阿托伐他汀1ng/mL匹伐他汀100ng/mL（比率）葡萄糖摄取*:p<0.05(vs对照)他汀类药物引起血糖异常的可能机制之五当前第21页\共有33页\编于星期四\15点四、他汀类药物在预防CVD风险的地位当前第22页\共有33页\编于星期四\15点CVD的一级预防降脂治疗在冠心病、卒中一级预防中的重要作用有充分的循证医学证据，如西苏格兰冠心病预防研（WOSCOPS)、空军／得克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS／exCAPS)、日本成人高胆固醇处理一级预防研究(MEGA)、央格鲁一斯堪的纳维亚人心脏事件试验(ASCOT)。在不同人群，包括血胆固醇水平明显升高或无明显升高的心血管病高危人群，多个大规模临床研究一致显示，应用他汀类药物降脂治疗可显著降低各种心血管事件约30％，降低卒中约30％，且心血管事件绝对危险的下降与胆固醇下降的绝对值密切相关。中美心肺疾病流行病学研究显示，控制血脂水平可使我国人群缺血性心血管病发病危险减少约10％。心血管疾病一级预防中国专家共识2010当前第23页\共有33页\编于星期四\15点CVD的二级预防

北欧辛伐他汀生存研究(4S)

、胆固醇和再发事件研究（CARE）、普伐他汀长期治疗缺血性疾病研究（LIPID）、西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）、得克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究（AFCAPS/TexCAPS）五项大规模临床试验在冠心病防治使上具有里程碑的意义，其共同的特点是采用的降脂药物都是他汀类；冠心病的死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低。这些研究结果充分肯定了应用他汀类进行调脂治疗的临床益处，奠定了他汀类药物在二级预防中的重要地位。当前第24页\共有33页\编于星期四\15点2011年欧洲血脂异常管理指南当前第25页\共有33页\编于星期四\15点他汀治疗的最终目的是减少心血管事件，大量研究奠定了其在心血管疾病一级和二级预防中的重要地位。强化调脂的理念已经深入临床。他汀引发血糖异常和新发糖尿病的不良反应需要我们对他汀的安全性加以关注和理解，以便更好的贯彻指南，推动临床实践安全有效的开展。目前的文献提示我们：已经上市的7个他汀药物中，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀有明确的血糖负面效应；普伐他汀是有争议的存在；匹伐他汀对血糖的影响是中性的，至少现有证据不能证明其对血糖有负面效应；氟伐他汀无相关方面研究。小结当前第26页\共有33页\编于星期四\15点讨论---CVD的患者

他汀在CVD患者中，二级预防的地位不变。与其他已知能增加新发糖尿病的心血管药物(如β-阻滞剂和噻嗪类利尿剂)相比，他汀类导致糖尿病的几率要小3倍。重要的是，他汀类药物预防心血管事件的作用大约是导致新发糖尿病的8倍以上，因此风险-收益比无疑仍然是巨大的。合并DM：坚持LDLC＜70mg/dl（或下降50%）为达标值，通过生活方式干预、运动等抵消他汀可能产生的血糖波动。合并IGR：坚持LDLC＜70mg/dl（或下降50%）为达标值，通过生活方式干预、运动及必要时加用二甲双胍或（及）α糖苷酶抑制剂等抑制糖尿病的进程。如果不合并肾功能不全方面的疾病，可考虑匹伐他汀进行二级预防。关注血糖的变化，至少每3个月做一次空腹血糖及糖耐量检测。无DM：坚持LDLC＜70mg/dl（或下降50%）为达标值，治疗过程关注血糖的变化，至少每年做一次空腹血糖及糖耐量检测。当前第27页\共有33页\编于星期四\15点讨论---中重度CKD患者

中重度CKD是冠心病的等危症，除了在心血管风险一级预防中的作用之外，他汀还可以延缓肾功能减退，预防发展为终末期肾病。他汀在该类患者中的使用地位不变。7个他汀药物中，除匹伐他汀无肾功能不全的使用证据外，仅阿托伐他汀的使用无需调整剂量，被认为是CKD患者首选的他汀。合并DM：合并IGR：无DM

无论患者处于上述哪一种情况，均需坚持LDLC＜70mg/dl（或下降50%）为达标值，通过生活方式干预、运动等抵消他汀可能产生的血糖波动。当前第28页\共有33页\编于星期四\15点讨论-----DM患者所有T1DM合并靶器官受损的患者：他汀的一级预防地位不变。他汀降LDLC至少30%的目标值不变。不合并CVD、CKD的T2DM患者：他汀的一级预防地位不变。根据2011ADH糖尿病指南，LDLC控制目标为＜100mg/dL(A)。

由于他汀类药物对心血管系统有毋庸置疑的保护作用，而其新增糖尿病的绝对风险又远低于其心血管保护作用，在适合使用他汀类药物治疗的人群中需要继续使用他汀类药物，特别是对有中度到高心血管风险的人群及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类药物的应用方案和地位无需更改（即使出现了较明确的他汀引发的血糖异常仍应坚持使用）。当前第29页\共有33页\编于星期四\15点讨论---其他患者对于低危人群中合并代谢综合征或有患糖尿病倾向人群应谨慎应用此类药物；如果使用了他汀类药物，监测血糖变化，一旦出现他汀相关血糖升高，应暂停使用他汀。对于老年人和绝经期妇女新发糖尿病的风险较高，特别是使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量或强效他汀类药物时，需注意监测血糖变化，一旦出现他汀相关血糖升高，应根据患者是否存在其他心血管危险因素再行评估他汀的使用与否。当前第30页\共有33页\编于星期四\15点讨论---中危患者对中危患者，他汀药物作为一级预防的使用是必要的。但是，在使用过程中一旦出现他汀相关性血