临床血液学检验技术-第一章-第四节-造血调控-课件

第一章造血及造血调控第一节造血器官与造血微环境临床血液学检验技术第一章造血及造血调控第四节造血调控造血的基因调控原癌基因的调控抑癌基因的调控信号转导的调控miRNA的造血调控造血的体液调控造血的正向调控因子造血的负向调控因子

目录一、造血的基因调控造血调控(RegulationofHematopoiesis)

造血细胞增殖、分化、成熟、释放及迁移、归巢和凋亡受到造血微环境中多因素、多水平的影响,以维持正常造血平衡，即造血调节。细胞因子(cytokines)

是一组基因编码的低分子量蛋白质,是细胞信号分子，有的是糖蛋白，有的不含糖基，其含量低，半衰期短，在细胞间传递信息，影响造血活动。癌基因：最初的定义是可以在体外引起细胞转化、在体内引起癌瘤的一类基因。各种动物细胞基因组中普遍存在着与病毒癌基因相似的序列，统称为细胞癌基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活形式存在，故又称为原癌基因。（一）原癌基因的调控一、造血的基因调控组成：c-myc、ras、c-abl、bcl-2、c-kit基因等是细胞基因组的正常成员。编码的产物：细胞因子及其受体、细胞内蛋白激酶、细胞内信号传递分子及转录因子等。调控：以不同的方式参与DNA复制和特定基因的表达，促进造血细胞的增殖和调节细胞的发育。原癌基因→点突变、染色体重排、基因扩增→癌基因→细胞增殖失控、分化停滞。（一）原癌基因的调控一、造血的基因调控抑癌基因是一类抑制细胞过度生长、增殖，从而遏制肿瘤形成的基因。抑癌基因的丢失或失活可能导致肿瘤发生。（二）抑癌基因的调控一、造血的基因调控组成：p53、WT1、NF1、RB、DCC基因等产物对细胞生长、增殖起负调控作用，抑制潜在细胞恶变。编码的产物：蛋白质→正常细胞增殖负调节因子。调控：抑制细胞增殖、诱导终末分化、维持基因稳定、调节生长及负性生长因子的信号传导、诱导细胞凋亡等。（二）抑癌基因的调控一、造血的基因调控基因转录：是细胞生命活动中一种重要调控方式，它被基因编码的蛋白质即转录因子调节。信号转导：转录因子将各种细胞外信号向细胞内传递并引起细胞相应反应的过程。调控：复杂的信号网络，并与转录因子相互作用、相互协调，使细胞在特定信号作用下作出专一性表达来诱导或抑制细胞增殖与分化。（三）信号转导的调控一、造血的基因调控miRNA是一种广泛存在于真核生物中的内源性单链小分子RNA，其大小约为21～25个核苷酸,不能编码蛋白质，可以在转录后和翻译水平上影响基因表达，并对其进行微调的分子。miRNA对造血的调控起重要作用：miRNA通过抑制它的靶基因起调控作用，可能通过关闭编码细胞因子、转录因子、细胞周期调节因子、信号转导途径等中的一个或一系列靶基因而实现对造血干/祖细胞自我更新、定向分化、增殖与凋亡的调控。（四）miRNA的造血调控一、造血的基因调控二、造血的体液调控在所有调控因素中，体液调控占重要地位。体液调控因子一般可分为二大类：即造血正向调控和造血负向调控。正向调控因子：主要有IL-3、IL-6、SCF、IL-11、SCPF、GM-CSF、STK-1、EPO等。负向调控因子：有MIP1-α、TGF-β、四肽AcSDKP、五肽pEEPCK等。二、造血的体液调控二、造血的体液调控干细胞因子(stemcellfactor,SCF):由基质细胞、成纤维细胞等产生。与其他细胞因子协同促进较早期造血干/祖细胞增殖分化。FLT-3配体(FLT-3ligand,FL)：主要调节早期造血干/祖细胞的增殖和分化。（一）造血的正向调控因子二、造血的体液调控集落刺激因子(CSFs)：一类低分子量糖蛋白CSFs别名染色体aa,MW作用M-CSFCSF-15q23554,40-90kD促进单核-巨噬细胞的增殖、分化，诱导原、幼单核细胞的产生等GM-CSFCSF-25q23-q31144,18-32kD促进中性粒细胞和单核细胞增殖、分化、成熟G-CSFCSF-317q11-q22207,18-19kD促进粒系祖细胞的增殖、分化及集落形成，诱导G0期进入G1～S期，诱导某些白血病细胞株分化成熟等IL-3multi-CSF5q23-q31152,14-28kD促进多系集落生长，促进肥大细胞生成，诱导巨噬细胞表达M-CSF等（一）造血的正向调控因子二、造血的体液调控EPO：肾和胎儿肝脏产生，促进红系祖细胞增殖分化，体外形成B/CFU-E等。TPO：巨核细胞、肾、肝产生，促进干/祖细胞增殖和分化，促进巨核集落形成和血小板生成。IL:淋巴因子(糖蛋白/多肽)，在免疫中传递信息，调节造血。（一）造血的正向调控因子二、造血的体液调控白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactor,LIF)：由多种细胞产生,对造血更多是负调节。促进胚胎干细胞和造血干细胞的增值刺激巨核祖细胞的增殖与分化其他细胞因子：胰岛素类生长因子、肝细胞生长因子、血小板衍生生长因子。（一）造血的正向调控因子二、造血的体液调控TGF-β：是一种主要的造血抑制因子。其主要的造血调控作用包括：阻止细胞进入S期、对多能造血干细胞有直接的抑制作用、对造血祖细胞的增殖具有高度的选择性抑制作用等。TNF-α,β：

TNF-α能与其他因子协同抑制CFU-GEMM、CFU-GM、BFU-E和CFU-E的生长，对祖细胞具有抑制和激活两种效应。TNF-β参与造血调控的作用同TNF-α。（二）造血的负向调控因子二、造血的体液调控干扰素：IFN-α、β是造血过程的主要负向调控因子。IFN-α可抑制骨髓基质细胞产生GM-CSF、G-CSF、IL-1、IL-11以及巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP-1α）的产生。趋化因子及其他：趋化因子主要作用是可抑制造血干细胞的增殖，使其处于G0期。乳酸铁蛋白、前列腺素E（PGE）、重链铁蛋白。乳酸铁蛋白（lactoferrin）、前列环素（prostacycl