第二章药品生产质量管理规范与制剂工程演示文稿

第二章药品生产质量管理规范与制剂工程演示文稿当前第1页\共有83页\编于星期三\9点优选第二章药品生产质量管理规范与制剂工程当前第2页\共有83页\编于星期三\9点（7）丸剂机械（8）软膏剂机械（9）栓剂机械（10）口服液机械（11）药膜剂机械（12）气雾剂机械（13）滴眼剂机械（14）糖浆剂机械

当前第3页\共有83页\编于星期三\9点三、制药车间工程设计概述

制药车间工程设计是一项技术性很强的综合工作，是由工艺设计和非工艺设计（包括土建、设备、安装、采暖通风、电气、给排水、动力、自控、概预算、经济分析等专业）所组成。（一）制药工程设计的一般程序无论是基本建设工程，还是技术改造工程，以及其他固定资产投资工程，国家规定都必须严格按照相应的建设程序进行。

当前第4页\共有83页\编于星期三\9点制药工程建设项目从设想、提出到立项设计、施工，一般经过以下程序。

设计前期各项准备工作

项

目

建

议

书

审

查

及

批

准可

行

性

研

究

报

告

审

查

及

批

准

编

制

设

计

任

务

书

初

步

设

计

初

步

设

计

审

查

施

工

图

设

计

组织工程施工试车竣工验收和交付生产设计前期工作阶段

设计工作阶段

设计后期服务阶段

当前第5页\共有83页\编于星期三\9点3.设计阶段

建设项目一般按初步设计、施工图设计两个阶段进行。

初步设计

初步设计的基础：可行性研究报告及其批复，必要的基础资料及技术资料。初步设计根据建设规模可分为总体工程设计，车间设计及概算书。当前第6页\共有83页\编于星期三\9点第三节GMP与药厂总体规划

厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。当前第7页\共有83页\编于星期三\9点二、药品生产工厂的厂址选择，应根据下列原则，并经技术经济方案比较后确定1．卫生条件较好的区域。2．应远离严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。3．排水良好，应无洪水淹没危险。4．目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响。5．水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好。当前第8页\共有83页\编于星期三\9点厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的附近；洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。厂房各个区域不得相互妨碍，绿化面积至少为建筑面积的30％。当前第9页\共有83页\编于星期三\9点四.总图管线综合布置（1）直埋地下敷设：适宜于有压力或自流管，特别对有防冻要求的管线多采用此方式。优点：施工简单缺点：检修不便，占地较多（2）地沟敷设

优点：地沟敷设管路隐蔽，不占用空间，不影响厂区美观；与直埋敷设相比，管线的安装、检修较为方便。缺点：修建费用高、管路安装、检修不如架空敷设方便；一般不适用于输送有腐蚀性及有爆炸性危险介质的管路；管线敷设方式当前第10页\共有83页\编于星期三\9点将管线架空于管线支架或管廊上。低支架2~2.5m高支架4.5~6m中支架2.5~3m优点：维修方便，节约投资，除消防上水、生产污水及雨水下水管外均能架空敷设。（3）架空敷设当前第11页\共有83页\编于星期三\9点（3）洁净室污染源分析洁净室中灰尘来源分析结论：人是洁净室中最大的污染源当前第12页\共有83页\编于星期三\9点四、GMP与车间卫生的处理措施

1.空气处理措施（1）选址及总体规划、环境卫生（2）洁净室空气净化净化空调系统的基本流程：新风初效过滤器冷却器加热器加湿器中效过滤器高效过滤器洁

净室当前第13页\共有83页\编于星期三\9点（3）洁净室的重要控制参数1)温度：18~26℃2)相对湿度：45%~65%（有特殊要求的产品除外）3)洁净室压力：洁净室与室外至少保持10Pa的正压；洁净级别高的房间对洁净级别低的房间保持不小于10Pa的正压。并有测压装置。

4)新风量的确定计算后取最大值。一般区P30万级P+10Pa1万级P+10Pa当前第14页\共有83页\编于星期三\9点3.在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置。（1）洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房。（2）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置。（3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中。第六节GMP与制剂洁净厂房的设计当前第15页\共有83页\编于星期三\9点第三章固体制剂生产工程技术与设备第一节口服固体制剂生产工艺技术当前第16页\共有83页\编于星期三\9点

标准药典筛分为金属丝编织网试验筛金属冲孔板试验筛当前第17页\共有83页\编于星期三\9点（四）干燥

（五）压片

片剂压制中基本机械单元是两个钢冲和一个钢冲模，有多种大小和形状的冲头和冲模可供使用，见图3-3和3-4。图3-3凹冲图3-4特殊形状冲当前第18页\共有83页\编于星期三\9点球磨机影响粉碎的因素：

进料速度、转速球的重量和直径、物料性质物料的高度、球磨机的倾斜角度工作特点：

1.密闭系统，达到无菌、无尘的要求;粉碎时间长，不易清洗。

2.适用于有毒、刺激性、挥发性及贵重药品。

3.工作效率低、单位产量能耗大，机体笨重，噪音大。当前第19页\共有83页\编于星期三\9点球磨机应用：

广泛用于结晶性药物、易融化的树脂、树胶、非组织性的脆性药物的粉碎。适用于刺激性、较大吸湿性和挥发性等药物的粉碎。当前第20页\共有83页\编于星期三\9点混合设备1.混合的目的2.槽形混合机3.V型混合机4.二维混合机5.三维运动混合机当前第21页\共有83页\编于星期三\9点V

型

混

合

机原理：容器旋转一周物料一合一分，通过容器不停转动时物料多次的分开、掺合而达到均匀。结构：由两个一长一短圆口封闭的圆柱形筒经一定角度相交成一个尖角状，并安装在一个与两筒体对称垂直的圆轴上。当前第22页\共有83页\编于星期三\9点二维混合机

本机混合筒在转动的同时又参与摆动，使筒中物料得以充分混合。混合筒的出料口偏离混合筒圆部分的中心线，使该机具有混合迅速、混合量大、出料便捷等特点。当前第23页\共有83页\编于星期三\9点三维运动混合机优点：

1.混合均匀度高；2.物料装载系数大，对物料间密度、形状、粒径差异较大时能很好的混合；

3.占地面积和空间高度小；

4.上料、出料方便，容器和机身由隔墙隔开，符合GMP要求。当前第24页\共有83页\编于星期三\9点三维运动混合机当前第25页\共有83页\编于星期三\9点沸腾制粒机

是以沸腾形式进行混合、造粒、干燥的一步制粒设备，故又称一步制粒机。

当前第26页\共有83页\编于星期三\9点FL120型一步制粒机需要的动力源电力：主要供给引风机、输液泵、控制柜。压缩空气：用来雾化粘合剂，脉冲反吹装置、驱动气缸。蒸汽：用来加热空气。

1.反冲装置2.过滤袋

3.喷嘴4.喷雾室

5.盛料器6.台车

7.顶升气缸8.排水口

9.安全盖10.排气口11.空气过滤器12.加热器

当前第27页\共有83页\编于星期三\9点操作步骤：原辅料放入盛料器中开启顶升气缸、将容器与机体联结

开启风机、容器内成负压、物料沸腾，同时加开蒸汽阀门加热空气达到预定温度时、喷雾同时开动反冲装置

视物料温度切换开停喷雾，以防粘壁，喷完后进行干燥

当物料温度达到预定值，即可停止干燥，同时关闭风机

出料

当前第28页\共有83页\编于星期三\9点3.快速混和制粒机(卧式)

当前第29页\共有83页\编于星期三\9点结构示意图由盛料器、搅拌桨、搅拌电机、制粒刀、制粒电机、电器控制器和机架等组成。图3-19动画演示当前第30页\共有83页\编于星期三\9点2.喷雾干燥

喷雾干燥是用雾化器将溶液喷成雾滴分散于热气流中，使水分迅速蒸发直接获得干燥产品的设备。雾化器有三种型式：压力式雾化器、气流式雾化器和离心式雾化器。目前我国较普遍地应用压力式喷雾器；中药浸膏的喷雾干燥常采用离心式雾化器。喷雾干燥器中雾滴与热气流的流动方向可有三种：并流型、逆流型、混流型。当前第31页\共有83页\编于星期三\9点(五)压片机单冲压片机花篮式压片机单向压片、仅上冲加压、下冲不动

旋转式压片机高速旋转式压片机异形压片机多冲双向压片上冲下冲当前第32页\共有83页\编于星期三\9点当前第33页\共有83页\编于星期三\9点三种加料系统的总结加料系统靴形加料系统月形栅式加料系统强迫加料系统适应的压片机单冲或花篮式中低速及亚高速亚高速及高速落料方式自然落料自然落料强制落料片重不稳定稳定稳定适宜物料种类颗粒颗粒颗粒或粉末生产效率低较高最高当前第34页\共有83页\编于星期三\9点1.压片机基本结构

由冲模、加料、填充、压制、出片等装置组成。

（1）冲模（如图所示）1.上冲2.中模3.颗粒4.下冲

由上、下冲头和中模等组成。

冲头端面可以刻有汉字、数字、字母、线条等。

冲头和模孔形状可以是图形，也可以是三角形等异形形状。

当前第35页\共有83页\编于星期三\9点下压轮上压轮充填轨道出片轨道上冲下冲压片33冲压片机工作原理当前第36页\共有83页\编于星期三\9点包衣概述包衣可以分为：

1.糖衣--由“隔离衣、粉衣层、糖衣层、有色衣层、打光”等工序组成。

2.薄膜衣--有机溶媒、把聚合物溶液或分散液均匀涂布在固体制剂的表面，形成数微米厚的塑性薄膜层。

包衣按其方法可以分为：

1.无气喷雾包衣

2.有气喷雾包衣当前第37页\共有83页\编于星期三\9点1.喷雾包衣

（1）有气喷雾和无气喷雾

有气喷雾：包衣溶液随气流一起从喷枪口喷出。适用于包衣溶液粘度较小的包衣。如：水溶性的薄膜包衣。

无气喷雾：液体喷出时不带气体，适用于包衣溶液有一定粘度的液体包衣和含有一定比例的固态物质的液体包衣。

（2）喷雾包衣的应用

当前第38页\共有83页\编于星期三\9点高效包衣机

由包衣机、包衣浆贮罐、高压喷浆泵、空气加热器、吸风机、控制台等主辅机组成。片芯在包衣机洁净密闭的旋转转筒内，不停地作复杂轨迹运动。恒温包衣液经高压泵，同时在排风和负压作用下从喷枪喷洒到片芯。由热风柜供给的10万级洁净热风穿过片芯从底部筛孔经风门排出，包衣介质在片芯表面快速干燥，形成薄膜。当前第39页\共有83页\编于星期三\9点四大部分简介

定量喷雾系统：由液缸、泵、计量器、喷枪等组成。定量控制一般是采用活塞定量结构。有气喷雾——电动蠕动泵；无气喷雾——高压无气泵。

供气系统是由中效、高效过滤器、热交换器组成。

排风系统由吸尘器、排风柜组成，可调节风量大小。

程序控制系统，实现对锅体、喷枪、泵以及温度、湿度、风量等参数的控制。

当前第40页\共有83页\编于星期三\9点

空心胶囊的自由落料空心胶囊的定向排列胶囊帽和体的分离未分离的胶囊的剔除胶囊帽体水平分离胶囊体中充填药料胶囊帽体重新套合、封闭充填胶囊成品被排出机外胶囊充填工艺当前第41页\共有83页\编于星期三\9点3.2.3包装设备

(一)药用铝塑泡罩包装机又称热塑成型泡罩包装机

分类：滚筒式泡罩包装机平板式泡罩包装机滚板式泡罩包装机

20世纪60年代发展起来。用来包装各种几何形状的口服固体药品——素片、糖衣片、胶囊、滴丸等。

当前第42页\共有83页\编于星期三\9点泡罩包装形式

泡罩包装是将一定数量的药品单独封合包装。底面是可以加热成型的PVC塑料硬片，形成单独的凹穴。上面是盖上一层表面涂敷有热熔黏合剂的铝箔，并与PVC塑料封合构成的包装，如图3-1所示。

图3—75泡罩结构1.铝箔2.PVC3.药片当前第43页\共有83页\编于星期三\9点特点：

真空吸塑成型、连续包装、生产效率高，适合大批包装作业。瞬间封合、线接触、消耗动力小、传导到药片上的热量少，封合效果好。真空吸塑成型难以控制壁厚。适合片剂、胶囊剂、胶丸等剂型的包装。

当前第44页\共有83页\编于星期三\9点2.平板式泡罩包装机

薄膜卷筒预热成型上料压平热封合铝箔废料冲裁冷却当前第45页\共有83页\编于星期三\9点图3-78平板式泡罩包装机工艺流程PVC片通过预热装置预热软化，120℃左右。在成型装置中吹入高压空气或先以冲头预成型再加高压空气成型泡窝。

PVC泡窝片通过上料机时自动充填药品于泡窝内。在驱动装置作用下进入热封装置，使得PVC片与铝箔在一定温度和压力下密封。预热吹压充填热封冲裁当前第46页\共有83页\编于星期三\9点平板式泡罩包装机的特点

热封时，上、下模具平面接触，为了保证封合质量，要有足够的温度和压力以及封合时间，不易实现高速运转。热封合消耗功率较大，封合牢固程度不如滚式封合效果好，适用于中小批量药品包装和特殊形状物品包装。泡窝拉伸比大，泡窝深度可达35mm。满足了大蜜丸、医疗器械行业的需要。当前第47页\共有83页\编于星期三\9点3.滚板式泡罩包装机

PVC卷上加热加热成型上料热封铝箔打字冲裁压断裂线当前第48页\共有83页\编于星期三\9点滚板式包装机特点

结合了滚筒式和平板式包装机的优点，克服了两种机型的不足。平板式成型模具，压缩空气成型，泡罩的壁厚均匀、坚固。滚筒式连续封合，PVC片与铝箔在封合处为线接触，封合效果好。高速打字，打孔（断型线）、无横边废料冲裁。上、下模具通冷却水，下模具通压缩空气。当前第49页\共有83页\编于星期三\9点4.PVC片材热成型方法

A真空负压成型成型力较小，泡罩壁厚难以控制，采用滚筒式模具。远红外加热器预热B压缩空气正压成型成型压力一般在0.58~0.78MPa，预热温度120℃。对于厚度大或形状复杂的泡罩，需用机械辅助冲头进行预拉伸。多采用平板式模具，上、下模具需冷却水。成型高压空气平衡高压空气上模具下模具PVC片当前第50页\共有83页\编于星期三\9点5.热封合方法

双辊滚动热封合；平板式热封合

A双辊滚动热封合

封合是两个辊的线接触封合比较牢固，效率高。图3-81滚动热封合1.铝箔2.PVC泡窝片

3.主动辊4.热压辊当前第51页\共有83页\编于星期三\9点四、固体制剂综合车间设计（1）固体制剂综合车间在同一洁净区内布置片剂、胶囊剂、颗粒剂三条生产线，在平面布置时尽可能按生产工段分块布置，如造粒工段、胶囊工段、片剂工段、内包装等。

优点：提高设备的使用率，减少洁净区面积，节约建设资金。（2）中间站的布置

布置方式有两种。第一种为分散式，优点为各个独立的中间站如颗粒中间站、素片中转间等邻近操作室，二者联系较为方便，不易引起混药；缺点是不便管理。当前第52页\共有83页\编于星期三\9点

第二种为集中式，设一个中间站，专人负责，划区管理，负责对各工序半成品入站、验收、移交，并按品种、规格、批号加盖区别存放，明显标志。优点是便于管理，能有效地防止混淆和交叉污染；缺点是对管理者的要求较高。集中式中间站如图3-93所示。当前第53页\共有83页\编于星期三\9点3.溶液的配制称量准确配制用具的选择与处理浓配法稀配法配制方法第四章注射剂当前第54页\共有83页\编于星期三\9点4.注射液的滤过钛滤器微孔滤膜过滤器加压滤过减压滤过高位静压滤过滤过装置当前第55页\共有83页\编于星期三\9点

水针剂生产设备

按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分。1.配液过滤设备2.安瓿洗涤设备3.安瓿灭菌干燥设备4.灌封设备5.灭菌检漏设备6.灯检设备7.安瓿印字包装设备安瓿洗、烘、灌封联动生产线当前第56页\共有83页\编于星期三\9点（三）安瓿干燥灭菌设备

安瓿经淋洗只能去除稍大的菌体、尘埃及杂质粒子，还需通过干燥灭菌去除生物粒子的活性，达到杀灭细菌和热原的目的，也可使安瓿进行干燥。远红外隧道式烘箱电热隧道灭菌烘箱当前第57页\共有83页\编于星期三\9点

隧道加热分预热段、中间段及降温段三段。预热段内安瓿由室温升至100℃左右，大部分水分在这里蒸发。中间段为高温干燥灭菌区，温度达300~450℃，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭。降温区是由高温降至100℃左右，而后安瓿离开隧道。在隧道顶部设有强制抽风系统，以便及时将湿热气排出。当前第58页\共有83页\编于星期三\9点对于易氧化的药品，在灌装药液时，充填惰性气体以取代安瓿内药液上部的空气。目前国内药厂所采用的安瓿灌封设备主要是拉丝灌封机，共有三种：1～2ml安瓿灌封机、5～10ml安瓿灌封机和20ml安瓿灌封机。当前第59页\共有83页\编于星期三\9点拉丝加热压瓶当前第60页\共有83页\编于星期三\9点当前第61页\共有83页\编于星期三\9点气动拉丝钳结构示意图1、9.钳爪；2、8.连杆；3、7.销轴；4.弹簧；5.气缸；6.机架；10.安瓿丝颈

当气缸活塞杆向前时，钳爪张开；气缸活塞杆往后时，钳爪闭合。

当前第62页\共有83页\编于星期三\9点

封口火焰的调节是封口好坏的首要条件。封口温度一般在1400℃

，由煤气和氧气压力控制，煤气压力大于0.98kPa，氧气压力为0.02~0.05MPa。火焰头部与安瓿瓶颈的最佳距离为10mm，生产中拉丝火头前部还有预热火焰，当预热火焰使安瓶瓶颈加热到微红后，再移入拉丝火焰熔化拉丝。当前第63页\共有83页\编于星期三\9点（五）安瓿洗、烘、灌封联动机组成：安瓿超声清洗机；隧道灭菌烘箱；多针拉丝安瓿灌封机当前第64页\共有83页\编于星期三\9点（六）安瓿灭菌检漏设备

热压灭菌箱

高温灭菌色水检漏冲洗色迹遇冷形成负压检漏抽真空检漏当前第65页\共有83页\编于星期三\9点(七）灯检设备人工灯检安瓿异物光电自动检查仪当前第66页\共有83页\编于星期三\9点4.冷冻干燥工艺过程

包括预冻和干燥二个阶段，其中干燥又可分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。（1）预冻预冻是在常压下使制品冻结，达到升华干燥的状态。预冻温度。冷却速度。有速冻法和慢冻法。速冻法：速冻形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。但升华速度较慢，成品引湿性也较大，对于酶类或活菌的保存有利；当前第67页\共有83页\编于星期三\9点慢冻法：

慢冻法所得晶体较大，但冻干效率提高，升华后制品中空隙相对较大。（2）干燥阶段：制品预冻后，启动真空泵，冰的升华随即开始。

预冻第一阶段干燥第二阶段干燥压力Pa温度℃

时间,h第一阶段干燥：干燥速度依赖于水汽的传递排出速率及所需的升华热。升华所需热量主要依靠搁板对制品的热传导冻干曲线图当前第68页\共有83页\编于星期三\9点第二阶段干燥：目的是去除制品内以吸附形式结合的水分。

为防止制品破坏，干层不得超过允许温度。传递给冰的热量与水分升华所需热量平衡。第一阶段干燥终点判断：用“压力升法”。预冻第一阶段干燥终点第二阶段干燥压力Pa温度0C时间,h

另一方面因水汽量减少，箱内压力有所下降，确保吸附水分的排除。当前第69页\共有83页\编于星期三\9点（3）冻干终点判定a.温度法判定干燥终点。

b.压力测量法判定干燥终点：将干燥箱与冷凝器之间的阀门关闭一段时间，如果箱内压力没有变化，即表示干燥已到终点。

真空冷冻干燥流程

1.冷冻干燥箱；2．搁板温度计；3．真空度传感器；4．主真空阀；5．温度调节器；6．真空冷凝器；7．热风风机；8·罗茨泵；9·油回转真空泵；10·主冷冻机；11.控制冷冻机；12·导热液泵；13·液压泵；14·控制屏；15·空气或氮气当前第70页\共有83页\编于星期三\9点3.冻干机

冷冻干燥机由冻干箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、冷热交换系统组成，如图所示。冷冻干燥机系统图1.干燥箱；2.冷热搁板；3.真空测头；4.分流阀；5.大蝶阀；6.凝结器；7.小蝶阀；8.真空馏头；9.鼓风机；10.罗茨真空泵

11.旋片式真空泵；

12.油路管；13.油水冷却管；14.制冷低压管路；15.油泵；16.冷冻机；17.油分离器

18.热交换器；

19.制冷高压管路；

20.水冷凝器；21.干燥过滤器当前第71页\共有83页\编于星期三\9点冻干机

冻干箱冷凝器冷冻系统真空系统冷热交换当前第72页\共有83页\编于星期三\9点①冻干箱

制品的冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。②冷凝器

作用是将来自冻干箱中制品所升华的水汽进行冷凝。③冷冻系统作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。在冷凝器内，采用直接蒸发式；在冻干箱内采用间接供冷。④真空系统作用是使冻结的冰升华。⑤冷热交换系统作用是将循环于搁板中的导热液进行降温或升温。当前第73页\共有83页\编于星期三\9点冻干箱冷热交换当前第74页\共有83页\编于星期三\9点⑥冻干机操作参数冻结温度：物质的低共熔点以下10～20℃。水分捕集温度：操作压力的饱和温度以下。操作压力：冻结物质温度的饱和蒸汽压以下。加热温度：被干燥物的允许温度。当前第75页\共有83页\编于星期三\9点4-2输液剂

4.2.1输液剂工艺流程及区域划分

最终灭菌大容量注射剂简称大输液或输液，是指50ml以上的最终灭菌注射剂。输液容器有瓶型与袋型两种，其材质有玻璃、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或复合膜等。其生产过程包括原辅料的准备、浓配、稀配、瓶外洗、粗洗、精洗、灌封、灭菌、灯检、包装等步骤,其生产控制及工艺技术要点如下。当前第76页\共