他汀安全性解读课件

他汀安全性解读2013年，动脉粥样硬化性心血管疾病

（ASCVD）作为整体管理理念被指南提出2013ACC/AHA降胆固醇减少ASCVD风险指南NeilJ.StoneASCVD第一次出现在指南的标题#ASCVD:atheroscleroticcardiovasculardisease动脉粥样硬化性心血管疾病他汀类药物的问世，

为ASCVD的防治提供了解决之道单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的

LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP1.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;2.RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.他汀他汀治疗获益毋庸置疑，

但也需全面了解安全性FDA关于他汀类药物风险的增加意见他汀预防心血管事件的价值是明确的他汀治疗的获益毋庸置疑，但我们需要关心和了解不良反应的相关知识需重点关注他汀治疗的五类安全性问题他汀相关主要安全性问题肝脏安全性肾脏安全性肌肉安全性新发糖尿病亚裔人群的安全性肝脏安全性他汀引起的有临床意义的肝酶升高发生率低转氨酶升高水平发生率>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗*）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.Circulation2002;105:2341-2346.PPP:theprospectivepravastatinpoolingproject(PPPproject)ULN:upperlimitofnormal（正常值上限）ALT:Alanineaminotransferase（丙氨酸氨基转移酶）*大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：

诸多原因均可引起肝酶升高JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-S81.2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告中肝酶升高的原因乳糜泻感染充血性心肌病恶性肿瘤内分泌疾病其他肝脏疾病，如自身免疫性肝炎酒精摄入过量某些药物，如抗生素脂肪肝毒素胆囊疾病减肥、锻炼或健身补品遗传性疾病孤立性肝转氨酶升高≠肝脏损害2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：

“肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能有关的特定指标。更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血酶原时间，也许包括接胆红素。”

“这个区别很重要，因为单独的ALT/AST升高可能不具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可能暗示有临床意义的急性肝损伤。”JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S47-57.2012年2月，FDA公告最新修改调脂药说明书：

他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑包括全部上市调脂药:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药后出现临床指征时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;荟萃分析：阿托伐他汀肝脏安全性良好0.11%0.6%10mg80mg阿托伐他汀组持续ALT/AST大于3ULN的发生率对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性AmJCardiol2006;97:61–67AST:Aspartatetransaminase（天门冬氨酸氨基转移酶）肌肉安全性FDA不良事件报告系统由卫生专业人士、消费者、药厂自发提交FDA药物不良事件报告系统（AERS）特征数据库涵盖了数百万药物不良事件报告，以自发报告为特点，定义一例药物不良反应为一个信号，对临床决策有参考意义采用药物警戒方法定量评估和统计药物安全性数据，以期确定药物与不良事件之间相关性的级别新开发的几项数据挖掘工具可以有效的检测无法通过个案审查，并需进一步检测的信号局限对于他汀相关的不良反应，本数据库的结果尚需通过严格设计的临床研究进行验证FDA不良事件报告系统数据库

PLoSONE2011;6(12):e28124.2011FDA不良事件报告数据分析：

不同他汀的肌肉安全性

PLoSONE2011;6(12):e28124.虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关Proportionalreportingratio(PRR)注：Proportionalreportingratio(PRR)：比例报告比，一种广泛应用的算法提取规则信号：药物相关的不良反应事件2012FDA不良事件报告系统数据分析：

不同他汀的肌肉安全性调查分析是在大型、异质“真实世界”患者人群中进行的，分析自2005年7月1日至2011年3月31日七年的不良事件病例报告。在不良事件的不同类别中，以最高风险的他汀作为风险等级的参考值为100，其他他汀均与这个参考值进行比较调查收集了与所有他汀相关的每年的“主要怀疑”病例报告总数：①横纹肌溶解，②肌痛肌病肌炎的复合事件，③非肌肉相关的不良事件，恶心症状相对风险PLoSONE2012;7(8):e428662010FDA安全公告：

高剂量辛伐他汀增加肌肉损伤风险FDA2010年3月19日公告：基于既往大型临床研究数据和其他数据来源，FDA警告公众：服用大剂量辛伐他汀（80mg）显著增加肌肉损伤风险荟萃分析：阿托伐他汀肌肉安全性良好0%0.06%10mg80mg阿托伐他汀组持续CK大于10ULN的发生率1.36%1.5%10mg80mg阿托伐他汀组治疗相关肌痛的发生率对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性AmJCardiol2006;97:61–67肾脏安全性2011FDA不良事件报告数据分析：

不同他汀的肾脏安全性四类他汀都检测到急性肾衰的信号，但阿托伐他汀与急性肾衰的相关性处于临界值未检测到阿托伐他汀的非急性肾衰和血肌酐水平升高信号Proportionalreportingratio(PRR)未检测到未检测到PLoSONE2011;6(12):e28124.信号：药物相关的不良反应事件CARDS亚组分析：

阿托伐他汀对伴有蛋白尿的糖尿病患者肾脏安全性良好CARDS研究肾病亚组分析比较阿托伐他汀10mg/d与安慰剂对糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件风险的影响eGFR自基线的人均年变化（mL/min/1.73m2）伴正常蛋白尿的阿托伐他汀组伴蛋白尿的阿托伐他汀组伴正常蛋白尿的安慰剂组伴蛋白尿的安慰剂组AmJKidneyDis2009;54(5):810-9.在基线伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀组eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2（95CI,0.04-0.72;P=0.03）MayoClinProc.2008;83(8):870-879.阿托伐他汀10mg/d阿托伐他汀80mg/d随访时间（月）eGFR自基线的变化（最小二乘法调整后）（mL/min/1.73m2）基线研究结束TNT研究：

阿托伐他汀80mg强化治疗对DM+CHD

患者的eGFR无不良影响TNT研究入选10,001例CHD患者，其中1501例合并糖尿病（1431例有肾功能数据记录）。CKD定义为eGFR<60mL/min/1.73m2(MDRD法）PLANET研究：

比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异高胆固醇血症+中度蛋白尿无糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变高胆固醇血症+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月PLANET研究基金来自于阿斯利康公司1./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6PLANETⅠ1PLANETⅡ2在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中，

阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003PLANETI：DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿1PLANETII：无DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿2尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.0331./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6#ASCVD:atheroscleroticcardiovasculardisease动脉粥样硬化性心血管疾病eGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好PLANETI：DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿1PLANETII：无DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿21./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=62014年最新荟萃分析：

未显示阿托伐他汀相关肾脏不良事件风险增加研究观察阿托伐他汀治疗对比安慰剂，或高剂量对比低剂量对肾脏相关不良事件(SAEs)发生风险的影响。主要终点为120天内的肾脏相关不良事件在24项阿托伐他汀与安慰剂的对照研究中，

肾脏相关不良事件发生风险无显著差异(0.04%vs0.10%,p=0.162)AmJCardiol.2014Apr3.Highvs.LowDosestatinsTrial2443914449TreatmentEventsNControlEventsNIDEALTNTPROVEITTIMI/AtoZ0499525006224364214295Statinsvs.PlaceboPooledplacebotrails41034598945OR(95%CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.19)FavorstreatmentFavorsControls他汀类药物在慢性肾病中的安全性阿托伐他汀和氟伐他汀是最低限度的经肾脏排泄其它他汀类药物的调整剂量（NKF推荐）：辛伐他汀和洛伐他汀：如果GFR<30mg/mL，剂量须减少50%普伐他汀：毋须剂量调整（药品说明书：肾功能损害患者应从10mgQD剂量开始）瑞舒伐他汀：NKF指南中未进行讨论（处方信息：对于未进行透析的严重慢性肾功能不全患者[肌酐清除率<30mL/min]，应从5mg剂量开始，且不能超过10mg）匹伐他汀：NKF指南中未进行讨论（药品说明书：对于伴有中度和重度肾功能损害的患者[GFR分别为30-59mL/min/1.73m2和15-29mL/min/1.73m2，未接受血液透析]和接受血液透析的终末期肾病患者：初始剂量为1mg/天，最高为2mg/天）GFR，肾小球滤过率；NKF，美国肾脏基金会JournalofClinicalLipidology(2014)8,S30–S46新发糖尿病JUPITER研究：

瑞舒伐他汀增加新发糖尿病风险17802例无临床诊断糖尿病的成年受试者，随机分为瑞舒伐他汀组和安慰剂组，平均随访1.9年NEnglJMed.2008Nov20;359(21):2195-207.新发糖尿病发生率（%）P=0.012008年发表的JUPITER研究引发医学界对他汀与新发糖尿病关系的关注2012年FDA公告最新修改调脂药说明书：

他汀需增加可能引起血糖升高等副作用的信息在他汀说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用（记忆力减退、思维混乱等），以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加。2010年荟萃分析显示：

他汀治疗增加新发糖尿病风险9%入选13个大规模临床研究、91140例受试者，他汀治疗增加新发糖尿病风险9%Lancet.2010Feb27;375(9716):735-42.利于他汀不利于他汀2010年荟萃分析显示：

在新发糖尿病风险方面，不同他汀没有差异对不同他汀进行分析，发现在新发糖尿病风险方面，不同他汀没有差异（试验结果之间无异质性，I2=11.2%）阿托伐他汀OR1.14辛伐他汀OR1.11瑞舒伐他汀OR1.18普伐他汀OR1.03洛伐他汀OR0.98Lancet.2010Feb27;375(9716):735-42.他汀引发的2型糖尿病似乎是一种药物类效应，绝大多数不与药物效能或个别他汀类药物相关，不受既往心血管病史的影响。EurJInternMed.2014Jun;25(5):401-6.他汀增加新发糖尿病风险是类效应2014年NLA他汀安全性评估报告：

他汀获益>新发糖尿病风险JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S17-29.考虑到他汀在有治疗指征的患者中明确的心血管事件一级和二级预防获益，临床实践推荐无需更改，仅对被认为有可能在他汀类初次治疗前后增加糖尿病风险的患者检测糖化血红蛋白及空腹血糖。现有数据表明，在一级和二级预防中，使用他汀类药物或强化他汀治疗时每增加1例糖尿病患者约可避免数例心血管事件。使用他汀类药物会增加糖尿病风险可能仅限于具有糖尿病高危因素者。2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：

对无糖尿病患者起始他汀治疗的推荐1.评估糖尿病和CVD风险，在那些糖尿病风险增高的患者中，考虑在他汀治疗前检测快速血糖和糖化血红蛋白（HbA1C）2.强调在他汀治疗前和治疗过程中维持体重、饮食和体育活动的重要性，以降低糖尿病风险，同时也降低CVD风险。每次随访都在标准情况下（禁食、无外套，不穿鞋）测体重，考虑测量腰围。3.根据现行指南使用他汀以降低CVD风险，除非有禁忌症4.如果在治疗中出现糖尿病，根据患者情况考虑减轻体重和降糖药治疗，以控制血糖和HbA1C。酌情考虑提供饮食和行为咨询JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-S81.种族差异阿托伐他汀10-80mg

在亚裔和非亚裔人群拥有一致的安全性回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性总体安全性不良事件亚裔人群与全部研究人群相似严重不良事件由于不良事件/严重不良事件退出研究治疗相关的严重不良事件亚裔人群非常罕见不良事件（全因死亡和治疗相关）与剂量的相关性无剂量相关性肝脏安全性ALT/AST>3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK>10倍正常上限亚裔人群8例ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China.立普妥®产品说明书.2014年7月11日版立普妥®产品说明书提示，立普妥®偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书2012年瑞舒伐他汀提交FDA说明书：

应充分考虑瑞舒伐他汀的人种差异在亚洲人群，由于血浆浓度的增加，建议使用瑞舒伐他汀5mg/d为起始剂量。用20mg/d治疗亚裔人群仍没有足够控制血脂时，应该考虑系统暴露增加的风险药代动力学研究表明，瑞舒伐他汀在亚洲人群中的血药浓度对比白种人约增加2倍/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphistEMA（欧盟药品管理局）：瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群2013CrestorPIrevisedAugust2014CRESTORSmPCMay2013availableat.uk/emc/document.aspx?documentid=11976#2013瑞舒伐他汀英文说明书1

2013ElectronicMedicineCompendium(UK)英国电子药品摘要2ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.8.8亚裔患者….药理学研究证实，瑞舒伐他汀在亚裔人群的血药浓度是高加索人群的2倍，用于亚裔人群需要调整剂量….2.4亚裔患者使用剂量….由于在亚裔人群中瑞舒伐他汀血药浓度增加，因此瑞舒伐他汀在亚裔人群的起始剂量为5mg….RaceIncreasedsystemicexposurehasbeenseeninAsiansubjects.Therecommendedstartdoseis5mgforpatientsofAsianancestry.The40mgdoseiscontraindicatedinthesepatients.….瑞舒伐他汀在亚裔人群中推荐起始剂量为5mg，40mg禁用于亚裔人群….总结2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告对他汀安全性做出小结：他汀安全专家小组再次肯定他汀治疗的安全性大多数患者需要他汀治疗，他汀治疗的获益超过其潜在风险他汀治疗的绝对获益与患者的基础风险相关仅在那些基础风险非常低的患者，他汀治疗的获益可能不超过其不良事件的风险JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-S81.立普妥®简明处方立普妥®产品说明书.2014年7月11日版.商品名：立普妥通用名：阿托伐他汀钙片性状：白色椭圆形薄膜衣片。规格：10mg，20mg，40mg，主要成分：阿托伐他汀钙适应症：[高胆固醇血症：原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类的Ⅱa和Ⅱb型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其他降脂疗法合用或单独使用，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。冠心病：冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，用于降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血