雷晓光【中国新药创制现状和突破】

北京大学化学学院北大-清华生命科学联合中心雷晓光（北京大学）教育部长江学者特聘教授国家杰出青年基金获得者中组部“万人计划”973，863首席科学家北京大学学士美国波士顿大学博士美国哥伦比亚大学博士后北京大学化学学院“博雅”特聘教授北大-清华生命科学联合中心资深研究员深圳湾实验室-肿瘤研究所资深研究员《BioorganicandMedicinalChemistry》执行主编国际四面体青年科学家奖国际化学生物学协会首届青年科学家奖篇，获得创新发明专利授权20余项，开发出4个“first-in-class”候选药物，其中1个已经进入一期人体临that,thelargertheyhavebeen.”新药物研发是需要创新，但又同时充满了unknow“First-in-Class”，顾名思的药物是指使用全新的、独特的作用机制来治疗某“FastFollow”的模式则更为简单直接，意思是快速追踪新药模式，是一种在“First-in-Class”药物基础上的模仿性创新，是指基础上，对新药进行分子结构改造或修饰，寻找作用创新药物研发：“神奇子弹”(Magicbullet)的设想German-Jewishphysicianandsciwhoworkedinthefieldsofhematology,NH2S0NH20N、H2NS、N·ASNH2ASN、H2NS、N·ASNH20H2NH2NNH2H2NH2NsulfonamideprontosiArsenphenamine(salvarsan)sulfonamideprontosi创新药物研发：针对蛋白激酶的小分子靶向药物创新药物研发：青霉素的发现开辟了全新的抗生素时代对比旧石器时代和现代的人均寿命，从1万多年前的旧石器时代、到3000多年前的新石器时代，人类预期寿命的中位数都仅为25岁。一直到1860年，人均预期寿命和过去1万年间没太大区别。但在接下来的150年间里，人均预期寿命突然激增到了之前的三倍。这150年间究竟发生了什么呢？创新药物研发：伟哥的发现-新药研发中的一个偶然创新药物研发：他汀类降血脂药物创新药物研发：肿瘤免疫治疗与抗体类药物创新药物研发：针对新冠病毒的药物和疫苗创新药研发的难度巨大心/N(+)-camptothecinanticancertypetopoisomerase/OHanticancerH2Me心/N(+)-camptothecinanticancertypetopoisomerase/OHanticancerH2Me/NMeMorphineanti-pain-opioidreceptorCO2MeHomoharringtonineanticancer60sribosomalsubunitMeMeMe0MeBZHNMeMeMeMe-0MeBZHNMeMeMe/N/NOMeYMeMeYMe0ArtemisininanticancertubulintreatmentanticancertubulintreatmentofAlzheimer'sdiseaseacetylcholinesteraseOH1OH1typeOHOHN/N/\H/\HvinblastineanticancervinblastineanticancertubulinEvidenceofshortcom80706050403020100671650AssayswithAssayswith“Drugsforbaddrugs:confrontingthechallengesofantibacterialdiscovery”,isnotdruggable!”isnotdruggable!”gene!”transcriptionfactors,oncogenes,为什么制药业会出现明显的分工呢？因为在制药产在20世纪80年代Biotech兴起之后，人类开发出的超过70%的“first-in-class”创新药物最早都是由Biotech做的，主要原因是Bio本比Biotech低得多，生产的场地、设备、员工都是可…BobSwansonHerbBoyer基因泰克是由风险投资家RobertA.Swanson和生物化学家Genentech成立之初面临的挑战：1.创建基因泰克是为了利用新兴的基因工程技术来创造新药。公司成立时，基因工程是一个新的、相对不为人知的领域。2.该领域的主要科学家认为，基因工程技术发展到足以制造药物还需要数年或数十年的时间。大型制药公司普遍对这项技术不屑一顾。3.风险投资和创业行业也处于起步阶段。没有生物技术初创公司做这样的东西，几十年来也没有新的制药公司成立。•搭建“价值阶梯”Bob想要继续开发胰岛素，而不是首先通过制造更简单的分子来测试这项技术。然而，他的科学家们说服他，他们应该首先尝试克隆生长抑素。这是确定科学是否有效的一种更便宜、更快捷的方法。这可以被认为是一个“杀手级实验”，一个关键的早期实验，“以尽可能便宜的方式证明创始概念的科学稳健性”产品优先于平台基因泰克开发的可以说是制药史上最强大的技术平台，但它并没有专注于构建平台。基因泰克首先专注于产品，并建立了他们的平台来支持产品开发工作。与将平台放在首位相比，这最终成为开发平台的更好策略。选择合适的初始产品，专注于经过验证的靶标和生物学第一个产品是胰岛素：人们对更安全、更便宜的胰岛素的需求得到了充分验证；该产品在技术上是可行的（小肽与更复杂的蛋白质经济状况良好；它是可申请专利的。药物开发的最大风险是对动物有效的药物对人体无效。因为价值与降低风险有关，所以对于大多数生物治疗公司来说，最大的价值拐点是证明该药物对人体有效。选择可以快速达到这一点且预算合理的产品至关重要。提前了解监管流程也很重要。一个明确而快速的FDA途径可能是产品不可投资和不费脑筋之间的区别。监管激励是大多数新药开发用于癌症和罕见病的重要原因。通过消除风险创造价值在大多数行业中的公司通过增加收入或利润来创造价值。在生物技术领域，公司在获得FDA批准之前不能销售产品，这可能需要数十年时间。但未上市的药物仍然非常有价值。在开发阶段的制药公司，通过消除技术风险来创造价值。像许多其他企业家一样，Bob对风险搭建“价值阶梯”Bob从一开始的目标就是建立一家完全整合的制药公司——开发和销售自己的产品。他将这个目标分解为价值创造的小单位，并筹集新一轮资金为每个单位提供资金基因泰克的目标始终是销售自己的产品。他们知道药物的价值会随着药物的开发而呈指数增长。当你过早地合作时，你会在没有降低风险的情况下放弃奖励。在适当的情况下进行许可胰岛素只是基因泰克价值阶梯上的一步：一种让他们推进技术、创造价值和筹集资金以创造更多价值的方式。对于一家小公司来说，胰岛素市场太大了，无法将其作为其第一个产品。因此，他们将权利卖给了礼来公司，并获得了现金来资助他们计划的下一步，即建立一家完全整合的制药公司。发展全局的重要位置”注：下一代药物的不同子组显示在圆环图中NatureReviewsDrugDiscovery.2022,doi:10.1038/d41573-022-00NatureReviewsDrugDiscovery.2022,doi:10.1038/d41573-022-00NatureReviewsDrugDiscovery.2022,doi:10.1038/d41573-022-00NatureReviewsDrugDiscovery.2022,doi:10.1038/d41573-022-00创新药物的研发，集中体现了生命科学和生物技术前沿领域的新成就，是当前国际近年来，我国药物创新体系建设不断加强，创新药物研发取得长足进步，医药产业但是，目前我国还不是医药创新强国。建设健康中国，需要深入了解创新药物研发总的来说，现在国内药企大部分还处在微创新的阶段，更多但是中国医药行业接下来要走创新的道路已经成为市场的共识，既in-class进军，专注于研发创新药，用大市场的药物，速度排进前三能大赚，前十能保创新“世界最知名的制药公司大多数不是已在波士顿地区，就是正在进军波士顿“世界最知名的制药公司大多数不是已在波士顿地区，就是正在进军波士顿的路上。”充裕的研究经费、政府的大力支持以及激烈的竞争造就了美国甚至全球最具竞争力的生物制药聚集地。•经常去北大，清华，中科院最好的研究所和生物医学、化学、药学等研究领域最顶尖的科学家一起喝杯咖啡，听听他们正在做的研究。•经常读一读Cell、Nature、Science等顶级期刊发表•经常关注一下美国最知名的生物医药风险投资机•在你的高中、大学同学中，或朋友圈中找到熟悉的科学家朋友，让他们成