《口腔清洁护理用品牙膏用甘草酸二钾团体标准》编制说明

PAGE5PAGE10《口腔清洁护理用品牙膏用甘草酸二钾团体标准》编制说明一、标准起草的基本情况（包括简要的起草过程、主要起草单位、起草人等）甘草为豆科甘草属多年生草本植物，是我国101个药食同源性物种之一。在我国东北、内蒙、宁夏、甘肃、新疆以及俄罗斯、中亚五国均有生长。在我国有文字记载的使用历史已有2000多年，最早见于《神农本草经》——甘草味甘平。主五脏六府寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍力，金创，解毒。久服轻身延年。生川谷。在中药中起到：补脾益气、缓急止痛、润肺止咳、清热解毒、调和诸药的作用。在传统中医学方剂应用中有非常重要的地位及意义，有十方九草之说，堪称“国老。”国家药典现行标准中甘草及甘草提取物限定使用原料为甘草（乌拉尔甘草）、胀果甘草、光果甘草。现代医学研究发现甘草中首要活性成分为甘草酸，具有抗炎、抗过敏、抗免疫、抗溃疡、抗肿瘤、抗病毒、抗胆碱酯酶、护肝、解毒、抗缺氧、抗心律失常等功效。自1954年甘草酸被发现以来，甘草酸及其衍生物被广泛用于医药、烟草、化妆品等行业，自上世纪九十年代日本率先将甘草酸铵、甘草酸二钾、甘草次酸等甘草制品用于牙膏、漱口水等口腔护理用品。并且诸多研究报道在口腔护理用品中甘草酸及其衍生物/甘草次酸及其衍生物具有明显预防和治疗由卟啉单胞菌感染引发的牙龈炎/牙周炎的功效，并且能够有效抑制和杀灭多种口腔致病菌；另外由于甘草次酸的类激素作用，可以有效促进人体组织的自我修复，促使口腔溃疡愈合，有效减轻疼痛并防止复发。甘草酸二钾同时属于天然甜味剂，在国外有作为矫味剂在儿童牙膏中使用的先例。同时甘草酸二钾在化妆品中作为抗过敏成分现已被广泛使用，有报道称甘草酸二钾可以有效防止或减轻口腔疾病治疗后的牙根管密封胶中醛类成分引起的过敏性休克，同样可以用于义齿稳固剂。甘草制品作为抗炎护龈牙膏的主要活性成分，以逐渐在国内被多家牙膏制品企业所应用。因此建立统一规范的适用于口腔护理用品使用的甘草酸二钾盐质量标准将有着非常重要的意义。1、任务来源本标准经2017年11月中国口腔工业协会科委会会议讨论通过立项审议，并在“全国口腔护理用品标准化技术委员会牙膏分技术委员会国口护牙标字(2017)第23号”文件中正式通知由甘肃泛指制药有限公司牵头起草《口腔清洁护理用品牙膏用甘草酸二钾》和《口腔清洁护理用品牙膏用甘草次酸》2项团体标准。计划完成时间2018年。2、主要工作过程（1）起草阶段：2017年12月牙膏分标委下发立项通知、口腔工业协会下发标准参与单位报名通知，截止2018年1月1日，参与该团体标准企业共有甘肃泛植制药有限公司、云南白药集团、广西两面针股份有限公司、广州薇美姿实业有限公司、重庆登康口腔护理用品股份有限公司、苏州市金茂日用化学品有限公司、江西诚志日化有限公司、江苏雪豹日化有限公司。2018年*月*日相关起草单位联合成立标准起草小组，广泛收集国内外甘草酸二钾相关标准及分析测试技术资料。并进行了大量的研究分析、资料查证及方法的确认工作，编制出《口腔清洁护理用品牙膏用甘草酸二钾》的标准工作组讨论稿。经进一步验证结合反馈的意见，对标准工作组讨论稿进行了认真的修改，于2017年10月形成了标准征求意见稿，由组长审核后报标委会秘书处。3、主要参加单位和工作组成员及其所做的工作等甘肃泛植制药有限公司、云南白药集团、广西两面针股份有限公司、广州薇美姿实业有限公司、重庆登康口腔护理用品股份有限公司、苏州市金茂日用化学品有限公司、江西诚志日化有限公司、江苏雪豹日化有限公司主要成员：所做的工作：**任工作组组长，主持全面协调工作；***为本标准主要持笔人，伏庆红负责本标准的起草、编写；陈国宝负责对国内外不同甘草酸二钾标准的发展情况与现状进行全面汇总和分析；**负责广泛搜集和检索国内甘草酸二钾的分析测试技术资料，进行研究分析、资料查证等工作。二、标准的重要内容及主要修改情况1、标准编制原则本标准的制定符合产业发展的原则，本着先进性、科学性、合理性和可操作性的原则以及标准的目标、统一性、协调性、适用性、一致性和规范性原则来进行本标准的制定工作。本标准起草过程中，主要按GB/T1.1－2009《标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写》进行编写。本标准制定过程中，主要参考了以下标准或文件：GB/T1.1－2009标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写GB22115牙膏用原料规范GB/T601化学试剂标准滴定溶液的制备GB/T602化学试剂杂质测定用标准溶液的制备GB/T603化学试剂试验方法中所用制剂及制品的制备GB/T6678化工产品采样总则GB/T6680液体化工产品采样通则GB/T6682-2008分析实验用水规格和试验方法（ISO03696：1987,MOD）GB/T8170数值修约规则与极限数值的表示和判定GB/T8372牙膏JJF1070-2005定量包装商品净含量计量检验规则《中华人民共和国药典》（2015版）《化妆品安全技术规范》（2015年版）甘草酸二钾（国家药品标准WS-10001-(HD-0507)-2002）甘草酸二钾（化妆品原料技术标准，1993）甘草酸二钾（日本医药部外品原料标准，2002）甘草酸二钾加工工艺示意图：甘草粉→铵水浸→酸化沉淀→乙醇浸提→脱色→氨化→结晶(甘草酸单铵粗品)→重结晶（甘草酸单铵盐精品）→离子交换→喷雾干燥甘草酸二钾加工工艺示意图国内国际相关标准情况1、甘草酸二钾（国家药品标准WS-10001-(HD-0507)-2002）2、甘草酸二钾（化妆品原料技术标准，1993）3、甘草酸二钾（日本医药部外品原料标准，2002）本标准参照了上述三项标准的基础上结合现有国内生产技术和采纳国际先进水准的情况下进行的项目及参数制定。甘草酸二钾技术要求对比情况见表1。表1甘草酸二钾技术要求对照表技术要求甘草酸二钾（国家药品标准WS-10001-(HD-0507)-2002）甘草酸二钾（化妆品原料技术标准，1993）甘草酸二钾（日本医药部外品原料标准，2002）甘草酸二钾（本标准拟定）本品为类白色或淡黄色细粉末，无臭，有特殊甜味取本品0.5g，依法检查（中国药典2000年版二部附录VIIIA），与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.014%）。取本品0.5g，依法检查（中国药典2015年版四部0801），与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.014%）。取本品0.5g，依法检查（中国药典2000年版二部附录VIIIB），与标准硫酸钾溶液1.5ml制成的对照液比较，不得更浓（0.029%）。取本品0.5g，依法检查（中国药典2015版第四部0802），与标准硫酸钾溶液1.5ml制成的对照液比较，不得更浓（0.029%）。≤0.006%≤0.3%≤0.008%铅/(mg/kg)≤镉/(mg/kg)≤ 5.0砷/(mg/kg)≤汞/(mg/kg)≤菌落总数/（CFU/g）≤1000霉菌与酵母菌总数/（CFU/g）≤100耐热大肠菌群/g不得检出铜绿假单胞菌/g不得检出金黄色葡萄球菌/g不得检出四、标准主要内容本标准规定了牙膏用甘草酸二钾的技术要求、试验方法、检验规则、标志、包装、运输和储存等技术内容。4.1感官指标4.2鉴别试验4.2.14.3甘草酸二钾含量含量检测参照的三个标准：甘草酸二钾（国家药品标准WS-10001-(HD-0507)-2002）；甘草酸二钾（化妆品原料技术标准，1993）；甘草酸二钾（日本医药部外品原料标准，2002）上述三项标准在甘草酸二钾含量测定方面有所不同，药品标准为高效液相色谱法75%以上；我国化妆品原料技术标准与日本医药部外品原料标准含量测定为紫外吸光光度法96%~102%；经我公司多年研究测定发现部分地域甘草所产甘草酸二钾高效液相含量55%以上即可达到紫外检测96%以上的标准。本标准规定方法为高效液相色谱法，原因是高效液相色谱法检测结果比紫外分光光度法更准确客观。避免了甘草酸类似物的紫外吸收引起UV法与HPLC法之间的含量计算误差。为满足生产和客户对于价格的需求，故本标准拟定甘草酸二钾含量采用高效液相色谱法含量≥65%。4.3.1高效液相色谱方法提要试样经乙醇-水溶液溶解，过滤，用液相色谱仪（紫外检测器）测定，外标法定量。计算结果时，试样质量为试样称量质量减去试样中水分质量，结果为以干基（C42H60K2O16）计的甘草酸二钾的质量分数。4.3.2参考色谱条件色谱柱：C18柱，长250mm，内径4.6mm，粒径5µm，或等效分离效果的色谱柱。流动相：醋酸（2%，v/v）：乙腈（3：2，v/v）检测波长：254nm流速：1.0mL/min。柱温：35℃。 进样量：10µL。说明：若收货企业无高效液相色谱，可参照《化妆品技术规范》测定紫外含量。仲裁以液相色谱含量为准。4.4理化指标4.4.1干燥失重此处根据验证结果，由于甘草酸在高温下存在分解情况，故105℃无法实现干燥至恒重，故选用《化妆品原料技术标准》方法和参数，105℃干燥1小时，不得超过6.0%。4.4.2炽灼残渣此处由于甘草酸是三元有机酸，可以同钾离子形成不同价态的盐，故通过PH值和炽灼残渣控制产品质量。参照相关标准设置炽灼残渣范围18~22%参数设定参照国家药品标准WS-10001-(HD-0507)-2002项下标准要求：炽灼残渣18~22%测定方法按照《中华人民共和国药典》2015年版四部0841炽灼残渣检查法。精密称取本品约1g精确至0.0001g，依法检查（《中华人民共和国药典》2015年版四部0841）。4.4.3pH值PH值控制也是为了确保产品为二元盐。精密称取本品约0.5g±0.01g置于100mL烧杯中，用煮沸冷却的蒸馏水转移至50mL容量瓶中并定容，摇匀，在20℃下用已校正过酸度计测定。应在5.0~6.04.5残留限量4.5.1溶液颜色及水中不溶性异物取本品约1g置50ml比色管中，加水定容至50ml，超声震荡10分钟，室温下应呈微黄色澄清液体，静置20分钟,液体中不得出现浑浊或沉淀。4.5.2铵残留设定该标准主要原因是铵离子具有一定的皮肤致敏性。铵残留参照《中国药典2015版》0808检查法，标准制定参照日本丸善内部标准，铵盐≤0.006%。蒸馏装置如图4.5.2.1所示图4.5.2.1甘草酸二图4.5.2.1甘草酸二钾残氨测定蒸馏装置图4.5.2.2甘草酸二钾残氨测定结果对照4.5.3氯化物参数设定参照国家药品标准WS-10001-(HD-0507)-2002项下标准要求：氯化物≤0.014%；测定方法按照《中华人民共和国药典》2015版四部0801氯化物检测方法。4.5.4硫酸盐参数设定参照国家药品标准WS-10001-(HD-0507)-2002项下标准要求：硫酸盐≤0.029%；测定方法按照《中华人民共和国药典》2015版四部0802硫酸盐检测方法。4.5.5乙醇残留标准参数参照日本化妆品原料标准结合国内实际生产水平，定为≤0.3%方法参照《中华人民共和国药典》版四部0861残留溶剂测定法第二法（气相色谱法），4.5.6色调色调高低侧面反映了产品纯度的高低，为了不影响终产品颜色，故在此处限定了产品色调。取本品0.5g，精密称定，置50ml容量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，在430nm波长处测定吸收度（《中华人民共和国药典》2015版四部0401紫外-可见分光光度法），以纯水为空白对照。五、样品测定结果取大生产3批次样品进行平行测定，结果见表2标准/标准/结果项目项目标准17110401均值17121501均值17121601均值结论色调≤0.0080.0060.0060.0060.0060.0070.0070.0070.0070.0080.0080.0080.008合格酸度5.0~6.05.105.085.095.095.095.085.085.085.065.045.055.05合格干燥失重≤6.0%4.6%4.6%4.6%4.6%4.4%4.4%4.4%4.4%4.5%4.5%4.5%4.5%合格残留乙醇≤0.3%0.17%0.24%0.21%0.21%0.09%0.11%0.13%0.11%0.15%0.0.12%合格炽灼残渣18.0%~22.0%20.3%19.9%19.8%20.0%20.0%20.2%19.7%20.0%19.5%19.8%19.6%19.6%合格铵盐≤0.006%<0.004%<0.004%<0.004%<0.004%<0.004%<0.004%<0.004%<0.004%<0.004%<0.004%<0.004%<0.004%合格硫酸盐≤0.029%＜0.029%＜0.029%＜0.029%＜0.029%＜0.029%＜0.029%＜0.029%＜0.029%＜0.029%＜0.029%＜0.029%＜0.029%合格氯化物氯化物≤0.014%＜0.014%＜0.014%＜0.014%＜0.014%＜0.014%＜0.014%＜0.014%＜0.014%＜0.014%＜0.014%＜0.014%＜0.014%合格汞＜1mg/kg0.0380.0480.0320.0390.0480.0350.0510.0470.0520.0640.0480.055合格砷＜2mg/kg0.0470.0690.0580.0580.0370.0560.0580.0500.0740.0650.0580.066合格铅＜10mg/kg1.571.481.391.481.581.421.731.581.691.481.551.57合格镉＜5mg/kg0.690.750.660.700.580.720.830.710.650.830.790.76合格UV含量≥98.0%100.9%100.6%100.8%100.