恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病床诊疗专家共识

恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病床诊疗专家共识第一页，共八十页，编辑于2023年，星期六恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识江泽飞于世英等执笔孙燕院士指导第二页，共八十页，编辑于2023年，星期六恶性肿瘤骨转移概述骨转移的诊断骨转移的治疗双膦酸盐的应用主要内容第三页，共八十页，编辑于2023年，星期六恶性肿瘤骨转移概述第四页，共八十页，编辑于2023年，星期六恶性肿瘤尸检的骨转移发生率原发肿瘤发生率乳腺癌47～85％前列腺癌33～85％肺癌30～55％甲状腺癌28～60％肾癌33～40％约80％的骨转移由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起第五页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移的临床特征通常为多发转移单发转移者仅占10％转移部位：多发生在中轴骨，如脊椎和骨盆，约占80％其次是肋骨、股骨、肱骨生存期：中位OS：3～12月不等影响预后因素：原发肿瘤部位、KPS、有无伴发内脏转移、有无高钙血症、年龄等MizumotoM,etal.IJROBP2011.第六页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移的疗效评价FDA:骨相关事件（SkeletalRelatedEvent,SRE）是恶性肿瘤骨转移的疗效评价标准SREs几乎涵盖了骨转移可能引发的客观、可评价的所有关键事件JohnR,etal.JournalofClinicalOncology,2003.第七页，共八十页，编辑于2023年，星期六SRE的定义SRE可能的并发症病理性骨折愈合时间延长1外科固定或人工假体置换2骨折相关死亡率升高32%3骨放疗每日需要重复就诊，接受脊髓压缩治疗4骨髓抑制，全血细胞减少4放射性肺炎4骨手术需住院治疗增加死亡率2脊髓压迫剧烈疼痛5不可逆的下肢轻瘫或截瘫6长期使用麻醉药止痛6恶性肿瘤引起的高钙血症心力衰竭昏迷死亡1.GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;2.JacofskyDJ,etal.JOrthopTrauma.2004;3.SaadF,etal.Presentedat:ECCO;4.SmithJA,etal.Urology.1999;5.ColemanRE.Cancer.1997;6.AbrahmJL.JSupportOncol.2004.第八页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨相关事件骨痛的重新出现或加剧50%~90%病理性骨折椎体压缩、变形10%~40%脊髓压迫（SCC)＜10%骨放疗（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫）骨转移病灶进展高钙血症10~20%严重影响生活质量Skeleltalrelatedevent(SRE)第九页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移的诊断第十页，共八十页，编辑于2023年，星期六检查方法骨转移筛查及检查方法的主要依据——

影像学检查

ECTX线CTMRIPET-CT骨活检骨代谢生化指标第十一页，共八十页，编辑于2023年，星期六ECT（放射性核素全身骨显像）恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法不作为确诊依据诊断效能：敏感性：62%~98%假阴性率：3%~8%特异性：67%~70%假阳性率：33~40%第十二页，共八十页，编辑于2023年，星期六X线/CT/MRIX线CTMRI骨转移诊断的最基本、最主要的方法敏感度低，仅44％－50％骨转移诊断敏感度高特异度较高骨转移诊断敏感性和特异性均较高敏感性：82%-100%特异性：73%-100%注：由于骨转移影像学确诊的要点指标是骨破坏，而MR不是判断骨破坏的最可靠方法，因此专家组对MR用于骨转移确诊检查尚存在争议。第十三页，共八十页，编辑于2023年，星期六PET-CT扫描可以在临床早期诊断转移性骨肿瘤敏感性：62－100％；特异性：96－100％活检

组织病理学或细胞病理学检查是确诊骨转移的可靠方法骨代谢生化指标已显示一定的应用前景目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法其它方法第十四页，共八十页，编辑于2023年，星期六恶性肿瘤骨转移的诊断流程骨ECT（骨痛、骨折、高钙血或常规检查）X线/CT/MRI(骨扫描异常)骨转移常规检查：血常规、肌酐、血钙、肝肾功能及生化指标-胸、腹、骨盆影像学检查第十五页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移的治疗第十六页，共八十页，编辑于2023年，星期六建立科学合理的骨转移综合诊疗体系外科手术放射治疗分子靶向治疗化学治疗内分泌治疗双磷酸盐类第十七页，共八十页，编辑于2023年，星期六治疗总则目标：缓解疼痛，恢复功能防止或延缓骨相关事件

（预防首次和再次SRE）方案：个体化综合治疗改善生活质量首要目标第十八页，共八十页，编辑于2023年，星期六对症支持治疗双膦酸盐治疗外科手术止痛药物治疗放射治疗抗肿瘤治疗治疗手段骨转移的治疗手段第十九页，共八十页，编辑于2023年，星期六止痛药物治疗癌症疼痛药物止痛治疗原则：口服及无创途径给药按阶梯给药按时给药个体化给药注意具体细节止痛药物选择：轻度疼痛（1~3分）:非甾体类抗炎镇痛药±辅助药物中度疼痛（4~6分）：阿片类止痛药＋非甾体类抗炎镇痛药±辅助药物重度疼痛（7~10分）：强阿片类止痛药＋非甾体类抗炎镇痛药±辅助药物第二十页，共八十页，编辑于2023年，星期六外科治疗－适应症负重长管状骨内固定的适应证：即将发生骨折已发生骨折病变直径>2.5cm病变>50%皮质完全溶骨负重下疼痛放疗后疼痛脊柱转移癌的适应症：神经功能受损脊柱不稳定即将发生骨折疼痛骨盆转移癌的适应症：髋臼即将或已发生病理骨折顽固性疼痛对侧即将发生骨折而需外科治疗第二十一页，共八十页，编辑于2023年，星期六高度恶性侵袭性原发肿瘤预计原发肿瘤治疗后无瘤生存期很短经全身治疗后，骨转移灶的溶骨破坏未见好转全身多发骨破坏涉及多器官转移全身一般条件差，有手术禁忌症外科治疗－禁忌症第二十二页，共八十页，编辑于2023年，星期六放射治疗

作用机理：抑制或杀死肿瘤细胞，使胶原蛋白合成增加产生大量血管纤维基质成骨细胞活性增加，形成新骨溶骨性病变发生再钙化一般在放疗后3-6周开始，高峰在2-3月第二十三页，共八十页，编辑于2023年，星期六放疗的疗效放疗缓解骨痛的疗效：PR+CR：59～88%CR：20～50％对于骨痛缓解者，55～70％的患者不会在原治疗区域复发尚无明确证据证实骨痛缓解率与病理类型相关放疗显效时间：约50％的骨痛在放疗开始后1～2周内出现缓解约90％的疼痛在3月内达到缓解放疗显效前仍需使用止痛药物治疗恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊断与治疗总论（2010年版）第二十四页，共八十页，编辑于2023年，星期六外照射体外照射：骨转移放射治疗的首选方法适应证：有疼痛症状的骨转移灶脊髓压迫症选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股骨转移）常用剂量及分割方式：3000cGy/10F2000cGy/5F800cGy/1F第二十五页，共八十页，编辑于2023年，星期六内照射放射核素治疗：属于全身治疗非首选治疗手段主要用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌等适应证：酌情选择性用于有严重骨疼痛的全身广泛骨转移患者注意事项：发生严重骨髓抑制（血小板下降）的风险较高，且恢复较慢(约12周)第二十六页，共八十页，编辑于2023年，星期六双膦酸盐的应用第二十七页，共八十页，编辑于2023年，星期六双膦酸盐的机理机理：抑制破骨细胞介导的骨吸收作用直接改变破骨细胞的形态学,干扰破骨细胞功能在骨表面形成一个浓度梯度,干扰其他细胞对破骨细胞的激活改变骨基质的活性第二十八页，共八十页，编辑于2023年，星期六双膦酸盐的疗效双膦酸盐治疗骨转移和骨痛，效果明显，可减少30％～50％SRE的发生长期用药安全性好不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗，但可作为恶性肿瘤骨转移综合治疗的基础用药第二十九页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移治疗：双膦酸盐的适应症证据水平推荐级别推荐治疗骨转移疼痛：降低骨相关事件：治疗高钙血症：IIIAAA共识推荐共识推荐共识推荐第三十页，共八十页，编辑于2023年，星期六常用双膦酸盐分类及使用方法不含氮类口服&静脉含氮类静脉氯膦酸盐（固令）1500mgiv4h1600mg1/d帕米膦酸盐60/90mgiv伊班膦酸盐6mgiv唑来膦酸盐4mgiv第三十一页，共八十页，编辑于2023年，星期六Bisphosphonates:IndicationsIndication高血钙镇痛SREs预防骨转移预防复发转移CLOD✔✔✔✔？✔？PAM✔✔✔ZOL✔✔✔IBAN✔✔✔第三十二页，共八十页，编辑于2023年，星期六共识观点：何时使用双膦酸盐共识观点推荐使用双膦酸盐不推荐使用双膦酸盐影像学诊断是骨破坏，即使没有症状√骨扫描异常，平片正常，但CT或MRI显示骨破坏√骨扫描异常，平片正常，且CT或MRI未显示骨破坏

√ECT异常的，X线（或是CT）证实的骨转移者√治疗骨转移所致的疼痛√对于存在骨转移高风险患者预防使用

√第三十三页，共八十页，编辑于2023年，星期六共识观点：双磷酸盐使用时间开始用药时间：确诊为骨转移即开始应用

持续用药时间：建议持续用药6个月以上停药指征：出现不能耐受的不良反应第三十四页，共八十页，编辑于2023年，星期六示例：乳腺癌骨转移专家共识第三十五页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移治疗：双膦酸盐双膦酸盐药物选择：—目前临床应用的双膦酸盐体外活性差异很大，但临床疗效相似。第三十六页，共八十页，编辑于2023年，星期六帕米膦酸二钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛：疗效与安全性对比的Meta分析JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26第三十七页，共八十页，编辑于2023年，星期六帕米膦酸二钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛：疗效与安全性对比的Meta分析JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26第三十八页，共八十页，编辑于2023年，星期六帕米膦酸二钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛：疗效与安全性对比的Meta分析结论：帕米膦酸二钠组与唑来膦酸组治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效率无显著性差异JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26第三十九页，共八十页，编辑于2023年，星期六唑来膦酸和帕米膦酸二钠治疗乳腺癌骨转移或多发性骨髓瘤骨病的Ⅲ期、随机对照研究结论：帕米膦酸二钠与唑来膦酸减少骨相关事件无显著性差异RosenLSetal.

CancerJ2001;7:377-387第四十页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移治疗：双膦酸盐双膦酸盐药物选择：——关注双膦酸盐的不良反应，特别需要关注肾安全和颌骨坏死的风险第四十一页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移治疗：双膦酸盐的不良反应流感样症状（如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛）胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病）低磷血症（无明显临床症状）肾功能不良（监测肾功能）下颌骨坏死（唯一不可逆副反应，保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗）第四十二页，共八十页，编辑于2023年，星期六

双膦酸盐类药物主要不良反应的可能机制

1、中国医药报，第B04；2011-02-22；2、JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;3、房桂珍，李为民，刘东刚。双膦酸盐类药物引起的下颌骨坏死。中国肿瘤临床。2007.34（18）第四十三页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移治疗：双膦酸盐双膦酸盐药物选择：－个体化的治疗原则：

建议根据患者的具体情况，如肾功能、胃肠功能、患者意愿选择药物及给药途径。

恶性肿瘤骨转移及相关疾病临床诊疗专家共识，P18第四十四页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移治疗：双膦酸盐双膦酸盐药物选择：——尽管所有的双膦酸盐都存在严重不良反应风

险，但每个品种出现风险的概率并不相同。SFDA，《关于双膦酸盐药物的不良反应》，2011年04月15日第四十五页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移治疗：双膦酸盐双膦酸盐药物选择：－尽管所有的双膦酸盐都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。SFDA，《关于双膦酸盐药物的不良反应》，2011年04月15日第四十六页，共八十页，编辑于2023年，星期六双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性.JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;第四十七页，共八十页，编辑于2023年，星期六双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性.1、在治疗骨转移的临床试验中，使用唑来膦酸的病人有9%-15%出现了肾功能减退;2、FDA不良事件报告系统2001年8月到2003年3月唑来膦酸引起的肾功能衰竭72例，有27例需要透析治疗，且已有18人死亡，发生时间1-242天，给药次数1-7次。2003年FDA11、加拿大卫生部警告唑来膦酸导致肾衰竭的危险；2、要求患者在使用任何一种剂量的唑来膦酸之前，医生应对其进行肾功能检查。对于存在严重肾功能不全的患者不建议使用。2005年加拿大卫生部21、JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;2、

ChineseJournalofPharamacovigilance2006年1月第3卷第1期（总第7期）。第四十八页，共八十页，编辑于2023年，星期六双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性.1、唑来膦酸比其他栓磷酸盐类产生更多肾损害和肾衰竭；2、尽管唑来膦酸导致肾功能恶化通常表现为急性发作，但多数情况下并不与药物输注速度相关。2010年澳大利亚不良反应咨询委员会31、使用双膦酸盐药物时应关注患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生；2、尽管所有的双膦酸盐都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。2011年SFDA43、中国医学论坛报（2010年）；4、SFDA，《关于双膦酸盐药物的不良反应》，2011年04月15日。第四十九页，共八十页，编辑于2023年，星期六第五十页，共八十页，编辑于2023年，星期六AliSM,EstevaFJ,HortobagyiG.JClinOncol.2001.^Guarnerietal,TheOncologist,2005帕米膦酸和唑来膦酸两年安全性对比作者病例数BPS治疗中位治疗时

肾功能Ali2218帕米膦酸4唑来膦酸3.6yrs(范围:2.2-6.0)血清肌酐无意义Guarner573帕米膦酸11唑来膦酸43两者3.5yrs(范围:2-10)血清肌酐

(G1)

有意义12.2%表明：使用唑来膦酸对肾脏的影响高于帕米膦酸第五十一页，共八十页，编辑于2023年，星期六唑来膦酸与帕米膦酸对肾功能的影响

乳腺癌患者双膦酸盐治疗的回顾性比较研究,共总结了3340例患者,其中唑来膦酸组312例,帕米膦酸组166例,未用双膦酸盐组2862例。肾损害定义为肾小球率过滤(GFR)下降≥25%单变量分析结果显示,唑来膦酸组和帕米膦酸组患者发生肾损害较未用双膦酸盐组显著增多

唑来膦酸组平均每人每年肾损害事件数多于帕米膦酸组(P=0.0194)2006美国临床肿瘤学会第五十二页，共八十页，编辑于2023年，星期六

仁怡对比唑来膦酸肾安全性优势（说明书）主要项目唑来膦酸1帕米膦酸2适应症骨转移骨痛、高钙血症骨转移骨痛、高钙血症老年人监测肾功能不需要首次使用监测肾功能不需要使用过程中需水化不需水化肾功能损害常见（>1%-<10%）轻度、少见（0.1%-<1%）剂量调整根据肾功能调整剂量每袋1.5小时1、Dataonfile,NOVARTIS2、Dataonfile,NJCTTQ第五十三页，共八十页，编辑于2023年，星期六双膦酸盐类药物根据肾功能进行的使用方法的调整1、2结论：帕米膦酸二钠较其他高活性双膦酸盐肾安全性好1、AnnOncol2009;20:1303-17;2、

恶性肿瘤骨转移及相关疾病临床诊疗专家共识，P90第五十四页，共八十页，编辑于2023年，星期六是唯一不可逆的不良反应，长期使用双膦酸盐治疗的发生率为1%左右；具体机制目前不详，各种双膦酸盐发生下颌骨坏死的比例不同，目前唑来膦酸报道最多，可能与双膦酸盐的活性强度有关，活性强的发生颌骨坏死的时间也相对越短；应该在使用双膦酸盐治疗前进行牙科的评估和治疗，一旦开始了持续的双膦酸盐治疗，应定期进行口腔检查。双膦酸盐类药物的使用需警惕颌骨坏死的风险.第五十五页，共八十页，编辑于2023年，星期六在颚骨坏死患者的多发性骨髓瘤治疗中

唑来膦酸治疗后增加颚骨坏死风险根据双膦酸盐用药时间骨坏死的发生率《血液学杂志》2006第五十六页，共八十页，编辑于2023年，星期六ZolePamiIbanPami+ZoleZole+IbanPami+IbanChlon+ZoleResi+Zole71061600863226032114.5-1234.9-854.5-1055-219.4-12316-51N/AN/A6-606-707-209-10615-4512-20N/AN/A颌骨坏死YesNo用药时间（月）用药次数（次）双膦酸盐相关性颌骨坏死MeletiosA,Haematologica2006;91:969-971第五十七页，共八十页，编辑于2023年，星期六双膦酸盐用于多发性骨髓瘤患者：唑来膦酸增加颌骨坏死的风险结论：单独使用唑来膦酸组可能产生的颌骨坏死风险（ONJ）显著高于单独使用帕米膦酸组/帕米膦酸联合唑来膦酸以及唑来膦酸联合伊班膦酸组MeletiosA,Haematologica2006;91:969-971第五十八页，共八十页，编辑于2023年，星期六双膦酸盐剂量应满足不同的临床治疗需求剂量需调整，仁怡满足临床对剂量灵活的需求。高钙血症肾功能不全多发性骨髓瘤维持治疗期临床疗效第五十九页，共八十页，编辑于2023年，星期六双膦酸盐应满足多种临床治疗需求临床需求仁怡唑来膦酸临床疗效高效高效安全性（肾/颌骨）风险低风险高剂量个性化灵活不灵活第六十页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移治疗：双膦酸盐双膦酸盐药物选择1、2、3、4、5、6：——对于以下肾损害和颌骨坏死风险大及需剂量调整的患者，选用风险低剂量灵活的双膦酸盐比如：帕米膦酸1、双膦酸盐循环治疗的患者（乳腺癌、多发性骨髓瘤、

前列

腺癌等）；2、70岁以上的老年患者；3、使用有肾毒性药物的患者（顺铂等）；4、高钙血症患者；第六十一页，共八十页，编辑于2023年，星期六骨转移治疗：双膦酸盐双膦酸盐药物选择1、2、3、4、5、6：——对于以下肾损害和颌骨坏死风险大及需剂量调整的患者，选用低风险剂量灵活的双膦酸盐比如：帕米膦酸5、肾功能不全的患者；6、维持治疗期及临床疗效不显著的患者等1、JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;2、

ChineseJournalofPharamacovigilance2006年1月第3卷第1期（总第7期）；3、中国医学论坛报（2010年）；4、SFDA，《关于双膦酸盐药物的不良反应》，2011年04月15日；5、MeletiosA,Haematologica2006;91:969-971；6、TONIIBRAHIM,aFRANCESCABARBANTI,bGIANLUCAGIORGIO-MARRANO,b、etal.Osteonecrosisofthejawinpatientswithbonemetastasestreatedwithbisphosphonates:aretrospectivestudy.Oncologist.2008Mar;13(3):330-6.第六十二页，共八十页，编辑于2023年，星期六双膦酸盐类药物治疗的演变二十一世纪恶性肿瘤骨转移治疗预防骨转移保持骨密度第六十三页，共八十页，编辑于2023年，星期六

双膦酸盐类药物的抗肿瘤作用

-抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯和粘附

-诱导肿瘤细胞系凋亡

(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)-抑制肿瘤细胞分泌破骨细胞生长因子

-抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用第六十四页，共八十页，编辑于2023年，星期六第六十五页，共八十页，编辑于2023年，星期六氯磷酸二钠用于乳腺癌预防治疗的前瞻性

研究初发可手术乳腺癌手术治疗±放射治疗±内分泌治疗±化疗随机分组口服氯磷酸二钠1600mg/天对照组治疗时间2年随机分组维持双盲状态中位随访时间5.6年维持双盲状态研究目的：使用固令观察：骨转移其他部位转移生存BreastCancerResearch2006,8:R13Cdoi:10,1186/bcr1384第六十六页，共八十页，编辑于2023年，星期六氯磷酸二钠显著降低骨转移发生率1.00.90.80.70.6012345无事件生存率2年期间减少骨转移发生风险45%HR=0.546(0.312,0.954)P=0.0312-5年期间减少骨转移发生风险31%HR=0.692(0.484,0.990)P=0.043时间（年）BreastCancerResearch2006,8:R13Cdoi:10,1186/bcr1384第六十七页，共八十页，编辑于2023年，星期六氯磷酸二钠显著提高总体生存减少23%死亡1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0总生存率01243569781110固令N=82/352安慰剂N=110/357固令减少患者死亡23%HR=0.743(0.558,0.989)P=0.041时间（年）BreastCancerResearch2006,8:R13Cdoi:10,1186/bcr1384第六十八页，共八十页，编辑于2023年，星期六56%43%43%44%0%10%20%30%40%50%60%19(BC)10(BC)Protocol唑来膦酸4mg安慰剂帕米膦酸90mg56%43%P=0.008P=0.006女性乳腺癌患者骨转移的发生率骨转移发生率Liptonetal.,Cancer2000第六十九页，共八十页，编辑于2023年，星期六181918and1925months24months24.6months18months14months15.7months0.0290.0300.009Protocol帕米膦酸盐安慰剂P-valueLiptonetal.,Cancer2000帕米膦酸对绝经前女性乳腺癌患者骨转移的作用(中位总生存期n=202)与安慰剂比较，患者使用帕米膦酸二钠后中位生存期显著延长第七十页，共八十页，编辑于2023年，星期六012243648600.00.20.40.